Monogenně dědičná onemocnění Monogenní dědičnost n Dědičnost vázaná na jeden gen n Platí Mendelovy zákony n Možnost DNA vyšetření u některých onemocnění Typy monogenní dědičnosti n Autosomálně dominantní - AD n Autosomálně recesivní - AR n X- dominantní - XD n X-recesivní - XR n Mitochondriální Autosomálně Dominantní n Dominantní alela je na autosomu n Vertikální typ dědičnosti n Postižený mívá postiženého jednoho rodiče n Poměr pohlaví 1:1 n Nemocní jsou heterozygoti n Riziko opakování pro potomky a sourozence postiženého je 50% AD dědičnost- Pozor ! n Variabilní expresivita n Neúplná penetrance n Nové mutace n Zdraví členové rodiny mají zdravé potomky AD - příklady n Marfanův syndrom n Huntingtonova chorea n Neurofibromatosa I a II n Achondroplasie n Polycystické onemocnění ledvin adultní typ n LQT syndrom n Myotonická dystrofie I,II Neurofibromatosa I n AD, lokalisace 17q11.2 n Café au lait plošné pigmentace n Neurofibromy n Hamartomy duhovky- Lishovy noduli n PMR 10-30%, ortopedické potíže n Neoplasie n Variabilní expresivita, není hot spot oblast n 50% nové mutace n RNA diagnostika, DNA dg přímá i nepřímá Myotonická dystrofie I n AD, lok. 19q13.2-q13.3, amplifikace CTG n Jedno z nejčastějších nervosvalových onemocnění n Heterogenní potíže-myotonie,katarakta, arytmie, hypogonadismus, atrofie testes n Kongenitální forma-velmi závěžné potíže-hypotonie,křeče,poruchy výživy,PMR… n Prenatálně polyhydramnion, snížení pohybů plodu Achondroplasie n Výskyt 1 : 15 000-40 000 n dědičnost autosomálně dominantní n 90% jsou děti zdravých rodičů n Starší otcové n Identifikace genu FGFR3 n 2 mutace vedoucí k záměne jedné AMK (98% c.1138G-A, n 1-2% c.1138G-C) n Paternální původ mutací n FGFR3 nukleotid mutovaný u ACH se jeví jako najvíce mutovaný nukleotid v lidském genomu Huntingtonova chorea n AD, lokalizace 4p n Presenilní demence, atetoidní mimovolní pohyby n Amplifikační mutace- expanze CAG 30-100x n Nástup v dospělosti n Asociované problémy ü diagnostické testování ü testování osob v riziku ü genetické poradenství ü prenatální diagnostika Autosomálně Recesivní n Recesivní alela je na autosomu n Horizontální typ dědičnosti n Riziko pro sourozence 25% n Poměr pohlaví 1:1 n Postižení se objeví pouze u homozygotů a složených heterozygotů n Častější u příbuzenských vztahů AR - příklady n Cystická fibrosa n Fenylketonurie n CAH(adrenogenitální syndrom) n Spinální muskulární atrofie n velká část dědičných poruch metabolismu n nejčastější typ dědičnosti u vrozené hluchoty Cystická fibrosa n AR, lokalizace 7q31.1 n Jedna z nejčastějších vážných dědičných nemocí u bělochů n Frekvence nemocných v ČR 1/2500 n Frekvence přenašečů 1/25 n Gen CFTR zmapován v r. 1989 n v r.2004-1500mutací Nejčastější mutace CFTR genu F508del 68,8 % ex.10 CFTRdele2,3(21kb) 4,64% ex.2,3 G551D 4,03% ex.11 N1303K 3,02% ex.21 G542X 2,22% ex.11 1898+1GtoA 2,04% intron 2143delT 1,11% ex.12 R347P 0,74% ex.7 W1282X 0,55% ex.20 E92X 0,37% ex.4 R1162X 0,37% ex.19 CF výskyt- etnické skupiny Skupina výskyt nosičství Běloši 1/3000 1/25 Hispánci 1/9000 1/46 Afroameričané 1/15 300 1/60 Asijští Američané 1/32 100 1/90 CF-klinické projevy Mohou být typické a atypické, pravděpodobně v závislosti na funkci CFTR genu § Atypický UZ obraz bříška plodu prenatálně § Mekoniový ileus § Opakované komplikované infekece dýchacích cest § Neprospívání,průjmovité stolice s nestrávenými zbytky potravy, hepatopathie, insuficience pankreatu § Zvýšená hladina Cl v potu CF-terapie n Snaha o zlepšení funkcí dýchacích, gastrointestinálních a pankreatických n Prevenece a léčba opakovaných infekcí n Fyzikální terapie a mukosekretolytická léčba n Dieta ,enzymy, vitamíny CF- indikační skupiny n CF – podezření na cystickou fibrosu, CF v rodě n Infertilita – opakované aborty, sterilita, neúspěšné IVF cykly n Vyšetření dárců gamet n PS -vyšetření příbuzných partnerů n Jiná zátěž v rodě Cystická fibrosa n Od r. 2009-novorozenecký screening ! CAH-AGS n AR, lokalizace 6p n Výskyt 1/8-9000,přenašeči 1/40 n Více než 8 typů, nejčastější deficit 21-hydroxylasy steroidů n Nedostatečná sekrece glukokortikoidů,mineralokortikoidů n nadprodukce testosteronu CAH- AGS n Šokový stav, rozvrat metabolismu iontů n Pubertas praecox n VVV- virilizace genitálu plodu ženského pohlaví n Terapie- substituční léčba n Terapie v graviditě zabrání VVV genitálu n Diagnostika-biochemická,endokrinologická a molekulárně genetická Fenylketonurie n AR, lokalizace 12q24.1 n Nemocní 1/8-9000, přenašeči 1/39 n Porucha metabolismu Phe a Tyr n Novorozenecký screening n Molekulárně genetická diagnostika n Léčba-eliminační dietou-bez terapie PMR n Léčba v graviditě-bez léčby riziko VVV plodu-CNS Spinální muskulární atrofie n AR, lokalizace 5q12.2-13.3, SMN1 gen n hypotonie, svalová atrofie n Typ I-infantilní-maligní, typII-intermediární-maligní,typ III- adultní-Kugelberg-Wellander-benigní n Typ I- úmrtí do 2 let, typ II- úmrtí v dětství, většinou sekundárně na respirační infekci Příbuzenské páry n Zvýšené riziko především AR dědičných onemocnění n Genealogické vyšetření n Event. DNA základní analýza-CF, CAH,PKU n Zátěžové testy se již neprovádějí X - Recesivní n Recesivní alela leží na chrom. X n Postižení- u mužů, jeho synové jsou zdraví, dcery přenašečky n Žena přenašečka- synové 50% riziko výskytu, dcery 50% riziko přenašečství n Vzácně výskyt u žen: dcera nemocného muže a ženy přenašečky, ženy s karyotypem 45,X , 46,XY-female XR - příklady n Hemofilie A a B n Duchenneova / Beckerova svalová dystrofie n některé typy metabolických poruch n některé typy hluchoty Hemofilie A n XR,lokalizace Xq28 n Výskyt 1/5000 mužů n Nedostatek faktoru VIII-krvácivé projevy n Těžká hemofilie pod 1% n Léčba-substituční n Molekulárně genetické vyšetření n Vyhledávání žen –přenašeček n Prenatální diagnostika-zábrana komplikací po porodu DMD/BMD n XR, lokalizace Xp21 n Incidence u chlapců 1/3-6000 n Dystrofinopathie-chybění proteinu dystrofin ve svalových buńkách n DMD-Duchenneova muskulární dystrofie- progresivní dystrofie, úmrtí kolem 20 roku věku n BMD-Beckerova muskulární dystrofie-pomalá progrese DMD/BMD n Molekulárně genetické vyšetření-60% mutací jsou velké delece n Vyhledávání žen přenašeček-nepřímá DNA diagnostioka, neurologie,UZ svalů, EMG, biochemie(JT,CK), svalová biopsie-imunohistochemické vyšetření, FISH,MLPA n Prenatální diagnostika X - Dominantní n dominantní alela je vázána na X chromosomu n vzácný výskyt n nikdy není přenos z otce na syna n Incontinentia pigmenti n Vitamin D resistentní rachitis Syndrom fragilního X n X- vázané onemocnění, lokalizace Xq27 n Není klasický typ XR dědičnosti n 1/1000 mužů,postižení jsou muži i ženy n Nejčastější příčina PMR u mužů po M.Down n Dif.dg u psychomotorické retardace n Kraniofaciální dysmorfie, makrocefalie, makroorchidismus n Amplifikační mutace, premutace,plná mutace přes oogenesu n Dg. –DNA, cytogenetické vyšetření se již neprovádí Mitochondriální dědičnost n vzácné metabolické poruchy n mitochondriální DNA n maternální typ dědičnosti Molekulárně genetická vyšetření n detekce mutací n vyhledávání asymptomatických přenašečů n vyhledávání přenašeček X-váz.onem. n identifikace jedinců – paternita n testování predispozice k onemocnění s pozdním nástupem příznaků n prenatální diagnostika, PGD n onkogenetika-diagnostika, prediktivní testování DNA diagnostika n Přímá – může potvrdit nebo vyloučit klinickou diagnosu, detekuje mutaci n Nepřímá – segregační – nepotvrdí diagnosu, musí se zakládat na přesné klinické diagnose, určí segregaci patologické alely v rodině Podmínky DNA diagnostiky n Přesná klinická diagnosa – především při užití nepřímé diagnostiky n Protokolární postupy – diagnostická kriteria n Informovaný souhlas pacienta n Genetické poradenství – etické aspekty n Spolupráce genetické poradny a klinického pracoviště Choroby s jednou příčinnou mutací n Huntingtonova chorea n Myotonická dystrofie n Syndrom fragilního X chromosomu Ø Přímá DNA analýza potvrdí nebo vyloučí onemocnění Ø pozor - diff. dg. - vyloučení jedné choroby může znamenat nemoc jinou (MD I . MD II) Onemocnění s obtížnou DNA analýzou n Velké geny n Privátní- unikátní mutace v každé rodině n Více zodpovědných genů (AD polycystosa ledvin, NF I, Marfanův syndrom, BRCA I a II,) Asociované problémy n Presymptomatické testování n Prenatální diagnostika n Možnost diskriminace n Ochrana výsledků genetického vyšetření n Výsledek by nikdy neměla dostat třetí osoba bez souhlasu vyšetřovaného Prenatální diagnostika monogenních onemocnění n DNA diagnostika – cíleně n Rodina vyšetřena před plánovanou graviditou Databáze DNA laboraotří v ČR n www. uhkt.cz n ORPHANET n EDDNAL n OMIM Multifaktoriální dědičnost n Genetická výbava+zevní vlivy- práh-nemoc n Riziko- odvozené z populačního výskytu jednotlivých onemocnění či vad n Riziko opakování dále závisí na závažnosti postižení,počtu postižených v rodině, pohlaví postižených … Empirické riziko n Stanoveno na základě známých dat a zkušeností Pozor ! n Je nutné vždy vyloučit možnost monogenně dědičného postižení a vrozené chromosomové aberace Příklady n Rozštěpy neurální trubice n Rozštěpy rtu a patra n Srdeční vady n Pylorostenoza n Vrozená luxace kyčlí n Hypospadie n Diabetes mellitus n epilepsie Rozštěpy neurální trubice n Multifaktorálně dědičná vývojová vada (riziko pro příbuzní I.st. asi 2 - 4%) n BCH screening – AFP v séru matky v 16.t.g. – zvýšená hodnota!!! n Prenat. Dg. UZ vyšetřením n Zvýšená hladina AFP v plodové vodě n Primarní prevence – kyselina listová – cca 0,8 mg denně 3-6 měsíců před početím a do konce 12.t.g. n Populační riziko závisí na stavu výživy obyvatel Rozštěpy rtu a patra n Populační frekvence CL 1/500-1/1000 n Většinou multifaktoriálně dědičná vada n U chromosom. trisomií (+13,+18) n Syndromy asociované s CL/CP/CLP n (van der Woude sy, EEC sy, Pierre Robin sequence…) n Prenatální dg. UZ vyšetřením není zcela spolehlivá n Prevence – kyselina listová Rozštěpy rtu a patra- genetická rizika Vrozené srdeční vady n 0,5 - 1% u živě narozených dětí n Etiologie většinou není jasná n Asi u 3% součást vrozené chromosomové aberace (+21,+13,+18, 45,X, 18q-, 4p-, del 22q11 Di George sy) n Některé syndromy s mendelovskou dědičností jsou spojené se srdeční vadou (Holt-Oram, Williams, Noonan, Ivemark... VCC-empirická rizika opakování pro další dítě VCC-empirická rizika opakování pro další dítě UZ-prenatální kardiologie-21.t.g. n Vrozené srdeční vady jsou nejčastější vývojovou vadou u člověka, často spojené s dalším postižením n Prenatální diagnostika srdečních vad vyžaduje specializovanou erudici a zkušenost n Poznání srdeční vady u plodu umožňuje dle závažnosti modifikovat další postup (ukončení těhotenství, léčba plodu, sledování a porod na specializovaném pracovišti) Vrozená pylorostenosa n Vrozené zúžení vrátníku(pylorus),zbytnění hladkého svalstva vrátníku a celého žaludku n Častá VVV dětského věku n Postihuje chlapce v poměru 1:150 a je u nich 5x častěji než u dívek,nejčastěji je u prvorozených chlapců Vrozená luxace kyčelního kloubu n Mezi postiženými převažují dívky n Nejde o klasické vykloubení, ale o narušení vývoje kloubů n Příčina vzniku není jednoznačně známá n Patří k nejčastějším VVV