Is c choroba srdečn MUDr. Michaela Králíková Biochemický ústav LF MU E-mail: mkralik@med.muni.cz 1 „akutní nebo chronická porucha funkce myokardu na podkladě nedostatečného krevního zásobení" 2 BIOCHEMIE MYOKARDU o kar d je po celý život v trvalé aktivitě. Má slíku, mitvcOvndrie v kprdivmyvcytecO zaujímají ískává myokard energii především z h kyselin, při zátěži více metabolizuje která pochází z poměrně malých zásob o glykogenu. Dalšími zdroji energie jsou Srdce je všežravec." 3 Rizikové faktory ICHS a ateroskleróz věk (> 45 S, > 55 $) pohlaví (S) hypertenze (STK > 120) DM pozitivní RA (<55 S, < 45 ?) chol (LDL > 2,6 mmol/l, HDL < 1,3 mmol/l) TAG (> 1,14 mmol/l] Lp(a) metabolický sy CHRI kouření, fyz. inaktivita hypertrofie LK nové CRP aj. markery zánětu fibrinogen markery nestability AS plátu (MPO, PAPP-A, WBCHO) 4 Preventivní kardiológie markery pro stanovení rizika kardiovaskulárních onemocně n ipid . h Lp-PLA2 ApoB sCR • Lp(a) • NTproBNP • FBG 5 obvod pasu > 102 cm S, > 88 cm + minimálně 2 z následujících nálezů TK > 130/85 glc /P > 5,6 mmol/l HDL-chol < 1,0 mmol/l TAG > 1,7 mmol/l , < 1,3 mmol/l produkována makrofágy a pěnovými bb. cévní intimy = lokálně v AS plátu Vazba na lipoproteinové částice cca 80% LDL cca 20% HDL nepatrně Lp(a) ad. lipoproteiny 7 • hvdroIvzuie esterové vazbv v lioooroteinech: ker nestability AS plátu predikce rizika AIM a CMP hraniční koncentrace = 200 - 235 mg/l vysoká, riziková koncentrace > 235 mg/l 10 reaktant akutní fáze syntetizován hlavně v játrech funkce — rozeznat patogeny a poškozené buňky a zprostředkovat jejich eliminaci komplementem a fagocyty / a poškozen ;i komplemer mechanismus působení u AS: aktivace komplementu a fagocytů, | vychytávání LDL-částic makrocyty, indukce exprese adhezivních molekul, | příliv monocytů fyziologicky CRP /S < 6,5 mg/l hS-CRP < 3 mg/l (standardizovaná high-sensitive metoda) 11 Fibrinogen reaktant akutní fáze syntetizován v játrech funkce - tvorba fibrinové sítě nezávislý předpovědní faktor kardiovaskulární mortality fyziologicky FBG /P = 2 - 4 g/l z hlediska kardiovask. rizika je hraniční 3,35 g/l 12 nezávislý rizikový faktor rozvoje ~ aterosklerózy? vzniká při metabolismu Met; nutné B12, B6, folát referenční rozmezí = 5 -15 mmol/l HYPERHOMOCYSTEINÉMIE mírná 15 -30 mmol/l střední 30 - 100 mmol/l 1D^> trombembolie těžká > 100 mmol/l -* 13 Mechanismus působení: přímé působení na cévní stěnu — endoteliální dysfunkce podpora vzniku volných radikálů — | oxidačního stresu i vazoprotektivního účinku NO protrombotická a antifibrinolytická aktivita (| syntézy TxA2 a aktivace f. XII, usnadnění vazby Lp(a) na fibrin) vysoký podíl Hcy v malých denzních LDL ? zvýšená aktivita HMG-CoA-reduktázy při HHcy? ovlivnění procesu skládání sacharidů v endoplazmatickém retikulu ^ oxidačního 14 OMOCYSTEINÉMIE přítomna u řady onemocnění: vaskulární onemocnění, selhání ledvin, VVV, neuropsychické choroby, malignity, tyreopatie • příčiny: • karence vitamínů • genetické deficit enzymů MTHFR, CBS) • renální selhání • léky (antagonisté folátu, antiepileptika, fibráty, • léčba: • kyselina listová, vitamín B12 a B6 • strava chudá na Met při homocystinurii 15 • pýčet Ieukýcytů • CD 40 (éýIubiIní, prýtrombýtická aktivita) • mýnýcytární cOemýatraktivní protein • MPO (prýzánětIivá aktivita, deétabiIizace AS pIátu) • Hemoprotein (— sekret obs. neutrofily nazelenalý), tetramer ze 2 stejných dimerů, z nichž každý lehký a těžký řetězec (3 izoformy MPO dle vel., glykosylovaný), vazebná místa pro Ca2+ (struktura aktiv. centra) a Cl- (fční role) • Fyziologicky v azurofilních granulích neutrofilních granulocytů a v lyzosomech monocytů Význam při respiračním vzplanutí: NADPH-oxidáza 2 O2 + NADPH — 2 O2 - + NADP+ + H+ SOD 2 O2 - + 2 H+ — H2O2 + 2 O2 H2O2 + lO + H2O NO 50x účinnější k zabíjení mikrobu než H2O ^2 1. 2. 18 Zabíjí fagocytované bakterie, plísně, parazity, prvoky, viry, nádorové bb Oxidační poškození LDL, GAG aj. Podpora zánětlivývh c grese ateroskierozy Destabilizace at< •■Chlorace proteinu (akonitáza, synt. chol, SOD) © erotic 19 Markery nestability AS plátu PAPP-A (pregnancy-associated plasma prote fosfolipáza D hydrolýza: fosfatidylcholin její aktivace —► | cholinu kys. fosfatidová + cholin , B (=WBCHO) 20 C^3 z membránových fosfolipidů HO-CH2-CH2-N+-CH3 uvolňován fosfolipázou D C|_| aktivovanou ischémií posouzení rizika destabilizace AS plátu t i u jaterního a renálního selhání a nádorů 21 Klinické formy ICHS • akutní: • nestabilní angina pectoris • IM chronické: angina pectoris variantní angina pectoris němá ischemie myokardu „syndrom X" <™ ICHS manifestovaná arytmiemi -ŕí ICHS manifestovaná srdeční insuficiencí 22 akutní infarkt myokardu akutní forma ICHS, kdy v důsledku poruchy koronární perfuze dochází k ischemii a následné nekróze části myokardu Klasická definice WHO: přítomnost minimálně 2 3 typických příznaků: - více než 20 minut trvající bolest na hrudi - typické změny EKG - pozitivní srdeční markery 23 FARK 2000/21 j rdiol • vzestup a pokles biochemických markerů myokardiální nekrózy + další kritérium (klinika, EKG) 24 Nález vzestupu a/nebo poklesu srdečních markerů (nejlépe troponinu) s nejméně 1 hodnotou nad 99. percentilem horní hranice referenčního romezí společně s průkazem ischemie myokardu jedním z následujících: • klinické příznaky ischemie; změny EKG svědčící pro novou ischemii (nové změny úseku ST-T nebo nová blokáda levého raménka); EKG nález patologické vlny Q; • zobrazení nálezu nové ztráty životashopného myokardu nebo nové regionální abnormity pohybu stěny myokardu. Popis Spontánní IM související s ischemií v důsledku primární koronárni příhody, jako např. eroze a nebo ruptury AS plátu, natržení nedo disekace IM sekundární k ischemii v důsledku nedostatečného zásobení O2, způsobeného koronárním spasmem nebo embolií, anemií, arytmiemi, hypertenzí nebo hypotenzí Náhlá neočekávaná srdeční smrt, zahrnující srdeční zástavu, často s příznaky svědčícími pro ischemii s novou elevací úseku ST; novou blokádu levého raménka; nebo patologický nebo angiografický průkaz čerstvé koronární trombózy - při nepřítomnosti nálezů srdečních markerů IM spojený s PCI (percutaneous coronary intervention) IM spojený s dokumentovanou stenózou stentu IM spojený s CABG (coronary artery bypass grafting) 26 akutní infarkt myokardu Význam laboratorní diagnostiky vynikne hlavně při nepřítomnosti jednoho z ostatních dvou příznaků: - chybí bolest (u 20-30% pacientů; němá ischemie myokardu) - negativní EKG (30%; dg nestabilní AP, pacient s kardiostimulátorem, změny překryty arytmií ad.) Dif. dg.: jiná forma ICHS jiné srdeční onemocnění plicní onemocnění vertebrogenní sy NPB ad. ■ ■ 27 Při ischemii se do krevního oběhu dostávají intracelulární proteiny z poškozených kardiomyocytu, z nichž některé jsou a jiné nejsou kardiospecifické. Na nekrózu organismus reaguje zánětem (nespecifický nález leukocytózy,| FW, fCRP), nacházíme | glc (reakce na stres) a v prvních dnech | chol. V séru a moči sledujeme hladiny Na, K, Ca, Mg, glc, chol, TAG, FBG, koagulační faktory a ABR. viz. dále 28 společně s aktinem a tropomyosinem součástí aktinového filamenta svalu, komplex tří polypeptidových řetězců : TnC váže Ca2+ TnT váže Tn komplex na tropomyosin TnI brání vazbě aktin-myosin TnC se pro dignostiku AIM nepoužívá. 30 myokardiální TnT odlišný od TnT kosterní svaloviny (ex. molekulární izoformy lišící se sekvencí AK) —> specifické imunochemické stanovení myokardiálního cTnT • ! : stavy, kdy dospělý myocyt nabývá charakteru embryonálního, který má schopnost tvořit kardiospecifický cTnT (dermatomyositida/polymyositida, regenerace svalových vláken po úrazech) dialyzovaní pacienti (u 48% t cTnT, 98% hs cTnT — změřit bazální hodnotu!) 31 Příčinv elevace Tn oři nepřítomné ICHS Srdeční kontuze nebo jiný úraz včetně chirurgických zásahů Městanvé srdeční selhání Disekace aorty Postižení aortální chlopně Hypertrofocká KMP Tachy- nebo bradyarytmie nebo srdeční blokáda Rhabdomyolýza Plicní embolie, těžká plicní hypertenze Renální selhání Akutní neurologické postižení, včetně mozkové příhody a subarachnoideálního krvácení Infiltrativní choroby, např. amyloidóza, hemochromatóza, sarkoidóza a skleroderma Zánětlivá onemocnění, např. myokarditida nebo postižení myokardu endo-/perikarditidou Léková toxicita nebo toxiny Kriticky nemocní pacienti, zvláště s dýchacím selháním nebo sepsí Popáleniny, zvláště při postižení >30% tělesného povrchu Extrémní fyzická zátěž 32 Thygesen et al. 2007 2-6% TnT volně v cytoplazmě, odkud je při poškození rychle vyplaven do cirkulace —> využíváme pro časnou diagnostiku AIM (max. během 3-10 hod) ytoskeiet, vyplavuj později (během 3-4 dnu) —► pozdní dg. návrat k normě během 1-3 týdnů ze všech kardiomarkerů nejširší diagnostický 33 pro myokard specifičtější než TnT cTnI (31 AK) není tvořen fetálními buňkami kosterní svaloviny a u dialyzovaných pacientů je | cTnI méně častý než u cTn počátek vzestupu za 3,5-10 hod, maximum během 9-16 hod návrat k normě do 2 týdnů 34 • TnT - vyšší citlivost • TnI - vyšší specifita TnT - vyšetřovací metoda mezinárodně uniformní u TnI chybí standardizace metody měření —► obtížnost srovnání výsledků u TnT klinický problém při interpretaci zvýšení u pacientů s renálním selháním (dop. změřit bazální (hs) cTnT před zahájením dialýz) 35 Cut off = od 0,01 do 1,5 mg/l (dle výrobce) Příklady testU na stanovení Access, Beckman Coulter Advia Centaur, Siemens AiO, Innotrac Architect STAT, Abbott AxSym, Abbott Dimension R&L, Siemens Elecsys, Roche Hexagon Troponin, Human Immulite 2000, Siemens Immulite 2500, Siemens Immulite, Siemens IMx, Abbott Liaison, DiaSorin Pathfast, Mitsubishi Stratus CS, Siemens Tosoh AIA Triage, Biosite Vidas, bioMerieux Vitros ECi, Ortho 36 Metoda 2000 Elecsys TnT IV. generace 2009 Elecsys hs TnT V. generace Analytická senzitivita (Limit of detection) mg/l (ng/ml) Cut off mg/l (ng/ml) 0.03 0.013 (výrobce) 37 cTnT u zdravých osob <(Ročhe) Obr. 4. 6. HoOnory S-Tropontnu T u 99 zäiavých osob. hs cTnT (2009) 120 100 , 80 a ■ £ jo 20 cTnT (2000) 0,013 ng/ml I ^-1 1-1 [ Obr. zotoy; Labor Aktuell 2008 0 i 2 3 4 5 6 7 3 a 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Troponin T (pomLJ Ohr. Ii Diwihucc linJiiol b T»T u zirwépopulace. PhedhéiHé nfenmčtli hodnoty textu FJírxrv*Tnnw»inT hs W lý [VtrcmH rk//vin'í/ii t) pg/ml (ng/f> (\ = 5<)0>. ľmftviiK iukijr \jmhce. • kinetika stejná jako cTnT, ale | zachycen dříve —► náhrada Mb? • prognostický marker, prediktor kardiovskulárního rizika, neznamená dg IM i více patologických nálezů, přesun části pacientů s nestabilní AP do NSTEMI 39 Další možnosti klin. využití hs T Dialyzovaní pacienti na počátku + průběžně Prinzmetalova AP Plicní embolie; plicní asfyxie Dárci orgánů Extrémní vytrvalostní sval. námaha Myokarditidy Chemoterapie (antracykliny, CPA, 5-FU) Feochromocytom (kardiotox. účinek katecholaminů) Výkony na koronárních tepnách Sepse, kriticky nemocní Poranění hrudníku 40 Potvrzeni reperfuze myokardu fibrinolýza —► washout fenomén (IC proteiny nahromaděné v ischemické tkáni se vyplaví do cirkulace) —► strmější a rychlejší t koncentrací kardiomarkerů v plazmě Hodnotí se: Tmax-T0 (time to peak): počátek fibrinolýzy -kulminace hodnoty /P c1-c0 (slope) nebo c1/c0 (ratio): strmost | hodnost v 1. hod terapie 41 Kritéria úspěšnosti reperfúze u AIM úspěšná reperf. neúspěšná reperf. C1-C0 Tmax-T0 (h) Tmax-T0 (h) > 150 Mg/l <3 > 12 CK > 0,7 m kat/l < 14-18 >14 CK-MB mass > 10 Mg/l <8-12 >12 > 0,2 Mg/l < 14 >14 Racek et al.: Klinická biochemie 2006 42 troponin T [pg/l] 40- 30- 20- 10- fasná reperfúze — - — pozdní repe rf ú ze m____re per f úze neúspěšná (permanentní okluze) 100 150 200 cytoplazmatická bílkovina, zdroj O2 v anaerobní fázi kontrakce, vyskytuje se v buňkách srdeční a kosterní svaloviny stanovení pro myokard nespecifické t možné detekovat již 0,5 - 2 hod po atace díky nízké molekulové hmotnosti (17 100) snadno prochází glomerulem a z krve mizí nejrychleji ze všech markerů AIM 44 t v séru po 0,5 - 2 hod, maximum mezi 6 -12 hod, návrat k normě za 14 -18 h od Falešně negativní výsledky může dát vyšetření mimo diagnostický interval (2-12 hod) nebo u malých non-Q infarktů. Stanovení je vhodné pro časnou diagnostiku reinfarktu. 45 • Fyziologické hodnoty: S 16-76 mg/l 9 7-64 mg/l (v závislosti na velikosti svalové hmoty) Příklady kitů na stanovení Access, Beckman Coulter ACS:180, Siemens Advia Centaur, Siemens AiO, Innotrac Architect STAT, Abbott AxSym, Abbott BN 2, Siemens Cobas Integra, Roche Elecsys & cobas e411, Roche Immulite 2500, Siemens Immulite, Siemens IMx, Abbott Konelab, Thermo Electron Liaison, DiaSorin Modular E & cobas e601, Roche Pathfast, Mitsubishi Stratus CS, Siemens Tina-Quant, Roche Triage, Biosite Vidas, bioMerieux Vitros 250-950, Ortho 46 terpretace výsledk Mb < 30 pg/l: normální u zdravých, v období mezi 6-10 hod vylučuje AIM 30 - 70 pg/l: pokud | koncentrace do 1 hod na < 40 pg/l AIM může být vyloučen > 70 pg/l: AIM (při vyloučení poškození kosterního svalstva) 47 Parametr Počátek vzestupu Maximum Normalizace Násobek v maximu Myoglobin 0.5 - 2 h 6 - 12 h 0.5 - 1 d Do 20 Troponin T 3.5 - 10 h 12 - 18 h (3 - 4 d) 7 - 20 d Do 300 K. Mrázová, 1. LF UK, 2003 48 • kreatin + ATP kreatinfosfát + ADP • reakce se specifickou protilátkou — prokáží se i částečně degradované molekuly, které již ztratily enzymatickou aktivitu 49 3 typy izoenzymů tvořených 2 podjednotkami: B (brain) ■ a M (muscle) • každý izoenzym je kombinací 2 podjednotek: CK-BB ■ ■ typický pro mozek CK-MB • ■ pro myokard K-MM • • pro sval a myokard poměrné zastoupení izoenzymů v myokardu: 42% MB, 58% MM 50 Cut off = S Mg/l Příklady kitů na stanovení Access, Beckman Coulter ACS:180, Siemens Advia Centaur, Siemens AiO, Innotrac Architect STAT, Abbott AxSym, Abbott Cardiac-reader, Roche Cobas h 232, Roche Dimension R&L, Siemens Elecsys & cobas e411, Roche Immulite 2000, Siemens Immulite 2500, Siemens Immulite, Siemens Immuno 1, Siemens IMx, Abbott Liaison, DiaSorin Magic Lite, Siemens Modular E & cobas e601, Roche Opus, Siemens Pathfast, Mitsubishi Stratus CS, Siemens Tosoh AIA Triage, Biosite Vidas, bioMerieux Vitros ECi, Ortho 51 Hlavní oblast využití srdečních markerů CK-MB mass větší AIM cTn menší AIM, NSTE, posouzení kardiovaskulárního rizika léky hs cTn posouzení prevence? kardiovaskulárního rizika Engliš, Bálková, 2009 52 Relativní počet vyšetření srdečních markerů 800 i 700 600 500 % 400 300 200 100 0 Troponin -kvantitativně Myoglobinv séru CK 1998 1999 2000 2001 2002 ■*—CK-MB Roky CK, CK- AST (1. markerAlM, 60. léta 20. stol., Asp + 2-OG OA + Glu) LD (dg v pozdním období; laktát + NAD+ pyruvát + NADH + H+ HBD (2-hydroxybutyrátDH; = LD1 2) matovat na | hladiny při AIM 54 Enzym Počátek vzestupu Maximum Normalizace Násobek v maximu AST 4-8 h 16-48 h 3-6 d DO 25 CK 3-6 h 16-36 h 3-5 d DO 25 LD 6-12 h 24-60 h 7-15 d DO 8 K. Mrázová, 1. LF UK, 2003 55 kritérium AST CK cTnT dg senzitivita 64 94 97 100 dg specifičnost 57 57 57 97 56 Doporučený postup biochemického vyšetření při podezření na AIM při přijetí - STATIM - základní parametry pro dif. dg.: Na, K, Cl, urea, kreatinin, Ca, kyselina močová, cholesterol, TAG, celkový bilirubin, ALT, AST, ALP, GMT, CRP ad. Mb - při potížích trvajících 2-12 hod, normální renální funkci, vyloučení sval. postižení á nT, I, CK-MB mass - vždy 6-9 hod; za 12-24 hod po příjmu 59 Další markery v dg akutních koronárních syndromů glykogenfosforyláza - enzym glykogenolýzy izoenzymy tvořené 2 podjednotkami, 3 typy podjednotek - izoenzym BB typický pro mozek a myokard MM pro kosterní svalovinu ^^^^^^^H p ro j átra ischemie vede ke glykogenolýze, při ní se uvolní GP a poškozenou membránou proniká do cirkulace velmi citlivý a časný indikátor poškození myokardu | během 0,5-2 hod, návrat k normě do 2 dnů peak cca 20násobkem fyziologického rozmezí 60 Iší markei koronárni dg akutních synd rom fied albumin • změněný N-konec molekuly —> změněná schopnost vázat některé prvky (Co) • velmi časný nespecifický marker ~ v séru minuty po ischémii, vrchol za 1 a více hod, návrat k normě během 6-12 hod • výzku Další marke ry v dg akutních syndromů koronárních in) FABP - 9 typů v organismu, h-FABP specifický pro myokard cytosolový protein, účastní se oxidace M počátek | za 1-3 hod max. za 6-8 hod návrat k normě za 24-30 hod 62 roteinove bioci Multimarkerova analyza kardiomarkeru Pr.: Evidence investigator (R • TnI, Mb, CK-MB mass • GPBB, HFABP, C http://www.randox.com/cardiac.php 63 • Není kardiomarker, v myokardu se nevyskytuje Kombinace vyš. CA III / Mb | specifitu i senzitivitu vyšetření Mb jako časného markeru AIM 64 Srdeční selhání dochází k neschopnosti srdce přečerpávat krev v míře vyžadované organismem za předpokladu dostatečného žilního návratu chronické srdeční selhání provází hypertrofie myokardu, při ní se hlavním zdrojem energie namísto mastných kyselin stává glukó staré markerv: CK a CK-MB - v normě AST, ALT a LD5 | v důsledku městnání na játrech současné markerv: natriuretické peptidy, cystatin C, cGMP 65 Natriuretické peptidy hormony syntetizované a skladované v kardiomyocytech • mají vazorelaxační a natriuretický účinek • Jako markery funkce pravé ko současnosti používaji a srdečníh 66 28 AK peptid produkovaný atriálními myocyty Stimuly t sekrece: distenze smi napnutí stěny cév hypernatrémie angt-ii ie endothelin (vazokonstriktor) t sekrece i u CSWS (cerebral salt wasting sy), spojeného s hyponatrémií, hypoosmolalitou a hyperhydratací 67 Fyziologické účinky ANP Renální t glomerulární filtrace — t exkrece Na+ a vody l reabsorpce Na+ Inhibice sekrece reninu — inhibice RA systému l sekrece aldosteronu Kardiovaskulární t cGMP v bb. hladké svaloviny cév a inhibice účinků katecholaminů — relaxace hladké svaloviny cév Inhibice maladaptivní hypertrofie srdeční V tukové tkáni t uvolňování volných MK t intracelulární cGMP — indukce fosforylace hormon-senzitivní lipázy BNP (brain NP) /P poprvé izolován z vepřového mozku —> u lidí produkován bb. srdečních komor ý 32 AK polypeptid secernovan excesivnim napnuti ventrikulárnich kardiomyocytů syntéza jako pre-pro-hormon — proBNP 1-108) - štěpení — BNP (AK 77-108) a inaktivní NTproBNP (AK 1-76) I ■ 69 Váže se a aktivuje receptory NP stejně jako ANP, ale s 10x nižší afinitou. Jeho biologický poločas rozpadu je ovšem dvojnásobný. Účinky: i cévní rezistence a centrálního žilního tlaku, vazodilatace _ t natriurézy, diurézy i srdečního výdeje a i krevního objemu inhibice syntézy reninu a aldosteronu cut off = 100 ng/l = 28,90 pmol/l (1 pmol/l = 3,460 ng/l; 1 ng/l = 0,289 pmol/l) 70 76 AK N-terminální fragment ko-secernovaný společně s BNP: syntéza jako pre-pro-hormon — proBNP (AK 1-108) - štěpení — BNP (AK 77-108) a biologicky inaktivní NTproBNP (AK 1-76) cut off = 125 ng/l = 14,75 pmol/l (1 pmol/l = 8,457 ng/l; 1 ng/l = 0,1182 pmol/l) • polypeptid (120 AK), inhibitor cysteinové proteázy • produkován všemi jadernými buňkami lidského těla • Používán pro hodnocení renální fce : • volně filtrován glomeruly (nízká Mr) • téměř kompletně reabsorbován a katabolizován v renálních tubulech —» Sérová hladina koreluje s rychlostí glomerulární filtrace. • Sérová hladina nezávislá na váze, výšce, svalové hmotě, věku (od 1 r.) a pohlaví. • Nezávislý rizikový faktor srdečního selhání u seniorů. • Normální hodnoty: 1 - 50 let 0,55 -1,15 mg/l 50 -110 let 0,63 -1,44 mg/l 72 Odhad rizika AIM nebo CMP Základní panel Lipidy + Lp-PLA2 patologický nález Rozšírený panel Lipidy + Lp-PLA2 + apoB nebo LDL + hsCRP + Lp(a) Komplexní panel Lipidy + Lp-PLA2 + apoB nebo LDL + hsCRP + Lp(a) + NTproBNP + FBG 73