ZÁNĚT 18.11.2009 Definice zánětu • Zánět = adaptační reakce na lokální poškození v cévnatých tkáních. Zánět slouží k eliminaci nebo ohraničení škodliviny, ale i k rekonstrukci a náhradě zničené tkáně. • Příčiny zánětu jsou prakticky totožné s příčinami poškození buňky. • Místní příznaky zánětu jsou: zarudnutí (rubor), zvýšená teplota (calor), zduření (tumor), bolest (dolor) a porušená funkce (functio laesa) • Složky zánětu: alterace, exsudace, proliferace Druhy zánětů podle délky průběhu Akutní záněty: trvání do 2 týdnů Subakutní záněty: dva až šest týdnů Chronické záněty: více než 6 týdnů Projevy zánětu podle převažující složky • Alterativní záněty: převažuje alterace tkání, exsudace a proliferace je v pozadí Exsudativní záněty: exsudace a infiltrace celulární i humorální složky (včetně jejich imunitní reaktivity) • Proliferativní (produktivní) zánět: většinou pokračování nebo konečná fáze akutního zánětu Alterativní záněty Převažuje poškození tkání, zatímco exsudativní a proliferativní složky jsou minimální. Proto jsou to procesy blízké atrofii, dystrofii nebo i nekróze, je-li poškození tkáně značné. (Př: difterická myokarditis, atrophia hepatis flava) Exsudativní záněty (1) Serózní zánět na seróze: serosní exsudát v dutině vystlané serosou – perikarditis, zarudnutí, zakalení, leukocyty, lymfocyty spoře. Serózní zánět na sliznicích: katarální zánět, sametové zduření, edém, vasodilatace, infiltrace polyn. Zduření přítomné lymfat tkáně (folikulární katar, epitel nad nimi deskvamuje →folik vřídky). Při chron dráždění proliferace vaziva, hypertrofický katar. Na kůži např ekzémdermatitis. Nehnisavý lymfoplasmocytární: přev lfc, plc, příklady gastritis, kolitis, virová myokarditis. Alterace menší, exsudát jako u serosních zz Hnisavý: v infiltrátu převl polynukleáry, exsudát v ohraničené dutině = empyem (emp thoracis, periton purul), na sliznicích bronchitis, bronchopneumonie, pyosalpinx. Hnisavý interstitiální zánět: roztavení interst tkání – flegmona, absces. Exsudativní záněty fibrinosní (2) Fibrinosní záněty: v exsudátu fibrinogen ten se sráží ve vláknitý fibrin, větš ve formě náletů či pablán. Fibrin je zakotven v povrchových tkáních. Fibrinosní zánět na serosách: perikarditis, slepení listů, odloučení-cor villosum, hirsutum. Při hojení dojde ke zkapalnění-lýze-fibrinu, nebo po fibrinových vláknech šplhají fibroblasty ® granulační tkáň, možná i ® fibroprodukce (jizvení) Exsudativní záněty fibrinosní (3) Fibrinosní zánět na sliznicích (a) kruposní, tv se pablány (psm), lze sloupnout bez poškození, (b) difterický, pod sítí fibrinu = nekrotický povrch sliznic (larynx či tonsily při difterii, sliznice střevní u dystenterie. (c) escharotický, alterace je výrazná, fibrin kotví hluboko do nekrot tkání (chřipková tracheitis). Hojení psm zánětu (a) odloučením psmembrán (v plicích po nedostatečné resorpci exsudátu vnikne vazivo granulační tkáně – karnifikace; u (b) a (c) → vzn eroze či ulcerace,. Fibrinozní zánět interstitiální: fibrin. exsudát v interstitiu. Revmatická horečka má Aschoffovy uzlíky (uvnitř fib- nekrot vazivo, kolem As-An-lfc plášť, na periferii lfc) Záněty proliferativní Proliferativní zánět charakterizuje novotvoření primitivního vaziva a cév. Fibroblasty se ve tkání pohybují podél fibrinových vláken Jejich proliferace je spojena s tvorbou kolagenních fibril. Endotelie v postiženém ložisku zduří, vytvářejí pupence které se luminizují a rostou. Tvoří se granulační tkáň. * V reparativní fázi akutního zánětu zůstávají v granulační tkáni histiocyty někdy i lymfo- a plasmocyty z infiltrátu. * Obdobná proliferace i při reparaci numerické atrofie * Primárně proliferativní záněty jsou např. fibromatózy, fasciitis proliferans Schema extra- a intracelulární signalizace ECM-buňka viz následující schema → Systémové projevy zánětu Horečka: stimulací hypotalamického centra termoregulace prozánětlivými cytokiny (TNF, IFNgama, IL1) v krevním oběhu Zvýšená teplota indukuje expresi HSP, které se vážou na nově syntetizované proteiny či na denaturované proteiny (oprava konformace) Cytokiny stimulují i produkci serových proteinů (proteiny akutní fáze) – CRP, SAP, C3 a C4. Ty mají funkci opsonizační a aktivují komplement Buňky a humorální složky zánětu Histiocyty ).(CD68+) (myelomonocyty→ histiocyty ve tkáních →aktivace). Základní funkce je fagocytóza, lysosomální proteázy natráví fagocytovaný materiál, který mohou i střádat (lipo, sidero, antrakofágy, zrnéčkové bb, obrbb z cizích těles→↓ Produkty histiocytů : lyzosomální enzymy, cytokiny (eg IL 12 aktivuje T cells, interferony, deriv kyseliny arachidonové; IL 6 stimuluje B cells; Il 8 (chemoatrakce), IL 1 a TNFa aktivují endotelie). Aktivaci histiocytů způs cytokiny lymfocytů Th2. Modifikované histiocyty (Langerhansovy bb) (S100+) ve spojení s HLA2 tvoří Interleukin 1 ke stimulaci T bb. Jako APC před-kládají antigen CD4 T lymfocytům. Také M buňky v epitelu střeva slouží jako APC a předkládají antigeny z obsahu střeva T lymfocytům akumulovaným v agregovaných placích (lymfo-nodulech) ve sliznici. Virový AG může změní genetický program APC a buňka se spojí s HLA1 antigeny a presentují antigen buňkám CD8. Zánět: buňky a mediátory T lymfocyty v thymu získají receptory - TCR schopné rozpoznávat antigeny a uchovat je v paměti. Jejich povrchové antigeny přitom vyzrávají z (CD4- CD8-) na (CD4+ CD8+) a konečně se diferencují na dva typy (CD4+ CD8-) a (CD8+ CD4-). Jsou aktivovány a expandovány v periferní lymfatické tkáni molekulami antigenu na APC, dopravenými k nim lymfatiky. T-CD8 (Tc) rozliší antigeny sdružené s HLA 1, po stimulaci produkují Il 2, 3, 4 (aktivace T, kmen bb, B lfc). T- CD4 (Th) nesou TCR kt. rozpoznají antigeny s HLA 2, též aktivují cells. CD4 jsou dvojí, Th1 a Th2, Th1 se účastní zánětu: stimulují a aktivují makrofágy disponující baktericidními mechanismy (prod NO). Th2 aktivují (pomáhají) B lymfocyty (cytokiny Il 4, 5, 6) exprimují i adhezní molekuly (eg CD40---CD40L) Zánět – buňky, mediátory T - NK jsou schopny zabíjet nádorové a infikované bb bez předchozí stimulace, produkují interferon a perforin. (~ Tcells) B lymfocyty: Specifické protilátky jsou produkovány plasmatickými buňkami pocházejícími diferenciací antigenně aktivovaných B buněk. Imunitní odpovědi jsou kontrolovány cytokiny secernovanými T lymfocyty. Receptorem B buněk jsou povrchové části imunoglobulinů, které samy produkují B lym® Plasmocyty: synt Ig v ER, při nadprodukci Russelova tělíska Granulocyty neutrofilní: jejich specifická granula obs AF a lyzozym, další azurofilní granula obs lyzosomální proteázy (mikrofágy); na membráně je NADPH-TR redukující kyslík → vzn superoxidy. Myeloperoxidáza konvertuje peroxid vodíku v aktivní radikály, to vše k destrukci bct. Proteázy zkapalňují fibrin a nekrotické tkáně. Basofilní granulocyty, žírné bb, heparinocyty: jejich granula obs histamin, heparin, prostaglandiny, leukotrieny, a mediátory ke kontrakci hl svalstva, zvýšení cévní permeability, PAF (platelet activ factor). Aktivace a degranulace heparinocytů spřaženými IgE a složkami komplementu Zánět – buňky, mediátory Eosinofily při reakcích alergického typu (1 typ hypersensitivity) uvolní heparin, histamin, serotonin, KF, Basický protein Trombocyty: aktivovány PAF ze žírných bb. Produkují heparin, serotonin, tromboxan TXA2, Endotelie schopny kontrakce aktinových vláken, tím otevření stomat a zvýšení propustnosti.. Aktivovány jsou produkty makrofágů -TNFa , IL1, N-formylpeptidy (fMLP) - a histaminem. Impulsem jsou změny konc Ca iontů. Expr adhezní molekuly, PGl[2] a NO (® dilatace kapilár), MCP-1 (® chemotaxe leukocytů), antikoagulační faktor, WF, F XII. Migrace endotelií možná v reparativní fázi zánětu Fibroblasty. Aktivované již během zánětlivého edému, v ER proteo-synteza GAG, Bas prot, AAT, AACT, růstový faktor, po uklidnění zánětlivé iritace a v granulační tkáni zejm synteza kolagenu, AKUTNÍ ZÁNĚT (iniciace) působí degranulaci žírných buněk s uvolněním vasoaktivních aminů (histamin, ) a PAF k agregaci trombocytů. TNF a histamin aktivují endotelie sousedních kapilár a postkapilárních venul. endotelie produkují vazodilatátory PGl[2] a NO, dále pgl MCP-1 (chemotaxe leukocytů) a adhezní molekuly které reag s leukocyty k usnadnění jejich rolování a zastavení v místě extravazace. (C) Histiocyt může fungovat i jako APC cell (dále) Pohyb buněk v cévách a diapedesa • V dilatovaných kapilárách se krevní proud zpomalí, tak se umožní chemotakticky přivolané leukocyty přiložit k aktivovanému endotelu cévní stěny. • Přitom se uplatní selektiny (L-selektin, E-selektin, P-selektin) a „mucin-like“ (ML) receptory leuko-cytů, které jsou jejich ligandami. Tato vazba vede k rolování leukocytů po endotelu. • Přechodné interakce selektinů s ML receptory vedou ke konformačním změnám integrinů na povrchu leukocytů, které zvyšují afinitu a pevnou vazbu integrinů k endoteliím (stop rolování), a násedné diapedeze LC do tkáně. Pohyb leukocytů ve tkáni • Odpojení adhezních molekul od adherujících leukocytů. • Chemo-atraktanty jsou navázány na glykoproteiny ECM a endothelií. Leukocyty putují podle jejich koncentračního gradientu k antigenu. Během této cesty doch k přechodné interakci (leukocytárních) beta 1 integrinů s lamininem, kolagenem a fibronektinem ECM. Časově je vstup leukocytů do ohniska regulován: první jsou neutrofily, Neutrofily jsou aktivovány cytokiny k fagocytóze antigenu (→ násled 2 obr) a k degranulaci (= uvolnění obsahu granul). Následují eosinofily, basofily, monocyty (→histiocyty-makrofágy), a lymfocyty. Terminace zánětlivé odpovědi Je-li antigen eliminovaný, zánětlivá odpověď ustává. ¨ Terminace je podporována inhibitory prozánětlivých cytokinů (cytokiny IL 4 a IL 10, glutokortikoidy a prostaglandiny), antagonisty cytokinových receptorů ¨ Zánětlivé buňky jsou odstraňovány apoptózou Celková infekce, sepse, SIRS Toxemie: bct toxiny z potravy do krve (botulotoxin, stafylo-kokové enterotoxiny alimentární enterotoxikoza) Bakteriemie: málo virulentní bct. vychytávány makrofágy. Sepse: systémová odpověď na infekci, v krvi se pomnoží mikroby a toxiny (septikemie). Aktivace imunitní odp. Silná odpověď - rychlá aktivace makro- a mikrofágů a tvorba cytokinů (IL1, IL10, TNF), následuje odstranění mikrobů a toxinů, celková reakce ® lokalizována a odezní Slabá odpověď: CARS (Compensatory Anti-inflamatory Response Sy). Rozvinou se -- ¯ Orgánové známky sepse: spleno-megalie, zvětšení uzlin, pyemie ® septická ložiska (abscesy, osteomyelitidy). Celková infekce, sepse, SIRS Těžká (závažná) sepse je provázená orgánovou dysfunkcí, Septický šok je sepse doprovázená systémovou hypotenzí SIRS: (systemic inflammatory response syndrome) je systémová odpověď nejen na infekci, ale i na stavy působené neinfekčními faktory – operace, popál, pancreatitis, trauma K dg SIRS musí být splněna aspoň 2 kriteria: teplota pod 36 či nad 38^0, tachykardie nad 90, tachypnoe, změny počtu Lc (leuko-penie NEBO leuko-cytóza, posun doleva) SCHEMA ./. Sepse - SIRS • Lokalizovaná a generalizovaná reakce na: Chronické záněty Příčiny: persistující infekce, prodloužená expozice toxickým látkám, autoimunita Hlavní morfologické rysy: infiltrace mononukleáry (makrofágy, lymfocyty). V reparativní fázi akutního zánětu tvorba granulační tkáně, zůstávají tam histiocyty někdy i lymfo- a plasmocyty z exsudátu. (viz proliferativní záněty) Infiltrace mononukleáry: monocyty začnou emigrovat z cév ještě v akutní fázi zánětu. Extravazace je ovládána týmiž faktory jako emigrace neutrofilů. Makrofágy jsou aktivovány cytokiny (viz následující obr). Lokální proliferace mf i jejich imobilizace (cytokiny) in situ je možná. Chronické záněty Infiltrace lymfocyty: Jsou mobilizovány protilátkovou i celulární imunitní reakcí. Antigenem stimulované lymofocyty, efektorní i memory, pomocí párů adhezních molekul (integrin-jeho liganda) a chemokinů vcestují do zaníceného ložiska. Cytokiny makrofágů (TNF, IL1) též rekrutují leukocyty. MF prezentují AG lymfocytům a produkují cytokiny k stimulaci T cells. Aktivované Lfc též prod cytokiny, jeden z nich- INFg aktivuje zas MF Interakce Lfc-MF ® násl obrr Granulomatosní záněty-tbc Granulomatosní záněty: imunitní a neimunitní Imunitní granulomatosní záněty: TBC: BK mají ve stěně fosfolipidy a vosky, které blokují Æ fuzi fagosomů s lyzosomy. Neprodukují Æ toxiny *Proliferativní forma = tbc uzlík *Exsudativní forma = tbc exsudát (Ortovy bb = histio- cyty fagocytující BK). Obě formy podléhají kaseifikaci. Další průběh: A. Kaseifikace ---- kolikvace(tbc hnis) ---- akutní kaverna B. Kaseifikace ---- opouzdření ----kalcifikace Granulomatosní záněty-tbc Primární komplex: prim infekt v dolním laloku + reg uzlina hilová. Organism nemá imunitu, BK se pomnožují a jsou pohlceny alv makrofágy. Mohou vniknout do krve a uzlin. Ložiska kaseifikují. Vývoj (1) opouzdření a kalcif, nebo (2) vznikne primární preimunní dětská tbc s generalizací hematogenní, lymfogenní i porogenní. Prim tbc v dospělosti se vyzn poro-genním šířením. Orgánová = postprimární tbc v dospělosti se šíří též přev. porogenně Sarkoidóza, Syfilis, Sarkoidóza: Podobná prolif formě tbc(---Tbc ohne Kaseifizierung). Postiženy uzliny, plíce, kůže, slinné žl, uvea. V Langhans bb asteroidní seu Schaumann-ovy inkluze, lfc lem z CD4. Syfilis: Prim afekt 3 týdny tuhý vřed, s hojnými plasmocyty v infiltrátu, někdy i abortivní granulomat reakce. Druhé stad.za dalších 5-6 týdnů: četné kožní a slizniční projevy, mokvavé pláty, seropozitivita BWR, Nelson. Ve 3 stadiu se tvoří tuberkuloidní formace-gummata, dále aortitis (destrukce stěny, aneurysma) vzhledu --, CNS tabes, zadní provazce, atrophia cerebri rubra-progr paral. Neonatální LU přestupem placenty po 5.měs, (Hutchinsonovy zuby, šavl tibie, sedl nos) při přežívání, ale většinou úmrtí již intrauter či neonat. Lepra, Lymfogranuloma venereum, Rhinosklerom Lepra: Myc leprae, pod pokožkou obličeje uzlíky slož z infiltrátů histiocytárních (lepra lepromat) seu granulomů (lepra tubercul), v bb přítomna mykobakteria. Lymphogranuloma venereum (inquinale): Chlamydia trachomatis, přenos sex, (1) puchýřek-vřídek na genit, (2) tříselné uzliny s hnis ložisky-abscesy, provalením píštěle. V centru abscesu pn, kolem palisáda histiocytů Rhinosklerom: Klebsiella rhinoscleromatis, půs chron zánět hcd, pak destrukce kostí obličeje (fac. leontina) a deformit nosu. Infiltráty s lymfo-plasmocyty a makrofágy s pěnitou cytoplasmou – Mikuliczovy bb (v cpl Klebs). Granulomatosní záněty neimunitní Opouzdřování a vhojování cizího materiálu. Cizím materiálem může být i vlastní tkáňová složka propadlá nekróze nebo regresivně změněná- Cizím materiálem často stehy po operaci