Nukleární medicína a radioterapie Nukleární medicína a radioterapie V této přednášce se budeme zabývat vybranými metodami nukleární medicíny a radioterapie, včetně jejich teoretického základu: Radioaktivní přeměna Interakce ionizujícího záření s hmotou Biologické účinky ionizujícího záření Nukleární medicína Ø Stopování ØRadioimmunoassay ØJednoduchá metabolická vyšetření ØZobrazovací metody Radioterapie ØZdroje záření – radioaktivní a neradioaktivní Ø Metody a geometrie ozařování Radioaktivita • Radioaktivita neboli radioaktivní přeměna je samovolná přeměna jader nestabilních nuklidů na většinou stabilní jádra. Tento proces je prvázen emisí fotonů gama, elektronů, pozitronů, neutronů, ale také protonů a deuteronů i částic alfa. Při některých přeměnách vznikají neutrina a antineutrina. Pokud je nestabilita jader přirozená, mluvíme o přirozené radioaktivitě. Umělá radioaktivita vzniká jako důsledek interakce stabilního nuklidu s urychlenými částicemi nebo neutrony. • Radioaktivní přeměna má pravděpodobnostní charakter: nelze předem určit které jádro se rozpadne a kdy. Zákony platné pro radioaktivní přeměnu Ø Zákon zachování hmoty a energie Ø Zákon zachování elektrického náboje Ø Zákon zachování počtu nukleonů Ø Zákon zachování hybnosti Zákon radioaktivní přeměny Aktivita A radioaktivního vzorku v daném okamžiku (tj. počet jader rozpadajících se za sekundu, A = dN/dt) je úměrná celkovému počtu nepřeměněných jader přítomných ve vzorku v daném okamžiku: Posledně uvedená rovnice se řeší integrací: N[t] = N[0].e^-^l^.t ^ Užitečnější rovnicí (získáme ji dělením předchozí rovnice časovým intervalem dt na obou stranách) v oblasti nukleární medicíny a radioterapie je: A[t] = A[0].e^-^l^.t , kde^ A je aktivita Fyzikální poločas Ø T[f] – doba, během které aktivita vzorku A[t] klesne na jednu polovinu počáteční hodnoty A[0]. Odvození: A[0]/2 = A[0].e^-^l^.T^f tedy ݣ e^-^l^. T^f^ Ø Po zlogaritmování obou stran rovnice a úpravě: T[f] = ln2/l[f] tedy T[f] = 0,693/l[f] Biologický a efektivní poločas Ø T[b] – biologický poločas – čas potřebný pro fyziologické odstranění poloviny cizorodé látky z těla Ø l[b] – biologická konstanta – relativní rychlost vylučování látky Ø Biologický a fyzikální proces probíhá současně. Proto můžeme vyjádřit T[ef] – efektivní poločas a l[ef] – efektivní přeměnovou konstantu Ø Platí následující vztahy: l[ef] = l[b] + l[f ] a 1/T[ef] = 1/T[f] + 1/T[b] , tedy [.] [.] Techneciový generátor Příkladem praktického významu radioaktivní rovnováhy pro klinickou praxi je výroba technecia pro diagnostické účely: Mo-99 má poločas přeměny 99 hod., Tc-99m má poločas jen 6 hod. Druhy radioaktivní přeměny Přeměna a (alfa) Druhy radioaktivní přeměny Přeměna b (beta) - vyzáření elektronu nebo pozitronu Druhy radioaktivní přeměny Přeměna g (gama) Transformace dysprosia v excitovaném stavu Interakce ionizujícího záření s hmotou Ø Interakce záření s hmotou je obvykle provázena vznikem sekundárního záření, které se liší od záření primárního nižší energií a často také druhem částic. Ø Primární nebo sekundární záření přímo nebo nepřímo ionizuje prostředí a vytváří také volné radikály. Ø Část energie záření se vždy přeměňuje v teplo. Ø Postupná ztráta energie částic primárního záření je charakterizována pomocí LET, lineárního přenosu energie (linear energy transfer), tj. ztráty energie dané částice v určitém prostředí na jednotkové délce její dráhy. Čím je vyšší LET, tím více poškozuje záření tkáně a tím větší představuje riziko. Útlum záření rentgenového a gama Jestliže svazek záření rtg nebo gama prochází látkou, platí: absorpce + rozptyl = útlum Malý pokles intenzity záření -dI v tenké vrstvě látky je úměrný její tloušťce dx, intenzitě záření I dopadajícího na vrstvu a specifické konstantě m: -dI = I.dx.m Upravíme: dI/I = -dx.m Po integraci: I = I[0].e^-^m^.x I je intenzita záření prošlého vrstvou o tloušťce x, I[0] je intenzita dopadajícího záření, m je lineární koeficient útlumu [m^-1], jenž závisí na energii fotonů, nukleonovém čísle atomů prostředí a na hustotě prostředí. Interakce fotonového záření (rtg, g) Ø Fotoelektrický jev a Comptonův rozptyl již byl popsán v přednášce o rentgenových zobrazovacích metodách. Ø Při velmi vysokých energiích fotonů dochází ke tvorbě elektron-pozitronových párů. Energie fotonu je transformována do hmotnosti a kinetické energie elektronu a pozitronu. Vztah mezi hmotností a energií každé částice je dán vztahem: E = m[0 ]c^2 (= 0,51 MeV), m[0] je klidová hmotnost elektronu nebo pozitronu (jejich hmotnosti jsou stejné), c je rychlost světla ve vakuu. Energie fotonu E musí být vyšší než dvojnásobek energie vypočtené podle předchozího vzorce (1,02 MeV). Můžeme napsat: E = h.f = (m[0].c^2 + E[k1]) + (m[0].c^2 + E[k2]) Ø Výrazy v závorkách: energetické ekvivalenty hmotnosti tvořených částic, E[k1] a E[k2] jsou kinetické energie těchto částic. Ø Pozitron rychle interaguje (anihiluje) s jakýmkoliv blízkým elektronem a vznikají dva fotony, každý s energií 0,51 MeV. Tvorba elektron-pozitronových párů Interakce korpuskulárního záření Øb-záření = rychlé elektrony nebo pozitrony – ionizují prostředí mechanismem stejným jako při vzniku rtg záření. Dráha b-částic je ve vodném prostředí několik milimetrů až centimetrů. Øa-záření ionizuje přímo nárazy. Podél jeho velmi krátké dráhy (mm) se v prostředí vytváří velké množství iontů, takže ztrácí velmi rychle svou energii (= velmi vysoká hodnota LET). ØNeutrony ionizují pružnými a nepružnými srážkami s jádry atomů. Výsledky pružných srážek (rozptylu) se liší dle poměru hmotnosti neutronu a hmotnosti atomových jader. Jestliže rychlý neutron zasáhne jádro těžkého prvku, odrazí se téměř bez ztráty energie. Srážky s lehkými jádry vedou k velkým ztrátám energie. Při nepružném rozptylu pomalé (moderované, tepelné) neutrony pronikají do jádra, a pokud jsou znovu emitovány, pak nemají stejnou energii jako dopadající neutrony. Mohou také vyvolat emisi jiných částic nebo způsobit štěpení těžkých jader. Hlavní veličiny a jednotky používané pro měření ionizujícího záření ØAbsolutní hodnota energie částic je velmi malá. Proto byla zavedena jednotka elektronvolt (eV). 1 eV je kinetická energie elektronu urychleného z klidu elektrostatickým polem o potenciálovém rozdílu 1 V. 1 eV = 1,602.10^-19 J. ØEnergie absorbovaná prostředím je vyjadřována pomocí absorbované dávky (D) a má jednotku gray (Gy). Je to množství energie absorbované prostředím o jednotkové hmotnosti. Gray = J.kg^-1 ØDávková rychlost vyjadřuje absorbovanou dávku za jednotkový čas [J.kg^-1.s^-1]. Téže dávky může být dosaženo při různých dávkových rychlostech za různě dlouhou dobu. ØRadiační riziko pro živé objekty závisí především na absorbované dávce a druhu záření. Váhový faktor záření je číslo, které udává, jaké riziko je spojeno s nějakým druhem záření (čím je vyšší LET, tím je vyšší váhový faktor záření) ØDávkový ekvivalent D[e] je definovaný jako součin absorbované dávky a váhového faktoru záření. Jednotkou dávkového ekvivalentu je sievert (Sv). Biologické účinky ionizujícího záření Ø Fyzikální fáze - časový úsek primárních účinků. Dochází k absorpci energie záření v atomech nebo molekulách. Průměrná doba se odhaduje na 10^-16 s. Ø Fyzikálně-chemická fáze - doba mezimolekulárních interakcí spojených s absorpcí energie a vlastním energetickým transferem. Asi 10^-10 s. Ø Chemická (biochemická) fáze - tvorba volných radikálů a jejich interakce s biologicky významnými molekulami, především s NK a bílkovinami. Asi 10^-6 s. Ø Biologická fáze - komplex interakcí produktů předešlých fází na různých úrovních organismu. Podle těchto úrovní kolísá délka tato fáze od sekund po léta. Biologické účinky ionizujícího záření Ø Přímý účinek - fyzikální a fyzikálněchemický proces absorpce zářivé energie, vedoucí přímo ke změnám ve významných buněčných strukturách. Převládá v buňkách s nízkým obsahem vody. Teorie přímého účinku je označována jako teorie zásahová. Její podstatou je fyzikální přenos energie. Ø Nepřímý účinek je zprostředkován produkty radiolýzy vody, zejména volnými radikály H* a OH*, které vedou k molekulovým produktům (H[2], O[2], H[2]O[2]), působícím na biologicky významné struktury. Převažuje v buňkách s vysokým obsahem vody. Volné radikály mají volný nepárový elektron, který z nich činí velmi reaktivní látky. Štěpí různé druhy vazeb v biomolekulách a degradují jejich strukturu. Teorie nepřímého účinku - teorie radikálová - má za základ chemický přenos energie. Účinky na buňku U proliferujících buněk nacházíme tyto stupně radiačního poškození: Ø dočasné zastavení proliferace Ø reproduktivní smrt buněk (dočasné uchování funkce při ztrátě proliferační schopnosti) Ø okamžitá smrt buněk Citlivost buněk vůči ionizujícímu záření (radiosenzitivita), či jejich odolnost (radiorezistence) závisí na mnoha faktorech, především na reparační schopnosti buňky. Účinky na buňku Faktory ovlivňující biologické účinky obecně: Ø Fyzikální a fyzikálně chemické: dávkový ekvivalent, dávková rychlost, teplota, prostorové rozdělení absorbované dávky, přítomnost vody a kyslíku Ø Biologické: druh organismu, orgánu nebo tkáně, stupeň diferenciace buněk, fyziologický stav organismu, schopnost spontánní reparace, repopulace a regenerace Citlivost buněk je ovlivňována: Ø Fází buněčného cyklu (S-fáze!) Ø Stupněm diferenciace. Diferencované buňky jsou méně citlivé - souvislost se schopností proliferace Ø Obsahem vody a kyslíku. Přímá závislost (+,+) Velmi citlivé jsou proto buňky embryonální, germinativní, epidermální, retikuloendotelové a též nádorové Citlivost tkání lymfatická zárodečný epitel varlete kostní dřeň gastrointestinální epitel vaječníky Buňky rakoviny kůže Vazivová tkáň játra pankreas ledviny nervová tkáň mozek svaly Nukleární medicína Ø Stopování (tracing) Ø Radioimmunoassay Ø Jednoduchá metabolická vyšetření Ø Zobrazovací metody Stopování a radioimmunoassay ØStopování (tracing): radionuklid je podán pacientovi a následně se sleduje jeho biochemický osud. Radioaktivita se měří v tělesných tekutinách nebo vzorcích tkáně. Často se stanovují kompartmentové objemy – např. volná voda, krev, tuk atd.: Je podáno definované množství (známá aktivita) radionuklidu, a pak je stanovována jeho koncentrace po určité době v odebraných vzorcích tkáně. Pak lze vypočítat, jaký je celkový objem, v němž je radionuklid přítomen. Radioimmunoassay (RIA) je metodou klinické biochemie a hematologie. Používá se pro stanovení látek o nízké koncentraci, např. hormonů v krvi. Radionuklid je aplikován mimo tělo a reakce antigen-protilátka se studuje in vitro. Antigen je značený radionuklidem. ØPři RIA a stopování se používají především b-zářiče (tritium, jód-125, železo-59 aj.), protože detektor záření může být umístěn velmi blízko ke vzorku. Scintilační počítač a scintigrafie Ø Scintilační počítač se skládá ze scintilačního detektoru, mechanických částí a olověného kolimátoru. Kolimátor umožňuje detekci záření jen z úzkého prostorového úhlu, v němž je umístěna vyšetřovaná část těla. Signály detektoru jsou zesilovány, počítány a zaznamenávány. Ø Scintigrafie se používá převážně pro vyšetřování ledvin a štítné žlázy – pomocí gama-zářičů: jódu-131 nebo technecia-99m. Tc-99m má krátký poločas přeměny (6 hodin oproti 8 dnům u jódu-131). Technecium se připravuje přímo na odděleních nukleární medicíny v techneciových generátorech. Ø Jód používaný pro vyšetřování štítné žlázy je podáván v podobě KI, pro ledviny se používá techneciem-značená DTPA (diethylén-triamin-penta-octová kyselina). Tc-99m je téměř ideálním radionuklidem – je rychle vylučováno z těla, má krátký poločas a poskytuje téměř výhradně jen záření gama. (Jód-131 emituje také b-částice, které zvyšují dávku záření bez jakéhokoliv prospěchu). Pohybový scintigraf Gama kamera Gama kamera Ø Signály z digitálního snímače nebo fotonásobičů nesou informaci o poloze scintilačních událostí. Definovaný bod na scintilátoru ovšem musí odpovídat definovanému bodu (v průmětu) vyšetřované části těla – pak dostáváme obraz distribuce radionuklidu v těle. Dosahuje se toho pomocí kolimátorů. Ø Angerovy gama kamery ukazují rozložení radionuklidu velmi rychle. Proto mohou být použity pro zobrazování rychlých procesů, včetně průtoku krve koronárními artériemi.. Kamera se též může pohybovat podél těla. Získávají se fyziologické (funkční) informace nebo se takto hledají metastázy (pokud se v nich radionuklid zachytí - jód-131 nebo technecium-99m). SPECT – jednofotonová emisní výpočetní tomografie • Fotony záření jsou detekovány z různých směrů, což umožňuje rekonstrukci příčného řezu - tomogramu. • Nejčastější uspořádání a pohyby detektorů: Ø Kolem těla krouží Angerova gama kamera. Ø Mnoho detektorů je uspořádáno kolem těla do kruhu nebo čtverce. Celý systém se otáčí kolem těla po spirále (přesněji šroubovici). Princip SPECT SPECT – obrazy http://www.physics.ubc.ca/~mirg/home/tutorial/applications.html#heart PET – pozitronová emisní tomografie Ø Při PET (positron emission tomography), jsou používány pozitronové zářiče. Vyrábějí se pomocí urychlovačů a jejich poločasy jsou velmi krátké – nanejvýš hodiny. Z tohoto důvodu se musí vyšetření provádět v blízkosti urychlovače a jen v omezeném počtu lékařských center. Ø Pozitrony urazí jen velmi krátkou vzdálenost, anihilují s elektrony za tvorby dvou fotonů gama (0,51 MeV), které se pohybují přesně opačnými směry. Tyto fotony mohou být detektovány dvěma protistojnými detektory v koincidenčním zapojení. Impulzy napětí se zaznamenávají a zpracovávají jen pokud jsou zachyceny současně oběma detektory. Detektory krouží kolem těla pacienta. Ø Prostorové rozlišení PET je podstatně vyšší než u SPECT. Pozitronové zářiče mohou být součástí například derivátů glukózy, tělo s nimi takto zachází a lze tak proto získat fyziologickou (funkční) informaci. PET mozku zviditelňuje ta mozková centra, která jsou daném okamžiku aktivní (mají zvýšenou spotřebu glukózy). PET umožňuje sledovat aktivitu CNS na úrovni mozkových center. Princip PET Funkční PET mozku http://www.crump.ucla.edu/software/lpp/clinpetneuro/lggifs/n_petbrainfunc_2.html Nádor mozku - astrocytom Radioterapie ØZdroje záření - radioaktivní - neradioaktivní ØMetody a geometrie ozařování Zdroje záření - radioaktivní Ø Požívají se umělé radionuklidy. Zdroj je v přímém kontaktu s tkání nebo uzavřený v obalu (otevřené nebo uzavřené zářiče). Ø Otevřené zářiče: – Lze aplikovat metabolicky. Terapie nádorů štítné žlázy pomocí radioaktivního jódu I-131, který je touto žlázou selektivně vychytáván. – Infiltrace nádoru radioaktivním roztokem, např. nádoru prostaty koloidním zlatem Au-198. Tento způsob aplikace se dnes používá také jen zřídka. Ø Uzavřené zářiče jsou dnes využívány v mnohem větším rozsahu: – Jehly s malým množstvím radioaktivní látky. Obvykle obsahují kobalt Co-60 nebo cesium Cs-137. Jehly jsou aplikovány intersticiálně (přímo do nádoru). – Zářiče též mohou být zaváděny do tělesných dutin (intrakavitární ozařování, afterloaders). – Velká ozařovací zařízení (‘bomby’) pro teleterapii. Radionuklid je uzavřen ve stíněném obalu (kontejneru). Radioaktivní materiál se přesouvá během ozařování do pracovní polohy. Nejčastěji kobalt Co-60 nebo cesium Cs-137. „Kobaltová bomba“ „Kobaltová bomba“ http://www.cs.nsw.gov.au/rpa/pet/RadTraining/ Leksellův gama-nůž Ø 1951 – Švéd L. Leksell přichází s myšlenkou radiochirurgie Ø Leksellův gama-nůž je používán pro léčbu některých mozkových nádorů i jiných onemocnění (aneurysmata, epilepsie aj.) Ø 201 zdrojů Co-60 je umístěno v centrální jednotce o průměru 400 mm v 5 kruzích, které jsou odděleny po úhlem 7,5 stupně. Každý svazek záření je kolimován wolframovým kolimátorem s kuželovým kanálem a kruhovým otvorem (průměr 4, 8, 14 a 18 mm). Ohnisko se nachází ve centru, kde se protínají osy všech kanálů (svazků). Svazky se sbíhají do společného ohniska s přesností 0,3 mm. Ø „Operační“ stůl je vybavený pohyblivým lůžkem pro pacienta. Jeho hlava se upevňuje do kolimátorové přilby. Přilba je připevněna k lůžku, které se zasunuje do ozařovací zóny. Leksellův gama-nůž Ø Leksellův stereotaktický souřadnicový rám se připevní k pacientově hlavě pomocí čtyř vertikálních opěrek a fixačních šroubů. Hlava je takto umístěna v 3D souřadnicovém systému, kde je každý bod definován souřadnicemi x, y, z. Jejich hodnoty lze přečíst na rámu. Cílová oblast může být lokalizována s přesností vyšší než ± 1 mm. Ø Rentgenový snímek léze je přenesen do plánovacího systému, který vypočítá celkovou dávku od všech 201 zdrojů. Spojením bodů se stejnou dávkou vznikají křivky zvané izodózy. Hranice léčeného ložiska by měla odpovídat izodóze znázorňující 50-70% maxima dávky. Izodózy přesně kopírují obrysy patologické léze na tomogramech. Afterloader Blessing-Cathay pracuje s iridiem Ir-192. Přístroj pro bezpečné intrakavitární ozařování Zdroje záření - neradioaktivní • Rentgenové přístroje: Terapeutické rentgenky se liší svou konstrukcí od diagnostických. Mají větší ohnisko, robustnější anodu a účinné chlazení. Jsou (byly) vyráběny ve třech druzích: – nízkovoltážní (40 - 100 kV) pro kontaktní povrchovou terapii. Záření je plně absorbováno vrstvou měkké tkáně 2 - 3 cm silnou. Např. Chaoulova lampa. – středovoltážní (120 - 150 kV) pro brachyterapii – ze vzdálenosti max. 25cm. Používaly se k ozařování nádorů v hloubce max. 5 cm. – ortovoltážní (160 - 400 kV) pro teleterapii (hloubkové ozařování z dálky). Byly nahrazeny radionuklidovými zdroji a urychlovači. B) Urychlovače elektronů: Rentgenové záření s energií fotonů nad 1 MeV a g-záření s energií fotonů nad 0,66 MeV se používají pro tzv. megavoltážní terapii. Jeho zdrojem jsou především urychlovače elektronů. Urychlené elektrony se většinou nepoužívají pro ozařování nýbrž pro získávání vysokoenergetického rentgenového záření. Lineární urychlovač Lineární urychlovač http://www.cs.nsw.gov.au/rpa/pet/RadTraining/MedicalLinacs.htm Cyklotron Cyklotron http://www.aip.org/history/lawrence/first.htm 1933 – v pozadí jeden z prvních cyklotronů Cyklotron v onkologii - hadronová (protonová) terapie Hadronová radioterapie Ozařovací plán Simulátor Geometrie ozařování Pro ozařování povrchových nádorů musíme použít záření o nízké energii, pro hluboké nádory musí být energie podstatně vyšší. V radioterapii se používají především zdroje rentgenového záření (urychlovače pro takzvanou megavoltážní terapii) ale též kobalt-60 jako zdroj g-záření. Dávka záření je optimalizována pomocí simulátorů. Aby bylo dosaženo maximální selektivity při ozařování hluboce uložených nádorů, musí být použita vhodná geometrie ozařování: Ø Efekt ohniskové vzdálenosti. Intenzita záření klesá s druhou mocninou vzdálenosti. Poměr povrchové a hloubkové dávky je vyšší, když ozařujeme z krátké vzdálenosti. Z tohoto důvodu jsou povrchové léze ozařovány měkkým zářením z krátké vzdálenosti (kontaktní terapie, brachyterapie). Hluboce uložené nádory se ozařují pronikavějším zářením z větší vzdálenosti (teleterapie). Ø Ozařování z různých směrů nebo pohybujícím se zdrojem. Léze musí být přesně lokalizována, ozařovací podmínky musí být reprodukovatelné. Výhoda: Dávka absorbovaná v lézi (nádoru) je vysoká – svazky záření se v ní protínají. Dávka absorbovaná okolními tkáněmi je nižší. Geometrie ozařování Účinnost reparačních procesů je u většiny normálních tkání vyšší než u tkáně nádorové. Proto se terapeutické dávky rozdělují do určitého počtu frakcí nebo se používá „pohybová terapie“ šetřící normální tkáně. Autor: Vojtěch Mornstein, Ivo Hrazdira Obsahová spolupráce: Carmel J. Caruana Grafika: Lucie Mornsteinová Poslední revize: Květen 2008