Kyselina močová MUDr. Michaela Králíková Biochemický ústav LF MU mkralik@med.muni.cz i Kyselina močová • konečný metabolit purinových látek (A a G) u člověka • = 2,6,8-trihydroxypurin, Mr 168 • velmi slabá dvojsytná kyselina, pKa1 = 5,75, pKa2 = 11,3 2 Kyselina močová • v organismu cca 1 g (ale může být patologicky zvýšeno až na 30 g) • Výskyt: • Krevní plazma (volná i vázaná na albumin a specifický globulin), moč; synoviální tekutina (stejná koncentrace jako v krvi díky propustnosti synoviální membrány), sekret dýchacích cest, kolostrum 3 Kyselina močová • Velmi málo rozpustná ve vodě, v přesycených roztocích tvoří bílé jehlicovité krystaly • Při pH 7,4 převážně ionizovaná forma - uráty monosodné a monodraselné; nedisociovaná pouze v malém množství Rozpustnost purinových metabolitů v moči (umol/l) pH 5 pH 8 hypoxanthin 10 300 11 000 xanthin 500 900 k. močová 900 12 000 4 Kyselina močová • Významný podii na antioxidačni ochrane organismu - tvoří 35 - 65 % celkové antioxidační kapacity krevní plazmy • plazmatické proteiny 10 - 50 % • askorbát do 24 % • a-tokoferoi 5 -10% • váže Fe a Cu za tvorby stabilních koordinačních komplexů 5 Zdroje v organismu 1. Endogenní syntéza • cca 350 mg/den Puriny přijaté potravou • cca 300 mg/den • resorbce do enterocytů, kde se oxidují xantindehydrogenázou (viz. dále) na kyselinu močovou 6 Metabolismus purinu rib-5-P J PRPP-syntetáza \ PRPP (5-fosforibosyl-1-pyrofosfát) PRPP-amidotransferáza AMP-"IMP-*GMP ^*NK APRT adenosin —ADA^inosin guanosin HGPRT " i i \ 7 adenin_„ hypoxanthin guanin-^ xo\ / xanthin \xo k. močová 7 PRPP-amidotransferáza PRPP — IMP • klíčová reakce metabolismu purinů APRT (adeninfosforibosyltransferáza HGPRT (hypoxanthin-guaninfosforibosyltransferáza) • přeměna volných bazí zpět na nukleotidy a —► NK XO = xanthinoxidáza • kabolická dráha 8 Katabolismus purinů, vznik k. močové v organismu AMP TAdenosin GMP I Adenin Guanosin Inosin XMP Guanin Hypoxanthin Xanthosin Xanthin Xanthinoxidáza báze a KM i z potravy CO2 URÁT ukazatel zátěže organismu radikály Alantoin (neenzymová přeměna působením «OH) Enzym urikáza u Člověka, primátů, ptáků, plazů a některých obojživelníků 9 chybí! Xanthindehydrogenáza / oxidáza hypoxanthin — xanthin — k. močová • metaioenzym obsahující Mo (jako molybdopterin) • V bb. existuje ve 2 formách: • forma D (= dehygrogenáza), kt. se proteoiytickým odštěpením 20 AK zbytků (zejm. v průběhu tkáňové hypoxie) změní na • formu O (oxygenázu) 10 D forma katalyzuje oxidaci (hydroxylaci) jako dehydrogenáza, akceptorem elektronů je NAD+: II hypoxanthin L NAD+ H2O NADH+H+ H xanthin NA M H2O + NADH+H+ močová kyselina O forma = oxygenáza, akceptorem elektronu je O2, produkován O2.-: Allopurinol - kompetitivní inhibitor xanthinoxidázy OH OH N NH OH N N HO N' NH N N HO N' NH nA>H hypoxanthin xanthin-oxidasa xanthin OH t N NH allopurinol xanthin-oxidasa kyselina močová kompetitivní inhibice xanthinoxidasy Inhibice xanthinoxidázy (XO) allopurinolem je příkladem „enzymem aktivované inhibice" Allopurinol = „sebevražedný" substrát XO oxidován na alloxanthin, který se prostřednictvím atomu Mo navazuje na XO a inhibuje ji OH OH N N N I H N N HO N allopurinol alloxanthin N.. I *' H vazba na Mo XO poločas uvolnění alloxanthinu z enzymu = cca 5sh Allopurinol = urikostatikum (preparáty Milurit, Urosin aj.) • Inhibicí oxidace hypoxanthinu na xanthin vzniká místo špatně rozpustného urátu více rozpustnějšího hypoxanthinu, který je snadněji vylučován. 14 Vylučování k. močové • cca 20%: játra žlučí do střeva, odbourání mikroflórou tlustého střeva na CO2 a NH3 cca 80 %: ledviny do moče 15 Vylučování k. močové močí • téměř kompletní filtrace v glomerulech • proximální tubulární resorpce: > 90 % filtrovaného urátu • aktivní tubulární sekrece mechanismem společným pro organické kyseliny (kompetice s laktátem, acetoacetátem, 3-OHbutyrátem, thiazidovými diuretiky nebo ASA) • aktivní postsekreční resorpce v distálních částech nefronu • Exkreční frakce: průměrně 10 % • Clearance: dosti nízká, cca 0,1 - 0,2 ml/s Ovlivnění vylučování k. močové močí • t vylučování: • inhibice postsekreční resorpce v distálních částech nefronu • urikosurika jako např. probenecid (Benemid) nebo NSA kromě ASA • i vylučování: • kompetice o tubulární sekreci • thiazidová diuretika, ASA 17 Základní vyšetření metabolismu purinů • k. močová (KM, urát) / S: S 200 - 420 mmol/l $ 140 -340 mmol/l • KM / U: průměrná strava 1,5 - 4,4 mmol/d (250 - 750 mg/d) nízkopurinová dieta < 2,5 mmol/d (< 420 mg/d) KM / U (mmol) • Kaufmanův index: kreatinin / U (mmol) = 0,2 - 0,4 18 Další vyšetření metabolismu purinů • V případě hyperurikémie: • KM /S po zátěži puriny • clearance urátu a exkreční frakce urátu, vyloučit poškození ledvin • detekce dyslipidémie, snížené glukosové tolerance, ICHS • jaterní testy • Speciální: • xanthin /U • HGPRT, ADA (adenosindeamináza) 19 Příčiny hypourikémie • i syntézy purinů např. akutní jaterní léze • i aktivita XO xanthinurie (vroz. defekt tvorby XO), terapie allopurinolem • i zpětná resorpce urátu tubulární defekty, dědičná renální hypourikémie, urikosurika (probenecid), || dávky NSA 20 Hyperurikémie • Mírná latentní bezpříznaková hyperurikémie se zjišťuje až u 4 -10 % zdravých osob (adaptace na zvýšenou tvorbu ROS?). • Primární -dědičně podmíněná • Sekundární 21 Příčiny primární hyperurikémie • Primární dna • větš. muži středního a vyššího věku, vzácná u adolescentů, extrémně vzácná u žen • asympt.stadium — typické záchvaty — chron. tofózní forma • Deficit HGPRT • kompletní = Lesch-Nyhanův syndrom dětí (+ ment. retardace a choreoatetóza), • inkompletní = Kelley-Seegmillerův syndrom u dospělých 22 Příčiny primární hyperurikémie • Deficit APRT • Netlumená aktivita PRPP-syntetázy • — t syntéza purinů • Familiární juvenilní hyperurikemická nefropatie • porucha renální exkrece urátu u mladých mužů a žen, progredující porucha ledvinných funkcí 23 Příčiny sekundární hyperurikémie a dny t příjem purinů t obrat nebo rozpad NK myelo- a lymfoproliferativní choroby, t produkce eryblastů (hemolytická n. makrocytární anémie), pneumonie (resorpce infiltrátů), cytostatika, psoriáza, polycytémie t odbourávání ATP po t fyzické zátěži (+ laktát) chronický alkoholismus - PROČ? t biosyntéza purinů, t degradace ATP, alkohol sám a laktacidémie inhibují tubulární exkreci urátu 24 Příčiny sekundární hyperurikémie a dny • laktát, ketolátky a léčiva kompetice o aktivní tubulární sekreci renální poruchy se j glom. filtrací kortikoidy v masivních dávkách katabolické stavy (např. delší hladovění) — laktát někdy u chronické otravy Pb metabolický syndrom některé dyslipoproteinémie preeklampsie 25 Dna (arthritis uratica) t hyperurikémie = metabolické onemocnění charakterizované atakami artritidy, postihující typicky metatarzo-falangeální kloub palce u nohy • příčina = přesáhnutí meze rozpustnosti KM, resp. urátu Na+ (» 420 |irnol/l) 26 Dna Ukládání krystalů urátu Na+ v okolí kloubů fagocytóza leu • vznik usazenin ve rozvoj zánětu formě dnavých tofů Ukládání krystalů urátu Na+ v ledvinách I renální insuficience = dnavá nefropatie 27 28 Léčba dny • V akutním stadiu: • antiflogistika (koxiby, indometacin) • kolchicin • V klidovém stadiu: • alopurinol • urikosurika (při normální renální fci) • nízkopurinová dieta, nepít alkohol • Léčba primárního onemocnění u sek. dny 31 Obsah purinů v potravinách Puriny mg / 100 g jedlého podílu Maso, drůbež Ryby Moučné a pekařské telecí brzlík 400 sleď, slaneček 790 ovesné vločky 30 slezina 104 sardelky v oleji 540 chléb žitný celozrn. 14 játra 95 sardinky 120 běžné pečivo 8 ledvinky 80 kapr, pstruh 55 mouka 0 maso ko ňské 80 štika 48 Zelenina a ostatní rostlinné jazyk 55 losos 22 brambory 6 maso telecí, vepřové 48 Mléko, vejce zelený hrášek 80 maso hovězí 40 žloutek 5 čočka 70 šunka 24 bílek 1 hrách, fazole 45 kuře 40 vejce 2 špenát 23 holoubě 80 mléko 1 květák, celer 10 Siáma, 2008 32 Obsah purinů v potravinách (mg/100g) Maso, uzeniny Hovězí 40 Telecí 48 Vepřové 48 Skopové 46 Kuřecí 40 Králičí 38 Zvěřina 35-39 Šunka 24 Anglická slanina 25 Vnitřnosti Játra 95 Ledvinky 80 Jazyk 55 Telecí brzlík 400 Brambory, luštěniny Brambory 6 Čočka 70 Hrách 45 Fazole 44 Celer 10 Cibule 1 Fazolové lusky 5 Zelený hrášek 80 Houby 5 Mléko, vejce Mléko 1 Vejce 2 Bílek 1 Žloutek 5 Tuky, ořechy, kakao Kakaový prášek 1900 Mandle 9 Lískové ořechy 10 Vlašské ořechy 8 Mouka, pekárenské výrobky Žitná nebo pšeničná mouka 0 Celozrnný chléb 14 Bílé pečivo 8 Ovesné vločky 30 Ovoce Borůvky 2 Hrušky 1 Jablka 1 Jahody 5 Meruňky 0 Švestky 1 Hroznové víno 1 Pomeranče 1 Oddělení klinické výživy Fakultní Thomayerovy nemocnice v Praze Ryby Kapr 54 Losos 22 Pstruh 56 Sardinky 120 Sleď 69 Štika 48 Sardinky 120 Zelenina Chřest 14 Kapusta 6 Kedlubny 5 Květák 10 Mrkev 2 Okurky 3 Pór 3 Rajčata 4 Reveň 4 Ředkvičky 6 Řepa červená 5 Salát hlávkový 5 Špenát 23 Zelí bílé 5 33 Zelí červené 8 Příklad • Muž, 48 let, přijat pro křečovité bolesti v levém kříži a hematurii v anamnéze. • Nadváha, TK 165/105; • TG 5,2 mmol/l, celkový chol 7,2 mmol/l, HDL-chol 0,8 mmol/l, KM 750 mmol/l, Ca++ v normě. • V anamnéze zjištěny ataky prudké bolesti metatarzo-falangeálního kloubu palce LDK během dovolené v zahraničí - úspěšně léčeno medikamentózne na místě, nevzpomíná si na název preparátu. • Jaká je pravděpodobná příčina pacientových obtíží? 34 primární dna • metatarzo-falangeální kloub palce DK -nejčastěji 1. postižený + 1. bolest ve chvíli potenciálně f příjmu alkoholu a stravy bohaté na puriny (dovolená) • f KM/ S zřejmě dlouhodobé — rozvoj urolitiázy • křečovité bolesti v levém kříži a hematurie = ledvinová kolika • Doplnit vyšetření o analýzu močového konkrementu! • Známá spojitost dny s hyperlipidémií, zejm. f TG, f TK, obezitou a poruchou glc tolerance -také vyšetřit! 35