Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Základy analýzy klinických dat: Analýza přežití Analýza přežití Analýza přežití  Studujeme čas předcházející události, která nás zajímá … T  Na rozdíl od mortality nechceme pouze počty událostí  Událost - smrt, progrese nemoci, relaps, porucha součástky, …  Počátek sledování  Diagnóza, operace, začátek studie, narození, expozice faktoru  Musí být jasně časově definován, je většinou individuální  Konec sledování  Konec studie, studia nebo grantu  Musí být opět jasně definován Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Aplikace analýzy přežití Analýza přežití je v současnosti nejvíce používána ve dvou oborech: „Lifetime data“ v lékařském výzkumu - „Overall Survival (OS)“ - „Time to Progression (TTP)“ - „Time to Treatment Failure (TTF)“ - „Duration of Response“ - „Relapse Free Survival“ - jiné „Reliability studies“ v průmyslu - zátěžové zkoušky součástek Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Absolute Risk Reduction: ARR = F1(t) – F2(t) F1,2(t)....riziko úmrtí v čase t v ramenech studie Number of Deaths Avoided: NDA=ARR x n n....počet pacientů v rameni studie Number of Patients Needed to be Treated: NNT=1/ARR Relative Risk: RR = F1(t)/F2(t) Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Možnosti vyjádření rozdílů v přežití mezi léčebnými skupinami Cenzorování  Cenzorování je typické pro analýzu přežití  Kompletní čas přežití nemusí být pozorován u všech subjektů  Reprezentace dat jako dvojice – čas + identifikátor cenzorování Y … reálný čas přežití, C … čas cenzorování Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek CYkdyžneboCYkdyžaCYT  01),min(  Záznam sledování v čase Sjednocení časové osy Cenzorování Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Úmrtí Úmrtí Ukončení studie Ztracen ze sledování Nepozorované časy úmrtí Funkce přežití  Zajímá nás pravděpodobnost přežití daného souboru pacientů v každém bodě  T … pozorovaný čas přežití je náhodná proměnná (její chování je popsáno distribuční funkcí) + identifikátor cenzorování (binární 0,1) =>reprezentace dat:  Distribuční funkce náhodné proměnné T:  Nás tedy zajímá: Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek   Nit ii ,,1,,  )Pr()( tTtF  )()(1)Pr( tStFtT  Funkce přežití 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 1 2 3 4 5 Čas Podílžijícíchpacientů )Pr()( tTtS  Cenzorování a délka sledování pacientů  Přítomnost cenzorování neumožňuje použít na data přežití klasické popisné a srovnávací metody (např. t test).  Cenzorovaná pozorování nemůžeme vyhodit – obsahují informaci!  Podíl cenzorovaných pozorování je měřítkem kvality studie a doby sledování pacientů Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Čas (týdny) Podílžijícíchpacientek 0 50 100 150 200 250 300 350 400 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Pacientky léčené v adjuvanci Pacientky s metastatickým onemocněním Celkové přežití Analýza přežití musí probíhat na skupině pacientů z jednoho časového období  Analýza přežití by měla být hodnocena vždy na kohortě pacientů, která je v čase sledována prospektivně od určitého časového okamžiku, i když samotná kohorta může být vybrána retrospektivně. Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek čas čas 2000 2000 1950 1950 OK OK Náběr pacientů Follow-up Náběrpacientů Follow-up Problém s vývojem charakteristik pacientů v čase Neparametrické odhady křivky přežití  V klinickém výzkumu i populačním modelování jsou pro popis přežití standardem neparametrické metody – Kaplan-Meierova metoda a metoda Life-tables. 1. Kaplan-Meierova metoda – založena na jednotlivých pozorovaných časech přežití, vhodná zejména pro hodnocení dat klinických studií – vyžaduje přesný záznam doby sledování. 2. Life-tables – založena na agregaci pozorování do časových intervalů, vhodná zejména pro popis přežití na populační úrovni, kde není k dispozici tak kvalitní záznam doby sledování. Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Princip odhadu je společný pro obě metody:  Křivka přežití je klesající, k poklesu pravděpodobnosti dochází pouze v některých časech – v pozorovaných časech přežití u Kaplan-Meierovy metody a v časových intervalech Life-tables metody.  Odhadujeme pravděpodobnost přežití každého časového úseku, celková pravděpodobnost je pak dána součinem: Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Neparametrické odhady křivky přežití II Jj cn d s jj j j ,,1, 2 1 1ˆ    Počet událostí v čase j Počet cenzorovaných pozorování Počet pacientů v riziku       ttj j j stS | ˆˆ   j j t n d s j 1ˆ Kaplan-MeierLife-Table Křivka kvality přežití  Výška „skoků“ v přežití je závislá na počtu pacientů, kteří zůstávají v riziku, tedy počtu pacientů ve sledování  křivka je v každém čase podložena jiným počtem pacientů  různé části jsou jinak relevantní.  Je vhodné zobrazovat cenzorované časy přežití, abychom měli přehled, jak rychle počet pacientů ve sledování klesá. Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek 0 12 24 36 48 60 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Podílžijícíchpacientů Celkové přežití Nízké riziko Střední riziko Vysoké riziko N = 36 N = 32 N = 12 Čas *měsíce+ ??? Proč, když jsou v kategorii středního rizika dvě události a v kategorii vysokého rizika pouze jedna, je oranžová křivka „pod“ zelenou??? Interval spolehlivosti pravděpodobnosti přežití  Kvůli různé spolehlivosti různých částí křivky přežití by měl být bodový odhad pravděpodobnosti přežití VŽDY doplněn intervalem spolehlivosti (např. 95%).  Pro odhad standardní chyby odhadu (SE) se nejčastěji používá tzv. Greenwoodův vzorec. Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Odhad pravděpodobnosti přežití v čase t Kvantil modelového rozložení ± × SE (odhadu) Medián přežití  Čas od začátku sledování, kdy je pravděpodobnost přežití 50 %, tedy čas, kterého se podle očekávání dožije polovina sledované kohorty pacientů.  Zásadní měřítko efektivity léčby v dnešních klinických studiích Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 1 2 3 4 5 Čas Podílžijícíchpacientů Medián přežití Interval spolehlivosti pro medián přežití  Stejně jako pro standardní odhady je i pro medián přežití možné (a vhodné) identifikovat interval spolehlivosti – tedy měřítko jeho možné variability.  Pro odhad jsou potřeba intervaly spolehlivosti křivky přežití.  Důležité jsou časy, kdy intervaly spolehlivosti pro křivku přežití „překročí“ hranici 50 %. Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 1 2 3 4 5 Čas Podílžijícíchpacientů Spodní hranice IS Horní hranice IS Reporting a interpretace křivek přežití  Sestrojovat křivky přežití za každou cenu je mnohdy zavádějící – zvláště v případě použití stratifikačních kritérií vedoucích k nízkým N ve skupinách.  riziko zkreslení a dezinterpretace výsledků!!  Podíl cenzorovaných pozorování je důležitou charakteristikou – zvyšuje variabilitu odhadu pravděpodobnosti přežití. Je vhodné uvádět:  Podíl pacientů ztracených ze sledování (lost to follow-up).  Podíl pacientů „bez události“ na konci studie.  S křivkami přežití by měla být vždy reportována maximální a minimální doba sledování dosažitelná ve studii (dáno začátkem náboru a datem ukončení studie) – samozřejmě ve vztahu k události, která nás zajímá.  Je nutné mít na paměti nízkou věrohodnost „konce“ křivky přežití – zůstává-li ve studii 10 pacientů nebo méně, „skoky“ v přežití s každou další událostí jsou dramatické. Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Srovnání křivek přežití  Častým cílem klinického výzkumu je srovnání přežití dvou a více skupin pacientů  Standardem v analýze klinických dat jsou opět neparametrické testy:  Log-rank test  Gehanův test  Log-rank test je zaměřen na srovnání očekávaných a pozorovaných počtů událostí v jednotlivých skupinách  Gehanův test umožňuje klást větší důraz na rozdíly v raných fázích sledování pacientů. Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek ! Riziková funkce v analýze přežití  Další charakteristikou, která souvisí s přežitím je riziková funkce (hazard function), která vyjadřuje pravděpodobnost nastání události v čase t, když víme, že se pacient času t dožil.  Míra rychlosti „výskytu“ událostí v čase  Jednoznačný vztah mezi rizikovou funkcí a funkcí přežití  Riziková funkce – značí se (nemusí být klesající)  Každý pacient má „svoji“ rizikovou funkci, která závisí na jeho klinických parametrech Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek  t 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 50 1 2 3 4 5 6 Čas ČasČas  t  t  t Cox proportional model: Úvodní poznámky  Vícerozměrné regresní modely jsou v analýze přežití používány z důvodu nutnosti zpřesnění odhadu účinku léčby při současném spolupůsobení prognostických faktorů onemocnění.  Zajištění rovnoměrné distribuce prognostických faktorů v ramenech studie je řešeno stratifikovanou randomizací, ale regresní modely vliv prognostických faktorů kvantifikují.  Analýza prognostických faktorů je důležitá především proto, že např. biologické vlastnosti nádorů mohou mít na úspěšnost léčby větší vliv než léčba samotná, důležitá je rovněž identifikace rizikových skupin.  V současnosti dochází k „nadužívání“ vícerozměrných modelů, což souvisí s jejich dostupností, pro výběr proměnných je nutné použít standardní metodiku (např. stepwise) Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Interpretace aplikace regresních modelů Testování vlivu binární proměnné na celkové přežití: Sledovaná proměnná: předchozí užívání léčby B Interpretace: U pacientů užívajících v období před vstupem do studie přípravek B, je více jak dvojnásobně vyšší riziko úmrtí ve sledovaném období než u pacientů neužívajících přípravek B. Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Výsledek analýzy: Variable HR 95% conf. Int. P-value DRUG B 2.18 1.4 – 3.5 0.001 Testování vlivu kategoriální proměnné na celkové přežití: Sledovaná proměnná: věk při diagnóze Interpretace: S rostoucím věkem při diagnóze roste riziko úmrtí ve sledovaném období. Relativní nárůst rizika je vztažen k věkové skupině 20 - 29 let. Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Interpretace aplikace regresních modelů Výsledek analýzy: Age group HR 95% conf. Int. P-value 1: [20-29] 1.0 2: [30-34] 3.31 1.37-8.01 <0.001 3: [35-39] 3.72 1.51-9.14 <0.001 4: [40-54] 6.43 2.56-16.12 <0.001 Testování vlivu spojité proměnné na celkové přežití: Sledovaná proměnná: věk při diagnóze Interpretace: Nárůst věku při diagnóze o 5 let zvyšuje riziko úmrtí o 50%. Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Interpretace aplikace regresních modelů Výsledek analýzy: Variable HR 95% conf. Int. P-value AGE[5 years interval] 1.50 1.3 – 1.8 <0.001 Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Analýza přežití – příklady Analýza přežití Praktický příklad dat typu přežití Data pacientů s angina pectoris ve studii s 15letým follow-up (Mayo Clinic, Gehan 1969) Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Survival time [years] Number of patients known to survive at beginning of interval Number of patients lost to follow up 0-1 2418 0 1-2 1962 39 2-3 1697 22 3-4 1523 23 4-5 1329 24 5-6 1170 107 6-7 938 133 7-8 722 102 8-9 546 68 9-10 427 64 10-11 321 45 11-12 233 53 12-13 146 33 13-14 95 27 14-15 59 23 15-16 30 ? Příklad censorovaných dat v klinických studiích  Modelová klinická studie:  Analyzovaný počet pacientů:.......................... 4 pacienti  Primární endpoint:..................... Overall Survival (OS)  Období náběru (=Accrual Period):..................... 12 měsíců  Minimální follow up:................. 24 měsíců Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Příklad censorovaných dat v klinických studiích Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Kalendářní čas 01/01/2000 01/01/2001 31/12/200201/01/2002 Pacient 1 Death Pacient 3 Death Pacient 2 Lost to follow up Náběr Follow up Pacient 4 Withdrawn Příklad censorovaných dat v klinických studiích Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Follow-up 0 12 měsíců 36 měsíců24 měsíců Subjekt 1 Subjekt 2 Subjekt 3 Subjekt 4 D L D W D=death, L-lost to follow-up, W-withdrawn Follow up Základní typy censování - shrnutí Základní typy cenzorování: „Right censoring“ (skutečný čas nastání jevu je delší než pozorování) - Lost to follow-up - Withdrawn alive „Left censoring“ (skutečný čas nastání jevu je kratší než pozorování) „Type I censoring“ - ukončení studie po určitém follow up (medicína) „Type II censoring“ - ukončení experimentu po určitém počtu pozorovaných událostí (průmysl) Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Kumulativní pravděpodobnosti přežití: Modelová studie Cíl studie: Zhodnocení přínosu udržovací léčby na prodloužení doby do relapsu u dětských pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií Design studie: Po dosažení kompletní remise (CR) po primární léčbě, byli pacienti randomizováni do dvou ramen: - Placebo - 6-mercaptopurine (6-MP) Primární endpoint: Time to Progression (TTP) Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Výsledek modelové situace Celkem randomizováno 42 pacientů (1:1): Placebo: 21 z 21 pacientů relabovalo 6-MP: 12 z 21 pacientů při ukončení studie stále v CR Doba sledování pacientů v týdnech: Placebo: 1, 1, 2, 2, 3, 4, 4, 5, 5, 8, 8, 8, 8, 11 ,1 1, 12 , 12, 15, 17, 22, 23 6-MP: 6, 6, 6, 6*, 7, 9*, 10, 10*, 11*, 13, 16, 17*, 19*, 20*, 22, 23, 25*, 32*, 32*, 34*, 35* (*cenzorovaná pozorování) Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Možnosti analýzy dat modelové studie 1/ Srovnání průměru nebo mediánu doby do relapsu - není možné, neznáme u cenzorovaných pacientů 2/ Srovnání podílu relapsů v obou skupinách (100% pro placebo, 43% pro 6-MP) - nepřináší nám informaci o prodloužení doby do relapsu - u cenzorovaných pacientů je možné, že při delším follow-up by k relapsu došlo Nutnost použití jiné techniky odhadu přežití: kumulativní pravděpodobnost přežití Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Základní princip odhadu kumulativní pravděpodobnosti přežití Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Čas [měsíce] 1 M 2 M 3 M 4 M 5 M 6 M 7 M 8 M 9 M 10 M 11 M 12 M ^p(1) p(2) p(3) p(4) p(5) p(6) p(7) p(8) p(9) p(10) p(11) p(12) ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ p je spočítána pro každý časový interval samostatně^ p v jednotlivých časech jsou na sobě nezávislé^ p(X) = podmíněná pravděpodobnost přežití X měsíců^ Výpočet kumulativní pravděpodobnosti přežití Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Podmíněná pravděpodobnost přežití 1. měsíc od data diagnózy: p(1) = počet pacientů vstupujících do studie – počet pacientů zemřelých 1. měsíc počet pacientů vstupujících do studie ^ p(6) = počet pacientů „at risk“ v 6. měsíci – počet pacientů zemřelých 6. měsíc počet pacientů „at risk“ v 6. měsíci Podmíněná pravděpodobnost přežití 6. měsíc od data diagnózy: ^ Kumulativní pravděpodobnost přežití 12 měsíců od data diagnózy: P(12) = p(1) x p(2) x p(3) ……… x p(12)^ ^ ^ ^ Modelová situace: Výpočet kumulativní pravděpodobnosti přežití v rameni s placebem Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Doba do progrese Počet cenzorovaných Počet relapsů Počet pacientů „at risk“ Podmíněná pravděpodobnost přežití Kumulativní pravděpodobnost přežití t(j) dj nj pj=(nj-dj)/nj P(t) 1 0 2 21 19/21=0,905 0,905 2 0 2 19 17/19=0,895 0,905 x 0,895 = 0,810 3 0 1 17 16/17=0,941 0,810 x 0,941 = 0,762 4 0 2 16 14/16=0,875 0,762 x 0,875 = 0,667 5 0 2 14 12/14=0,857 0,667 x 0,857 = 0,571 8 0 4 12 8/12=0,667 0,571 x 0,667 = 0,381 11 0 2 8 6/8=0,750 0,381 x 0,750 = 0,286 12 0 2 6 4/6=0,667 0,286 x 0,667 = 0,191 15 0 1 4 3/4=0,750 0,191 x 0,750 = 0,143 17 0 1 3 2/3=0,667 0,143 x 0,667 = 0,095 22 0 1 2 1/2=0,500 0,095 x 0,500 = 0,048 23 0 1 1 0/1=0,000 0,048 x 0,000 = 0,000 Kaplan-Meier kumulativní křivka přežití Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Survival in Placebo arm 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Time 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 CumulativeProportionSur Placebo Výpočet kumulativní pravděpodobnosti přežití v rameni s 6-MP Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Doba do progrese Počet cenzorovaných Počet relapsů Počet pacientů „at risk“ Podmíněná pravděpodobnost přežití Kumulativní pravděpodobnost přežití t(j) dj nj pj=(nj-dj)/nj P(t) 6 1 3 21 18/21=0,857 0,857 7 0 1 17 16/17=0,941 0,857 x 0,941 = 0,807 9 1 0 16 10 1 1 15 14/15=0,933 0,807 x 0,933 = 0,753 11 1 0 13 13 0 1 12 11/12=0,917 0,753 x 0,917 = 0,690 16 0 1 11 10/11=0,909 0,690 x 0,909 = 0,628 17 1 0 10 19 1 0 9 20 1 0 8 22 0 1 7 6/7=0,857 0,628 x 0,857 = 0,538 23 0 1 6 5/6=0,833 0,538 x 0,833 = 0,448 Kaplan-Meier kumulativní křivka přežití Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Survival in 6-MP arm 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 Time 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 CumulativeProportionSurv 6-MP Srovnání přežití v rameni s placem a s 6-MP Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Comparison of survival in treatment arms 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Time 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 CumulativeProportionSur Placebo 6-MP Interpretace křivek přežití Pro správnou interpretaci kumulativních křivek přežití je nutné brát v úvahu:  Použitou metodu (ne vždy musí být Kaplan-Meier)  Populaci pacientů na které byla analýza provedena (ITT, PP apod.)  Definici počátku sledování (datum dg., datum transplantace apod.)  Follow up sledování (celkový i vyváženost mezi rameny)  Podíl pacientů „Lost to follow up“ (měl by být do 5 %)  Klesající výpovědní hodnotu křivky přežití s časem (klesá počet pacientů)  Odhad mediánu přežití je spolehlivý pouze tehdy, pokud je křivka stabilní v rozmezí 30 – 70 % Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Analýza přežití  Hlavním cílem klinických studií Fáze III bývá často srovnání přežití mezi dvěmi nebo více léčebnými skupinami pacientů  Srovnání kumulativní pravděpodobnosti přežití je možno několika způsoby, nejčastěji používanou metodikou je log rank test Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Long rank test: Modelová studie Cíl studie: Srovnání přínosu CHT k prodloužení přežití pacientů s nádory mozku. Design studie: Celkem 12 pacientů randomizováno do dvou skupin: - pouze RT - RT + CHT Výsledky studie: Follow up: 12 měsíců Rameno RT: 10, 26, 28, 30, 41, 12* Rameno RT+CHT: 24, 30, 42, 15*, 40*, 42* (* cenzorovaní pacienti) Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Modelová studie: Kumulativní pravděpodobnost přežití Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Time 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 CumulativeProportionSurv RT RT+CHT Long rank test: Modelová situace i...časový interval r1,2...počet pacientů „at risk“ v ramenech studie d1,2...počet zemřelých v ramenech studie e1,2...očekávaný počet zemřelých v ramenech studie Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Počet „at risk“ Skutečný počet zemřelých Očekávaný počet zemřelých i t(i) r1i r2i ri d1i d2i di e1i e2i 1 10 6 6 12 1 0 1 1/2 1/2 2 24 4 5 9 0 1 1 4/9 5/9 3 26 4 4 8 1 0 1 1/2 1/2 4 28 3 4 7 1 0 1 3/7 4/7 5 30 2 4 6 1 1 2 1/3 2/3 6 41 1 2 3 1 0 1 1/3 2/3 7 42 0 2 2 0 1 1 0 1 O1=5 O2=3 E1=2,54 E2=4,46 Výpočet log rank: (O1- E1)2 /E1 + (O2 -E2)2/E2