etiopatogeneze, specifické komplikace Diabetes mellitus D.Krusová II.interní klinika FN U sv.Anny Diabetes mellitus Fchronické metabolické a endokrinní onemocnění vznikající v důsledku nedostatečného působení inzulínu F provázené hyperglykémií a glykosurií XII/2008 -ČR 800.000 diabetiků (Evropa 23 mil.) 1995- 504.000 diabetiků, 1975- 250.000 Epidemiologie FPrevalence DM v ČR kolem 8% F Více než 90% DM2.typu,převaž.- ženy – Děti 4-6%, v předškol. věku až 7% F +45% F Glukóza F •velmi citlivě a přesně regulována (3,9-5,6 mmol/l) •nejsnáze dostupný zdroj W -i jediný (CNS) •ost.tkáně (svaly, myokard) utiliz. i jiné zdroje (vol.MK) • zásob. zdroje glukózy -glykogen • • F Nik_3099 glukagon Biosyntéza inzulínu F Gen-lokalizován na krátkém ram. 11.chromoz. F preproinzulín F proinzulín F inzulín + C peptid (30-120 min) F F Nik_3100 Nik_3101 Sekrece inzulínu FBazální- cca 20j/den FStimulovaná- po sekrečním stimulu 1) rychlá, první fáze,cefalická - zprostředkovaná hormonálně ( GIP,GLP-1) - 5-10 min - exocytóza granul z pohotovostních granul 2)prolongovaná, druhá fáze - závislá F na potravinovém podnětu, trvá po dobu jeho F působení, max 2-3 hod. -biosyntéza inzulínu de novo 2) Průběh stimulované sekrece v čase FČasná fáze - 30 min,. Vyplavení zásobního inzulínu v sekrečních granulích FPozdní fáze - nově syntetizovaný inzulín, trvání podle trvání hyperglykemie, do 120min. po jídle se normalizuje FPři hyperglykemii trvání 4-5 hod -3. fáze - snížení sekrece inzulínu toxický efekt G F Inzulínový receptor FGlykoprotein 460kDa (gen- krát.ram.19.chrom.) R2 extracelulární podjednotky a R2 b-podjednotky- intramembranozně Fa extra- i intracelulárně F- 3disulfidické můstky F- inzulín se váže na a F- stimulace tyrozinkinázy F- stimulace proteinkinázové aktivity b Fsnížení počtu receptorů vlivem hyperinzulinismu- F down regulace Nik_3096 Působení inzulínu 1 FZvýšení vstupu glu, aminokys, K,Mg,Ca icel. 3Zvýšením počtu gluk. transportérů GLUT-4 3Za baz.podmínek utilizace cca 2mg glu /kg/min 330-60% gl utilizováno v játrech èstimuluje anabolické a blokuje katabolické pochody F v organismu FJÁTRA: Fzvýšení syntézy glykogenu - anabol.úč. zvýš.vychytávání glu buňkami a utilizace glu na periferii F snížení glukoneogeneze a glykogenolýzy- protikatabol.úč. F - snížení glykémie Působení inzulínu 2 Fzvýšení syntézy tuku- lipogeneze snížení lipolýzy- antilipolyt.úč. antiketogenní úč. F Fzvýšení syntézy bílkovin-anbol.úč. zvýšení syntézy RNA snížení proteolýzy- protikatabol.úč. Cukry tuky bílkoviny oxalacetát citrát CO2 + H2O Snížené působení inzulínu 1 příčiny: Fchybění tvorby nebo porucha syntézy inz. a proinz., snížená produkce, tvorba defektního inz. Fporucha uvolňování inz. z B bb. a prostupu do krevního řečiště Fporucha transportu a porucha působení v cíl.org./ inz. rezistence- recept./. Fporucha odbourávání inzulínu Fzvýšená činnost antagonistů inzulínu F F Sníženým působení inzulínu 2 F dochází ke Fsnížení transportu glukózy intracelulárně Fzvýšení glukoneogenezy, snížení glykolýzy v játrech Fzvýšení glykogenolýzy F hyperglykémie Nedostatek inzulínu 1 FV tělesných bb. blokáda transportu gl. a aminokyselin b.membránou FV játrech zvýš.glykogenolýza zvýš. glukoneogeneze zvýš.proteolýza zvýš.výskyt mast.kys. F Fsníž.utilizace glu v periferii, sníž.proteosyntéza F Fzvýš.tvorba glu Fzvýš tvorba glu zvýš.tvorba kys.pyrohr-glu Fzvýš.tvorba močoviny Fzvýš.tvorba neutr.tuku a lipoproteinů zvýš.tvorba ketolátek Nedostatek inzulínu 2 FV tukové tkáni zvýš.lipolýza sníž. lipogeneze F FVe svalu přednostní využití bílkovin a tuků – –zvýš. mast. kyselin – – – –zvýš. nabídka aminokyselin a mast. kys. játrům Protiinzulární hormony FGlukagon-A zvýš. štěpení glykogenu v játrech FSTH,GH sniž. utilizaci glu FACTH zvýš.glukokortikoidů FGlukokortikoidyzvýš.glukoneogeneze, zvýš.stim.inzulínu, sniž.perif. utilizaci glu FAdrenalin zvýš.glykogenolýza ve svalu, sníž.sekrece inzulínu FHormony štítné žlázy FSomatostatin -D sníž. sekrece inzulínu FPankreatický polypeptid ,VIP , Amylin -B sniž.sekreci inzulínu Klasifikace ADA 1998 1 1DM typ I a) imunitně podmíněný F absolutní deficit inzulínu b) idiopatický F LADA brittle F(50 tis., 50% neobézních diab.) 2DM typ II inzulínová rezistence F relativní deficit inzulínu Klasifikace ADA 1998 2 3Jiné specifické typy F 4 genetické defekty fce B buněk : MODY F (domin.dědičnost,mladší věk,astenici,bez nutnosti inzul.) F 4 genetické defekty účinku inzulínu F 4 choroby exokrinního pankreatu F 4 endokrinopatie F 4 léky indukované F 4 infekce (kong. rubeola, CMV, …) F 4 vzácné imunologicky podmíněné F 4 jiné genetické sy ( Down, Klinefelter, …) 4Gestační DM 4 3 F I II (věk manifestace) dět, juvenil, do 40 střed.,starší,nad 40 tělesný typ astenický stenický hered.penetrance slabá silná-famil.výskyt haplotypy DR3,DR4,DQ - inz. v pankreatu - 0 norm. inz. v krvi - 0 /norm, / PL x ostr, inzulínu přít.v zač. choroby - odpověď na sulfureu - dobrá glykémie labilní relat. konstantní začátek onemocnění rychlý /týdny/ pomalý /měs-roky symptomy těžké n.chybějí ketoacidóza + terapie inzulínem + PAD, dieta vaskul.komplikace mikro makro Patogeneza DM 1.typu Eisenbarthovo schéma F1.Genetická susceptibilita F DR 03(LADA), DR 04(dosp.), DQ 0302, DR04 (děti) F2.Spouštěcí mechnismus 3. Počínající inzulitida F /ICA,ICSA,IA-2,GADA/ F /IAA,PAA,ICSTA/ F F4.Plně vyvinutá inzulitida (80%) F5.Manifestace diabetu F6.Nulová sekrece vlastního inzulínu F DM 1.typu Coxackie B příušnice, rubeola, CMV EBV Patogeneza DM 2. typu (polygenní dědičnost-kromě MODY)) F Přejídání, obezita fyzická aktivita F (leptin) tučné Inzulínová rezistence /získaná a vrozená/ Snížení inzulínových receptorů Hyperglykémie Hyperinzulinémie Přetížení B-bb vyčerpání DM 2.typu Inzulínová rezistence FAbnormální sekretorický produkt B bb. F FInzulínová rezistence v cílové tkáni F (přetrvává i po podání exog. inzulínu) –primární porucha-mutace genů –sekundární porucha- normalizace po odstranění příčiny DG kritéria Klin.sympt gly/lač. gly/pp. dg žízeň,polyurie > 5,7 > 11,1 DM snížení váhy, celk. slabost infekce (kůže,genitál) špatně se hojící rány u DM 2.typu náhle vyjádřená komplikace < 5,7 5,7-11,1 PGT Bez klin. sympt. < 5,7 < 7,8 norm náhodná gly 5,7- 11 > 11,1 < 5,7 lačná gly > 7,0 5,7- 7,0 oGTT není DM PGT- roční ko DM- terapie pozit. Dg postup Orální glukózový toleranční test oGTT (2005) norm. PGT DM nalačno < 5,7 nehodnotí se >7,8 za 2 hod < 7,8 7,8- 11,1 >11,1 (gravidní - norma: lač.<5,5 , po 2 hod <7,7 ) Laboratorní vyšetření Glykémie -nalačno glykosurie -postprandiálně ketonurie -gly profil Glykovaný Hb = HbA1C fruktosamin C peptid Inzulinémie = IRI PL x inzulínu lipidogram biochem. vyš. Komplikace •Akutní ~ hypoglykemické koma ~ hyperglykemické koma -s ketoacidózou - hyperosmolární bez ketoacidózy ~ laktacidotické koma •Chronické • •Imunoalergické Akutní: I - Hypoglykemické koma FNejčastější příčina poruchy vědomí u diabetiků. FAbnormálně snížená hladina glukózy v krvi F ( jako kompl. léčby inzulínem n. PAD ) pod 3,3 mmol/l Frozvoj klin.sympt. záleží na předchozí kompenzaci diabetu, na rychlosti vzniku a délce trvání hypoglykémie zpředávkování inz., nepřiměřené časové podání, nevhodná volba druhu inzulínu znepravidelný nebo nedostatečný příjem potravy zmimořádná n. nadměrná tělesná činnost zvzácněji u PAD ( horší, protrahované příznaky ) Hypoglykemické koma 2 Výskyt zbezpříznaková h.-pouze biochemický nález zmírná symptom.h.- pac. zvládne sám- 40-70% zzávažná symptom. h.- asistence okolí- 20-30% zh.koma-10% u DM 1.typu, u DM 2- méně obv. F častěji u nespoluporacujících pac, alkoholiků, s CHRI, na th beta blokátory, s autonomní neuropatií znebezpeč. předávk. deriváty sulfonyurey- protrah. kritická h. až několik dní do vyloučení prep. z org. Hypoglykemické koma 3 Příznaky Fglukóza -jediný W zdroj pro mozkovou b. F denní spotřeba cca 100g Fneuroglykopenie: cefalea, poruchy paměti, zmatené chování, dezorientace, agresivita, poruchy zraku, křeče, v těžších případech až bezvědomí Fzvýšená aktivita sympatoadrenálního systému: Fhlad, chvění v těle, pocení, palpitace, slabost, bledost, tachykardie, pocit neklidu, anxiety vLabor.: glykémie 2,8mmol/l F moč: aceton O, cukr O ( + ) vDif dg!! Koma vznik náhlý pozvolný příznaky podání inzulínu předchází někdy chybí žízeň - delší dobu ztráta vědomí náhlá pozvolná kůže zpocená suchá turgor kožní dobrý snížený bulby oční přiměř. měkké dýchání mělké hluboké dech bez acetonu aceton glykémie nízká vysoká gl/u - ++ ac/u - + nervozita,třes,neklid, nauzea, zvracení hlad,pocení dehydratace hypo hyper Hypoglykemické koma 4 terapie z1. fáze - u lehké h.- přívod cukru p.o.- stačí 10-20g F pak nutné se dojíst F u těžší h.- iv. inj. n. infúze 10-20% G F u bezvědomí- iv. inj. 40% G do 50ml, max do 120ml F event. glukagon (-A bb.pankreatu-kontrareg. hormon -stimuly pro sekreci: hypoglykémie a stres-cestou aktivace sympatiku -v játrech štěpí glykogen=stimulace glykogenolýzy a glukoneogeneze z2. fáze - dle příčiny zvážit potřebu úpravy F léčby II - Hyperglykemické ketoacidotické koma (diabetická ketoacidóza) F Závažná metabolická komplikace DM 1.typu z metabolická acidóza z hyperglykémie z deficit vody a minerálů z vyžaduje naléhavě léčbu inzulínem F a nitrožilní úhradu tekutin zmortalita 3% (1-19%) z z z Ketoacidotické koma 2 zPatogeneza:- deficit inzulínu (absol. n. relat.) F - zvýšení koncentrace kontrareg. hormonů Fnedostatek inz. hyperglykémie glykosurie s osmot. diurézou dehydratace Fmetabol. acidóza - nadprodukce ketolátek v játrech zPříčiny: infekce 28% F nově zjištěný DM 13% F IM 1% F jiné 5% F nejasné 43% F Ketoacidotické koma 3 charakteristika zHyperglykémie - glykémie obv.> 20mmol/l zMetabol. acidóza - pokles pH podle ASTRUPa <7,3 z F - koncentrace ketolátek v krvi > 5mmol/ F - málo výrazná při vyšší reziduální sekreci inzulínu z dehydratace- chybí 5-8l vody F Ketoacidotické koma 4 klinické příznaky zrozvoj pomalu - hodiny až dny zv počátku příznaky dekompenzace DM F polyurie, polydipsie, slabost, hypodynamie, nechutenství, nauzea, někdy zvracení, bolesti břicha až příznaky imitující NPB (pseudoperitonitis diabetica) zv pokročilejším stadiu F projevy hypovolémie a dehydratace: oligurie Kussmaulovo dých.- acidóza, poruchy vědomí, spavost, delirantní stavy, bezvědomí Ketoacidotické koma 5 zDif.dg: hypoglykémie F jiná kómata F CMP FLabor.parametry: moč, glykémie, iontogram F ABR, KO-hematokrit, osmolalita séra, F urea, kreatinin, amylázy Fterapie - ihned, nesnese odkladu zagresivní rehydratace zkontinuálně inzulín i.v. zkalium zalkalizace ?? bikarbonátem jen při gly < 7,1 opatrně Ketoacidotické koma 6 komplikace Fzejm. u pac. s delším trváním DM, starších a s chorobami cévními zkardiovaskulární - arytmie, srd. selhání zrenální selhání z(edém mozku) ztrombembolické komplikace zARDS, infekční komplikace z III - Hyperglykemické hyperosmolární koma (neketoacidotické) zAkutní komplikace DM 2.typu zvelmi špatná prognóza - mortalita až 30-50% zextrémní hyperglykémie ztěžká dehydratace zporucha vědomí FVýskyt: 6-10x méně než diab. ketoacidóza, ale horší prognóza (věk, kompl.) zavšak pokud jako 1.projev recent. DM - výskyt až 2x vyšší F Neketoacid. hyperosm. diab. koma 2 FPříčina - relativní nedostatek inzulínu F - manifestace recentního diabetu F - infekce, operace, úraz F - nedostatečný příjem tekutin (staří lidé) F - dietní chyby, zvracení průjmy, ak. pankreatitida F - některé léky ( diuretika, kortikoidy) F Přítomný inzulín brání lipolýze a ketogenezi- F ch y b í a c i d ó z a F Neketoacid. hyperosm. diab. koma 3 klinické příznaky zRozvoj pozvolný během dnů až týdnů: F žízeň, polyurie, slabost, bolest hlavy, závratě, zvracení, dehydratace, hypotenze, neurol. příznaky, křeče, porucha vědomí, tachykardie až poruchy oběhu z hypovolémie zLaboratorně: glykosurie F hyperglykémie ( i >50 mmol/l ) F hyperosmolalita ( >320 mosm/l ) F lab. zn. selhání ledvin IV - Laktacidotické koma zv souvislosti s léčbou biguanidy, F nyní vzácně při respektování KI zlaktát > 5-7 mmol/l ( norma 0,4 -1,19 ) zlaktátová acidóza: cca u 10% diab. ketoacidózy jako projev tkáňové hypoperfuze zprojev převahy anaerobní glykolýzy- F- hypoxické stavy - tkáňová hypoxie při kardiální F n.respirační insuficienci F - současná onemocnění jater a ledvin Laktacidotické koma 2 FKlinické přízn. zv popředí stav vedoucí k tkáňové hypoxii F - vlastní příčina lakt. acidózy- težká hypoxémie, F šokový stav, aj. zprojevy metabolické acidózy F hyperventilace, ac. v dechu FLabor.: sníž. pH a aniontový deficit FMortalita značná FTerapie: zákl. onem., při biguanidech i HD Komplikace •Akutní •Chronické a/ specifické pro DM ~ mikroangiopatie- retinální, renální, ostatní ~ neuropatie b/ nespecifické pro DM ~ makroangiopatie ~ kožní změny ~ jaterní ~ jiné •Imunoalergické místní (alergie, lipodystrofie) celkové (alergie) Nik_3109 20 Nik_3105 Pozdní komplikace Hyperglykémie Mikroangiopatie Makroangiopatie Neuropatie Hyperinzulinémie Hypertenze Hyperlipidémie Mikroangiopatie Hypertenze Makroangiopatie Retinopatie Glomeruloskleróza Nefropatie Skleróza ledv.cév Tubulointerstic.nefritida Neuropatie Cévní změny Gangrény Skleróza cév DKK (kůže,svalstva,konjunktivy placenty,skeletu) Infekce F Mortalita na kardiovaskulární F choroby F F3x u diabetiků než u nediabetiků F37x u diabetiků s nefropatií F než u nediabetiků s nefropatií Závěr UKPDS FSnížení mikrovaskulárních komplikací F o 25% při snížení HbA1C F ze 7,9 na 7,0% F (ze 6,4 na 5,4) Diabetická nefropatie Fzávažná mikroangiopatická pozdní komplikace diabetu, obou typů Fjedna z nejčastějších příčin předčasné smrti diabetiků Fchronické progredující onemocnění ledvin Fproteinurie Fhypertenze Fpostupný pokles renálních funkcí Etiopatogeneze FFaktory důležité pro rozvoj diabetické nefropatie: Fkompenzace diabetu Fhypertenze Větší či menší pokles TK u DM: vliv na KV příhody (ΔTK -6,0/-4,6 mm Hg) * * * statisticky významné BPLTTC Group. Arch Intern Med 2005 Hyperglykémie F Eikosanoidy(TX-A2) glykace-AGE růstové faktory F AT II polyoly, sorbitol IGF 1 F endoteliny PDGF F proteinkináza C TGF b F Fhemodynamika oxidační stres růstová aktivita F F endotel.dysfunkce, proliferace F proteosyntéza mezibuněčné hmoty F permeabilita angiopatie Nik_3104 Nik_3103 Mikroalbuminurie F Definice: F MAU je hladina exkrece močového albuminu, Fkterá je klasicky nedetekovatelná reagenčními proužky pro proteinurii. F FStádia diabetické nefropatie F ( Mogensen 1993 ) F FStádium Roky Laboratorně GF Komplikace F trvání DM F1.Latentní současně s dg norma hyperfiltrace - Fhypertroficko DM Fhyperfunkční F F reverzibilní při striktní kontrole gly F Stádia diabetické nefropatie ( Mogensen 1993 ) FStádium Roky Laboratorně GF Komplikace trvání DM F2.Incipientní 2 - 6 a)MAU F intermitentní F -po zátěži norma - F 7 - 15 b) MAU trvalá F 30-300 mg/ 24h Fa) redukce hyperfiltrace při ko gly, AHT:redukce MAU b) redukce MAU, prevence poklesu GFR Stádia diabetické nefropatie ( Mogensen 1993 ) FStádium Roky Laboratorně GF Komplikace F trvání DM F F3.Manifestní 15 - 20 o1ml/min F PU > 500 mg/ /měs. retinopatie F 24/h neuropatie F ko gly: není reverzibilní F AHT: zpomalení progrese F F F Stádia diabetické nefropatie ( Mogensen 1993 ) FStádium Roky Laboratorně GF Komplikace trvání DM F F4.Chronická nad 20 S-krea ¯ progrese F renální S-urea vaskulárních insuficience S-kys.močová komplikací F F End stage kidney F F F F F F F FAlgoritmus léčby diabetiků s MAU FKompenzace diabetu NE úprava kompenzace Fdobrá? ANO FZahájit th ACEI FNežád.úč. n.gravidita ANO přerušit. Jiná AHT F NE FTK<130/85 a sníž.MAU NE léčba TK(přidat AHT) F ANO FOpakovat vyš.každých 3-6 měs. Vyl.rizik.faktory FCíl:stabilníGFR. Stabilní n. snižující se MAU.TK. F Zastoupení nefropatií u pacientů s DM Celkově bioptováno 231diabetiků : 93 pac.s dg.DN 138 s jinou nefropatií Chronická terapie diabetu F FDietní a režimová opatření FPAD FInzulínoterapie Rozdělení PAD FSekretagoga inzulinu F FLéky ovlivňující inzulinovou rezistenci F FLéky ovlivňující vstřebávání G F FInkretiny Sekretagoga inzulinu stimulací uvolňování inzulinu z pankreatu. Tento účinek je závislý na fungujících beta-buňkách FKrátkodobá - nová skupina NSU preparátů F (repaglinid -Novonorm, natiglinid- Starlix) FStřednědobá- preparáty sulfonylurey F s kratší dobou účinku F (gliclazid- Diaprel, gliquidon-Glurenorm, F glimepirid- Amaryl) FDlouhodobá- SU preparáty dlouhodobé F (glibenclamid-Maninil) F Krátkodobá sekretagoga FPrakticky upravují porušenou časnou fázi stimulované sekrece inzulinu FPodávají se preprandiálně ve 2-4 dávkách denně FJsou vhodná pro komb. s léky ovlivňujícími IR i zpomalujícími vstřebávání G F Léky ovlivňující IR FBiguanidy FMetformin - jediný v současné době doporučovaný preparát této skupiny FOvlivňují převážně hepatální IR FSnížení glukoneogenezy v játrech FUrčitý anorektický efekt FOmezení vstřebávání G střevem Fnezvyšuje se vyluč. inzulinu, v monoterapii tedy nehrozí hypoglykémie F FInzulinové senzitizéry – Thiazolidinediony F agonisté PPARγ receptorů- snižují IR v tuk, sval.tk, játrech - působí zejm. na inzulin dependentní odsun glukózy do sval. a tuk. tkáně (NÚ: retence tekutin) F Rosiglitazon (Avandia) F Pioglitazon (Actos) F Léky ovlivňující vstřebávání G FInhibitory alfa glukosidáz - FAkarboza FMiglitol Fpodání prandiálně, možnost monoterapie i kombinace, nežádoucí vedlejší účinky a poučení pro případ hypoglykemie při kombinované terapii Inkretiny Fgliptiny FGLP-1, GIP- secernovány ve střevě v závislosti na příjmu potravy, F stimulují vyluč. inzulínu z beta bb. FGLP-1 je metabolizován enzymem DPP-4, který inkretiny inaktivují Fúčinek inkretinů je závislý na glykémii F Fsitagliptin- Januvia p.o. Fexenatid- Byetta receptor U DM2 je inkretinový efekt snížen INKRETINY Blokádou DPP-4 se zvyšuje hladina GLP-1 Inzulínoterapie -humánní inz. F krátkodobě působící inzulíny F dlouhodobě působící F analoga – sekvence aminokyselin F - změna vlastností F ØIKT- inzulínový konvenční režim ØIIT- inzulínový intenzifikovaný režim ØCSII- kontinuální subkutánní injekce inzulínu - inzulínová pumpa) F Indikace inzulínové terapie : --DM 1 F--u DM2 FKRÁTKODOBÉ : F akutní stres ( operace, úraz, infekce, perioperační období, ohrož. živ. fcí) F těhotenství FDLOUHODOBÉ: F selhání režimových opatření a PAD F alergie na PAD F jiné kontraindikace PAD Aplikační technika F FStříkačky + jehly FJednorázové sety FInzulínové aplikátory - pera FInzulínová pumpa - CSII Selfmonitoring FG a Ac v moči FG v séru proužky - orientačně FG glukometry F ( nově i ketolátek) F FSENZORY - kontinuální monitorace F 21 Léčebná schémata FMONOTERAPIE x KOMBINACE s PAD F graf_rezim3 graf_rezim3 Krátkodobá analoga FJeště blíže napodobují fyziologii časné fáze sekrece, než krátkodobý inzulín FSnižují postprandiální hyperglykemie až o 50 % FZlepšují celkovou kompenzaci (glykoHb) FSnižují výskyt hypoglykémií i u DM 2.typu FZlepšují kvalitu života F Krátkodobá analoga FUmožňují snížení počtu jídel ( výhodné u redukcí hmotnosti) FUmožňují snížení celkové denní dávky inzulínu FLze je využít i u přísných redukčních diet FNevýhody: FVětší počet aplikací denně FZvýšení nákladů (selfmonitoring) FNutnost změny návyků (dietních, režimových) F FDlouhodobá analoga