Lékařská genetika – úvod Vrozené chromosomové aberace Renata Gaillyová, OLG FN Brno, Biologický ústav LF MU LF MU - ZL 2010 chromosome1 Lékařská genetika •Charakteristika a historie a současný stav oboru •Genetická prevence •Genetická vyšetření – indikace, postup •Pacienti genetických poraden • Lékařská genetika •V současné době je lékařská genetika moderní medicínský obor poskytují komplexní vyšetření a sledování pacientů a jejich rodin •– genetické poradenství, -cytogenetické a molekulárně genetická vyšetření -prenatální diagnostiku V minulosti se pouze u minority onemocnění předpokládala genetická souvislost. V současné době se pouze u minority onemocnění nepředpokládá určitá genetická závislost či podstata. Historie •J. G. Mendel - zakladatel vědního oboru •1865 - Mendelovy zákony •1915 založena eugenická společnost •1939-1945 II. světová válka - Raseenhygiene •1948 - totalita - Lysenko - genetika označena za buržoazní pavědu mendel Historie - svět •1944 - funkce DNA •1953 - struktura DNA •1956 - 46 chromosomů u člověka •1957 - léčba fenylketonurie •1959 - M. Down - 47, XX, +21 •60. léta - založeno několik genetických laboratoří •1965 - 100. výročí Mendelových zákonů - UNESCO Historie - ČR •1967 - Společnost lékařské genetiky •1967 - Věstník MZ- genetika - obor •1970 - normalizace - likvidace odborníků (Prof. Sekla, Prof. Brunecký…), popírána jedinečnost člověka, zatajovány skutečnosti o životním prostředí, útlum výuky •postupný rozvoj oboru, síť genetických poraden, rozvoj laboratoří, výuka • Charakteristika oboru lékařská genetika •Interdisciplinární spolupráce •Preventivní medicína •Nedirektivní přístup •Maximální množství informací rodině/pacientovi •Informovaný souhlas rodiny-pacienta •Vyšetřovací postup volí rodina/pacient • Genetické pracoviště •Genetická poradna - ambulance • •Laboratoře cytogenetické (prenatální, postnatální, molekulárně cytogenetické, onkocytogenetické) • •Laboratoře DNA/RNA diagnostiky (monogenně podmíněná onemocnění, onkogenetika, identifikace jedinců..) • Genetická onemocnění •Vrozené chromosomové aberace • •Monogenně podmíněné nemoci • •Polygenně a multifaktoriálně dědičná onemocnění • •Mitochondriální choroby • • Zastoupení genetických chorob a vývojových vad podle etiologie •0,6 % populace má vrozenou chromosomovou aberaci •incidence vážných monogenně podmíněných chorob odhadnuta na 0,36% u živě narozených novorozenců (studie na 1 000 000 dětí), méně než 10% se manisfestuje po pubertě •až 80 % populace onemocní do konce života multifaktoriálně podmíněnou chorobou (genetická predispozice + vliv zevního prostředí) Prevence v lékařské genetice • •Primární • •Sekundární • +21 Primární genetická prevence •Preventivní postupy, které můžeme nabídnout před (optimálně plánovanou) graviditou Primární genetická prevence •Reprodukce v optimálním věku •Prevence spontánních a indukovaných mutací •Očkování proti zarděnkám •Prevence infekcí •Prekoncepční a perikoncepční péče •Vitamínová prevence velkých rozštěpových vad •Prekoncepční konzultace ošetřujícího lékaře, případně specialisty •Vyšetření získaných chromosomových aberací •Kontracepce, sterilizace, adopce, dárcovství gamet Sekundární genetická prevence •Postupy v graviditě •Prenatální diagnostika •Postnatální diagnostika OBRA3 Prevence sekundární •včasná diagnostika postiženého plodu •prenatální diagnostika •preimplantační diagnostika •předčasné ukončení těhotenství •zábrana klinické manifestace dědičného onemocnění v předklinickém období •presymptomatický screening •genetické poradenství • • • Genetická vyšetření •Genetické poradenství – konzultace, genealogie •Cytogenetické vyšetření •Molekulárně cytogenetické vyšetření •DNA / RNA analýza Genetická konzultace Shormáždění informací •Osobní anamnesa •Rodinná anamnesa •Genealogické vyšetření, sestavení minimálně třígeneračního rodokmenu •Etnické informace •Konsanquinita •Nonpaternita Cíl genetického poradenství Stanovit přesnou klinickou diagnosu a na jejím základě vyslovit pro danou rodinu genetickou prognosu se všemi důsledky Poradenství, genetická prognóza •Povaha a důsledky postižení •Riziko rekurence v rodině •Možnost dalšího vyšetření nyní nebo v budoucnu •Možnosti primární prevence před graviditou a sekundární prevence - prenatálního vyšetření •Doporučení sledování a léčby u specialistů •Informace a kontakty na svépomocné organizace, specializovaná pracoviště a instituce Genetické poradenství •Klinická genetika se zabývá diagnostikou dědičných chorob a stará se o jejich medicínské, sociální a psychologické aspekty •Zásadní nutností je přesná diagnóza •Vhodná péče směřuje nejen k pomoci postiženému, ale je směřována k dalším členům rodiny a to nejen současným, ale i budoucím • • Genetické poradenství •Specializovaná konzultace a genealogická studie partnerů, případně specializovaná laboratorní vyšetření, které mohou potvrdit nebo vyloučit podezření na genetickou zátěž v rodině obr genetický Člověk Buňka Chromosom DNA chromosome1 kontrasty 1 Dědičná onemocnění •Vyrovnání se s dědičným onemocněníma porozumnění povaze a důsledkům nemoci •Nutná informace o rizizích pro další členy rodiny a o možnosti preventivního a presymptomatikého vyšetření příbuzných •Nedirektivní přístup • •Základní úlohou genetického poradenství je poskytovat pacientům s geneticky podmíněným onemocněním, případně jejich příbuzným dostatek informací o charakteru tohoto stavu, o jeho dalším průběhu, možnostech léčby a především o výši rizika opakovaného výskytu u dalších členů rodu. • Pacienti genetické poradny •Zemřelí, již nežijící členové rodin •Dospělí •Těhotné ženy •Plody- budoucí děti •Děti •Partneři plánující rodičovství • • •Děti •s vrozenými vývojovými vadami a jejich rodiny • •s podezřením či potvrzením dědičné choroby a jejich rodiny • •s podezřením nebo potvrzenou dědičnou poruchou metabolismu a jejich rodiny • •s podezřením na vrozenou chromosomální aberaci (atypická vizáž, vývojové vady, neprospívání, předčasný porod) •děti s předčasnou či opožděnou pubertou • •děti s vývojovými vadami genitálu • •děti pro náhradní rodinnou péči (z kojeneckého ústavu) Děti a dospělí pacienti •s psychomotorickou retardací • •s malým nebo nadměrným růstem • •rodiny s výskytem onkologického onemocnění u dítěte nebo při opakovaném výskytu onkologického onemocnění v rodině • • Dospělí pacienti •příbuzenské páry • •osoby dlouhodobě exponované škodlivinám zevního prostředí • •transsexuálové • •partneři léčení pro neplodnost a partneři s opakovanými spontánními potraty • •dárci spermií a dárkyně vajíček • • Těhotné ženy •s positivní rodinnou anamnézou (neplodnost, opakované potraty, dědičná onemocnění, vývojové vady) • •s nepříznivou anamnézou v těhotenství (dlouhodobé onemocnění, léky v těhotenství, akutní onemocnění v počátku těhotenství - teploty, léky, rtg vyšetření, CT, očkování, návykové látky...) • Těhotné ženy •s patologickým nálezem v biochemickém screeningu • •s patologickým UZ nálezem u plodu- vývojová vada u plodu • •starší 35 let (event. součet věku rodičů 70 a více let) • Postup při vyšetření v genetické poradně •Konzultace •Klinickogenetiké vyšetření •Návrh a zahájení laboratorních genetických vyšetření •Další odborná vyšetření •Shromáždění výsledků a dokumentace •Genetická prognóza • Genetická konzultace Shormáždění informací •Osobní anamnesa •Rodinná anamnesa •Genealogické vyšetření, sestavení minimálně třígeneračního rodokmenu •Etnické informace •Konsanquinita •Nonpaternita •Rizikový provoz, životní styl… Rodokmen - obvyklá situace II mrtvěrozené dítě syndaktilie epilepsie vrozená srdeční vada rozštěp rtu a patra Klinickogenetické vyšetření •Somatické odchylky - stigmatizace •Vrozené vývojové vady •Psychomotorický vývoj •Mentální retardace •Dermatoglyfy • • Základní pojmy » •Genotyp •Fenotyp •Syndrom •Sekvence •Malformace •Disrupce •Deformace •Sekvence • Genotyp • • • •Soubor všech genů •v genomu • Fenotyp •Zjistitelný projev jednoho nebo více genů Syndromologie •Syndrom je soubor charakteristických příznaků u daného postižení. Při jeho vzniku může mít vliv jeden nebo více genů. •V genetice stanovujeme často diagnosu a prognosu na základě zjevných odchylek od normy - stigmat, aniž je známa etiologie postižení. Degenerativní stigmata •Drobné odchylky od normy, které se izolovaně vyskytují v normální populaci i u zcela zdravých jedinců, ale vždy jsou pro genetika znakem, kterému je třeba věnovat pozornost a všímat si především jejich mnohočetného výskytu u jednotlivce případně kombinace s dalšími zdravotními problémy. Hlava a obličej •Epicanthy •Srostlé obočí •Nízká vlasová hranice •Nápadně dlouhé husté řasy •Vyklenuté čelo •Klenuté / oploštělé záhlaví •Nízko posazené ušní boltce ,výrůstky , dysplasie •Hypertelorismus / hypotelorismus » Končetiny •Patologické dermatoglyfy: • - opičí rýhy ( u 5% normální populace ) • - Sydney varianta • -tibiální oblouček • -nápadné rýhování •nápadně dlouhé, krátké prsty •sandálový palec •rohlíčkovitý malíček – klinodaktilie Laboratorní vyšetření •Cytogenetické vyšetření - karyotyp, hodnocení mozaiky, získané chromosomové aberace •Molekulárně cytogenetické vyšetření - FISH (metafázní, interfázní), SKY, CGH •Molekluátrně genetické vyšetření - analýza DNA,RNA •Další laboratorní vyšetření •Další odborná vyšetření (neurologie, endokrinologie…) • • PICT0244 Cytogenetické vyšetření •Vrozené chromosomové aberace - stanovení karyotypu • •Získané chromosomové aberace - , onkologičtí pacienti, riziko zevního prostředí (chemikálie, záření, terapie…) obr genetický chromosom chromosome1 VZOR2kar Normální mužský karyotyp – G pruhy,46,XY Vrozené chromosomové aberace (VCA) Klinické příznaky, diagnostika chromosome1 Chromozomové aberace (CHA) •Pro každé počaté dítě platí obecné genetické riziko 3-5%, že se může narodit s nějakou VVV. • •vrozené CHA: •20 – 50% všech početí •50 – 60% abortů v trimestru •0, 56 - 0,7 % živě rozených dětí • •získané CHA: •onkocytogenetika, rizikové prostředí, léky • Typy vrozených chromosomových aberací •Numerické •Strukturální • •Balancované •Nebalancované • •Autosomů •Gonosomů • Vznik VCA • •20% zděděné • • • •80% de novo • Frekvence VCA •Živě narození 0,6% •Balancované 0,2% •Nebalancované 0,4% •SA 50% •Mrtvěrozené děti 11,1% •Novorozenci s VVV 15% •Nedonošení 2,5% Selekce anomálií – riziko SA •Normální plod 10-15% • •VCA 93% •Downův syndrom 75% •Edwardsův, Patauův syndrom 95% •Turner syndrom až 99% •VCA strukturální balancované 16% •VCA strukturální nebalancované 86% • Závislost VCA plodu na věku matky v % •Věk matky riziko VCA v % +21 vše •20-24 pod 0,1 •35 0,4 0,9 •40 1,3 2,9 •45 4,4 6,2 •47 7,0 9,6 Materiál pro cytogenetické vyšetření VCA •prenatálně •buňky plodové vody •choriové klky •placenta •pupečníková krev •tkáně potracených plodů • •postnatálně •periferní krev (+ Heparin) •vzorky různých tkání (biopsie kožní, stěry bukální sliznice..) • Cytogenetické vyšetření postnatální •Materiál pro cytogenetické vyšetření •Obvykle 2-3 ml krve + 5-6 kapek Heparinu •Protřepat •Předat do laboratoře •Objednané termín vyšetření •Kultivace •Výsledek nejdříve za 7 dní, obvykle za 1 měsíc • Nejčastější indikace k postnatálnímu stanovení karyotypu •1. typický fenotyp – podezření na VCA •2. novorozenec s mnohočetnými vývojovými vadami •3. neprospívajicí kojenec +/- stigmata •4. psychomotorická retardace+/-stigmata •5. anomalie genitálu •6. porucha pohlavního vývoje •7. sterilní a infertilní páry •8. dárci gamet • Nejčastější indikace k prenatálnímu stanovení karyotypu (plodu) •1. Patologický UZ nález plodu •2. Patologický nález v biochemickém screeningu •3. Vyšší věk rodičů •4. Rodiče nesou balancovanou chromosomovou aberaci •5. Předchozí porod dítěte s vrozenou chromosomovou aberací • • Numerické – početní VCA •Jiný počet než 46 chromosomů •Autosomy •Downův syndrom, 47,XX,+21, 47,XY,+21 •Edwardsův syndrom, 47,XX(XY),+18 •Pataův syndrom, 47, XX(XY), +13 •Gonosomy •Turner syndrom, 45,X •Klinefelterův syndrom, 47,XXY Downův syndrom 47,XX(XY),+21 •1/800 novorozenců, 1/28 - SA •androtropie 3:2 •75% plodů s trisomií 21 se potratí •95%- prostá trisomie, 5% translokace • •prenatálně – BCH screening I. a II. trimestr, UZ NT, NB, VCC, diskrepance FL/BPP, VVV? • •Postnatálně asi 1/3 srdeční vada, typicky A-V kanál, typická kraniofaciální dysmorfie, malá postava, PMR, příčná dlaň. rýha, hypotonie, časté infekce, ALL, další vrozené vývojové vady Downův syndrom •IQ 25-50 •malá zavalitá postava •kulatý obličej •mongoloidní oční štěrbiny •hypertelorismus •široký kořen nosu •kožní řasa na zátylku •malá ústa, velký jazyk •opičí rýhy HK •další • Syndrom Edwards 47,XX(XY),+18 •1/5000 novorozenců, 1/45 SA •gynekotropie 4:1 •SA - 95%, většinou úmrtí do 1 roku •prenatálně hypotrofie plodu, UZ –VVV, atypický profil, atypické držení rukou • •postnatálně protáhlé patičky, protáhlé záhlaví, atypické držení rukou a prstů rukou, atypický profil obličeje, malá brada, hypotrofie, různé VVV Edwardsův syndrom •růstová retardace intrauterinní, hypotrofie •microcephalie •dolichocephalie •nízko posazené uši •micromandibula •atypické držení prstů •atypický tvar nohou •další závažné VVV Syndrom Patau 47,XX(XY),+13 •1/5000-10 000 novorozenců, 1/90 SA •95% plodů se spont. potratí •většinou úmrtí do 1 roku •prenatálně UZ – vývoj. vady •postnatálně oboustranný rozštěp rtu a patra, vývojové vady CNS a oka, postaxiální hexadaktilie, další VVV Patauův syndrom • •oboustranný rozštěp rtu a patra •kožní defekty ve vlasaté části hlavy •vrozené vady mozku • (holoprosencephalie) •micro-anophthalmia •hexadactilie •VCC a jiné Jiné numerické chromosomové aberace •většinou mozaiky •+8 - syndrom Warkany •+9 - syndrom Réthoré Strukturální aberace •chybění či přebývání části genetického materiálu kteréhokoli chromosomu, atypická struktura – vedle sebe se dostanou části genetického materiálu, které tam za normálních okolností nepatří – poziční efekt •částečné-parciální delece •parciální trisomie •inverze, inzerce, duplikace… mutation2 Syndrom Wolf-Hirshorn 46,XX(XY),4p- •těžká mentální retardace, typická kraniofaciální dysmorfie - hypertelorismus, hruškovitý nos, kapří ústa, pre- a postnatální růstová retardace, neprospívání •další přidružené vývojové vady - srdeční, urogenitálního traktu... Syndrom Cri du chat 46,XX(XY),5p- •anomálie hrtanu způsobuje typický pláč podobný kočičímu mňoukání (jen v kojeneckém věku) •nízká PH a PD, mentální retardace, malý vzrůst, neprospívání, měsíčkovitý drobný obličej, antimongoloidní postavení očních štěrbin, mikrocephalie •další VVV - končetin, VCC... Cri du chat •1:50 000 •typický křik novorozence •laryngomalacie •kulatá hlava •antimongolismus •epicanty •hypotonie •hypotrofie •další vývojové vady VCA - gonosomy •Turnerův syndrom - 45,X, 45,X/46,XX, 46,XiX… •POZOR - 45,X/46,XY- malignita • •Klinefelterův syndrom -47,XXY • •47,XXX •47, XYY •ženy 46,XY, female •muži 46,XX, male Turnerův syndrom •1/2500 děvčátek, min 95% plodů se potratí •prenatálně - hydrops foetus, hygroma coli •postnatálně - lymfedém nártů a bérců, pterygium coli, VCC - koarktace aorty, malý vzrůst (léčba STH), další VVV, hypogenitalismus, hypergonadotropní hypogonadismus sterilita •asi 45% jiný karyotyp mozaiky 45,X/46,XX/46,XY/47,XXX, strukturální aberace chromosomu X Turnerův syndrom 45,X •plod-hygroma colli, hydrops •nižší por.váha a délka •nízká vlasová hranice •lymfedémy •pterygia •cubiti valgi •stenosa aorty •VVV ledvin •štítovitý hrudník •laterálně uložené • prsní bradavky •malý vzrůst •neplodnost • • Klinefelterův syndrom 47,XXY •Vysoká eunuchoidní postava, porucha růstu vousů, ženská distribuce podkožního tuku, hypoplasie testes, častěji retence, gynekomastie, sterilita - postupně až azoospermie •PMR v max 5% •prenatální záchyt většinou náhodný Klinefelterův syndrom 47,XXY •1:670 •do puberty často bez nápadností •opožděná puberta •hypogenitalismus •aspermie, sterilita •ženské rozložení tuků •gynekomastie •chabé ochlupení Další gonosomální aberace •47,XXX - žádné klinické příznaky, event. reprodukční potíže (opakované SA) • •malé mozaiky 45,X / 47,XXX /46,XX - častý nález u pacientek s poruchami reprodukce • •47,XYY - vysoký vzrůst – nad 200 cm, poruchy reprodukce, agresivní chování ??? není potvrzeno • •48,XXXX a více X - stigmata, PMR 46,XX, male •většinou translokace Yp - často na X chromosom, může být kamkoli •klasickou cytogenetikou nelze tento malý úsek najít - nutno doplnit molekulárně cytogenetické metody (FISH) nebo DNA analýzu (SRY) • •normální mužský fenotyp, rysy Kliefelterova syndromu, sterilita, reprodukční problémy • 46,XY,female •Syndrom gonadální dysgenese - hypoplastická děloha a vagina většinou přítomny + dysgenetické gonády, amenorhea, ale po hormonální substituci mohou menstruovat! KARYOTYP! •fenotyp normální ženský •CAVE - malignita gonád (dříve-před 20 rokem) •Syndrom testikulární feminizace - většinou slepě zakončená hypoplastická vagina, gonády - testes - často zjištěno při operaci inq. hernie, amenorhea, sy androgen-insensitivity - mutace SRY genu – možná částečně DNA dg. •fenotyp normální ženský •CAVE - malignita gonád (později- po 20 roce) (Mikrocytogenetika) Molekulární cytogenetika •FISH (fluorescenční in situ hybridizace), M-FISH, SKY (spektrální karyotypování), CGH (komparativní genomová hynridizace), MLPA •submikroskopické změny (mikrodelece nebo mikroduplikace, marker chromosomy, složité přestavby, vyhledávání typických změn v onkologii…) •rychlá diagnostika v časové tísni, v graviditě •vyšetření v metafázi i interfázi Syndrom Di George •Velo - Kardio- Faciální syndrom •CATCH 22 •Vrozené srdeční vady typické konotrunkální vady, faciální dysmorfie, hypoplasie - aplasie thymu event. příštitných tělísek, imunodefekty, hypoparathyreoidismus •(22q11,10p15,4q34,8p23,9q34,17p13) • Williams - Beuren syndrom •del 7q11.23 • •Faciální dysmorfie - Elfin face – silné rty, odstávající větší uši, srdeční vady - stenosy aorty, plicnice, hypokalcemie, malá postava, PMR, hernie, hrubý hlas, kostní anomalie, přátelská povaha, dobrý sluch... Prader-Willi syndrom •Hypotonie, hypotrofie, poruchy příjmu potravy v kojeneckém věku • •PMR, malá postava, obesita, hyperfagie, akromikrie, hypogonadismus později • •mikrodele delece 15q11-12 paternální • Prader-Willi syndrom •Snížená aktivita plodu §Neprospívání kojenců § Hypotonie novorozenců §Obesita §Hyperfagie, neukojitelný hlad §Hypogenitalismus, hypogonadismus §PMR §Malá postava §Akromikrie §Hypopigmentace §Problémy s chováním • Angelman syndrom •těžká PMR, epilepsie, záchvaty smíchu, těžce opožděn vývoj řeči •atypické chování •stigmatizace •mikrodelece 15q11-12 mat Telomery •fyzické konce chromozomů •úplné konce tvořeny proteiny a tandemovými repeticemi DNA(TTAGGG) 3-20 Kb • (společné pro všechny chromozomy) •TAR – doprovodné repetitivní sekvence subteloerické oblasti 100-300 Kb •jedinečné sekvence – sondy pro FISH, MLPA, HR-CGH • • • Klinický význam přestaveb telomer •aberace v této oblasti - příčina spontánních abortů, VVV a mentálních retardací • •6-8 % pacientů s dysmorfií a MR - mikrodelece subtelomerických oblastí chromozomů !!! • • • Prenatální diagnostika VCA •Screeningové vyšetření (celoplošné) •biochemický screening I. trimestru, •biochemický screening II. trimestru •integrovaný a kombinovaný screening •screening UZ • •Vyšetření cílené (invazivní) •CVS •AMC •Kordocentéza •Specializovaný UZ • • • • • • • o - • Biochemický screening •Biochemický screening I. trimestru •v 10.-12. týdnu těhotenství (t.g.) •Biochemický screening II. trimestru •16-18. týdnu těhotesntví • •Vyhledávání těhotenství se zvýšeným rizikem Downova syndromu, Edwardsova syndromu, rozštěpu neurální trubice nebo Smith-Lemli-Opitzova syndromu u plodu • •Vyšetření dobrovolné – doporučené všem těhotným, hodnotí specialista PICT0283 Screening I. trimestr •10.-13.t.g. dle UZ •PAPP-A, free beta hCG •UZ – nuchální projasnění (NT v mm) •UZ - přítomnost-osifikace nosní kůstky (NB+/-) • •Riziko M. Down (+21) •Výpočet individuálního rizika pro těhotenství • •Hodnotí specialista • • BCH screening - II. trimestr •Individuální prozi pro: M. Down, sy Edwards, rozštěpy neurální trubice (NTD) •Positivní: 1/250 a méně •Hraniční: 1/250 – 1/350 • •Kombinovaný, integrovaný screening AFP - alfafetoprotein hCG – choriový gonadotropin uE3 – nekojugovaný estriol Prenatální biochemický screening • •Hodnotí se počítačový výsledek •Individuální riziko •Zvýšené riziko = doporučení genetické konzutlace • a dalšího upřesňujícího • vyšetření •ultrazvuk •odběr plodové vody Ultrazvukový screening •10-13.t.g. - délka těhotenství, počet plodů, srdeční akce, základní anatomie plodu •projasnění na krčku plodu NT, přítomnost nosní kůstky NB+/- k hodnocení riziko Downova syndromu u plodu a další •20.t.g. – poznatelné vrozené vývojové vady a nepřímé známky VCA, velikost plodu, množství plodové vody, srdeční akce •21.t.g. – vrozené srdeční vady • •Vyšetření by měl vždy provádět specialista • • • Invazivní postupy •CVS – odběr choriových klků – od 11.t.g. • •AMC – odběr plodové vody •Časná AMC – 12-14.t.g. •Klasická AMC 15-18.t.g. •Pozdní AMC • •Kordocenteza – odběr fetální krve z pupečníku •Placentocenteza Důvody k odběru plodové vody •Positivní biochemický screening •Patologický ultrazvukový nález u plodu •Vyšší věk rodičů •Nosičství balancované chromosomové aberace u rodičů •Chromosomová aberace v rodině • •(Monogenně dědičné nemocnění v rodině-DNA analýza) • Preimplantační genetická diagnostika (PGD) •Jedná se o časnou prenatální diagnostiku, která je vázaná na techniky umělého oplodnění. • •PGD je metoda umožňující genetickým vyšetřením jedné nebo dvou buněk (blastomer) odebraných z vyvíjejícího se embrya odhalit genetické abnormality budoucího plodu. K transferu do dělohy lze vybrat pouze embrya bez genetické zátěže. • •Před provedením PGD doporučujeme prekoncepční genetické vyšetření a stanovení karyotypu partnerů, DNA analýza rodičů při monogenně dědičném onemocnění. • Preimplantační genetická diagnostika v.s. preimpalntační genetický screening častých aneuploidií •PG Diagnostika – vyšetření u párů s vysokým genetickým rizikem onemocnění u plodu •Strukturní chrom. aberace (FISH) •Monogenně dědičná onemocnění (DNA analýza) • •PG Screening – screening nejčastějších aneuploidií, riziko je zvýšené vzhledem k věku nebo nepříznivé reprodukční anamnese (FISH) Preimplantační genetický screening nejčastěších aneuploidií Nejčastěji vyšetřované chromosomy •13,15,16,18,21,22,X, Y • •příčiny nejčastějších aneuploidií •příčiny spontánních potratů Výhody PGD •detekce genetických změn v nejrannějším stádiu prenatálního vývoje •zvýšení pravděpodobnosti úspěšného transferu a tím i úspěšné gravidit •snížení rizika spontánního potratu výběrem embrya bez chromozomové aberace •snížení potřeby ukončení gravidity z genetické indikace •snížení psychické zátěže pro rodiče Nevýhody PGD •nutnost IVF (i u plodných párů) •časová tíseň •finanční náročnost metody •možno provádět pouze malé množství materiálu •(dg. z 1 - 2 buněk) •větší riziko diagnostického omylu prenatální diagnostiky •neodhalení případného mozaicizmu !! •nutno doporučit vždy kontrolu klasickými metodami •etické hledisko • Prenatální diagnostika u nás není ošetřena zákonem. Zákon ČNR č. 66/1986 o umělém přerušení těhotenství Vyhláška MZd 75/86 Paragraf 2 •Po uplynutí délky 12. týdnů lze uměle přerušit těhotenství, jen je-li ohrožen život ženy nebo je prokázáno těžké poškození plodu nebo že plod je neschopen života. •Svědčí-li pro umělé přerušení těhotenství genetické důvody, lze uměle přerušit těhotenství nejpozději do dosažení 24 týdnů těhotenství. Genetická indikace k UUT •závažné dědičné choroby nebo VV diagnostikované u plodu metodami prenatální diagnostiky nebo průkaz jejich vysokého rizika •riziko postižení závažnou dědičnou chorobou nebo vadou nad 10% stanovené genetickým vyšetřením •faktory s prokázanými teratogenními nebo mutagenními účinky pro plod