Klinická genetika, genetické poradenství, cytogenetika, DNA diagnostika (od pacienta k DNA a zpět) LF MU 2010 Renata Gaillyová Klinická genetika- semináře •Pondělí: •posluchárna KDIN- Černopolní 22 •7,30-9,45 Klinická cytogenetika •Přestávka 9,45-10,15 •10,15-12,30 DNA/RNA diagnostika •Úterý: •OLG FN Brno, Černopolní 9, budova G, 3. podlaží – dle rozpisu •Potřeby: Přezůvky a lékařský plášť, psací potřeby •K převelčení musí studenti využít šatny mediků v Dětské nemocnici FN Brno, na OLG není žádná kapacita pro šatnu studentů!!!! •10 studentů 8-10.30 hodin – ambulance OLG •Všichni studenti 10-10,30 – prohlídka laboratoří OLG •10 studentů 10-12,30 hodin – ambulance •Středa: •posluchárna KDIN, Černopolní 22 •Klinická genetika Lékařská genetika - přednášky •Posluchárna č. 234, UKB Kamenice 5, pavilon A11 • •Přednášky se konají pro celý ročník pouze v podzimním semestru!!! •2.-10. týden - pondělí 17.00-17.50 •11.-15. týden - pondělí 13.00-14.20 Literatura •Základem studia je látka přednášená na přednáškách a probíraná na seminářích a stážích z klinické genetiky, materiály v IS. • •Literatura: •D.J.Pritchard, B.R.Korf: Základy lékařské genetiky, Galén 2007 •Další literatura viz IS – organizační pokyny Zápočet, kolokvium •Zápočet je udělen po absolvování výuky na stážích/seminářích •Kolokvium bude probíhat formou krátkého testu spojeného s ústním zkoušením z klinické genetiky. •Jako součástí výuky doporučujeme návštěva Mendlova muzea genetiky. •Termíny kolokvia budou vypsány po ukončení přenášek – od zahájení zimního zkouškového období. •Předtermíny budou vypsány pouze v jarním semestru, kdy již neprobíhají přednášky z Klinické genetiky. Doporučujeme •cyklus přenášek v Mendlově muzeu genetiky na Mendlově náměstí •„Lékařská genetika pro veřejnost“ • •Cyklus začíná 19.10.2010 v 17 hodin. •Program cyklu bude vyvěšen v IS po doplnění všech termínů. obr genetický Člověk Buňka Chromosom DNA chromosome1 kontrasty 1 Lékařská genetika •Medicína 21. století prochází i díky genetice revolučními změnami a zásadně mění pohled na etiologii a klasifikaci mnoha onemocnění a zároveň slibuje v budoucnu i významné změny v terapii. • •Klinická genetika se stala nejen uznávanou medicínskou specializací, ale bylo nezvratně prokázáno, že lidská genetika představuje důležité obecné a společné principy, které osvětlují a sjednocují veškerou lékařskou praxi. • Lékařská genetika •Pokud se ve starších medicínských knihách psalo, že genetická onemocnění představují minoritu, je dnes opak pravdou. • •Pouze minorita onemocnění nemá menší či větší genetické dispozice. • Lékařská genetika • I když v současné době jsou naše možnosti ještě velmi omezené a můžeme pouze zatím většinou • „diagnostikovat neléčitelné“ • a vyhledávat osoby v riziku, • lze terapeutické využití oboru v příštích desetiletích jistě očekávat. • Lékařská genetika je široce interdisciplinární obor preventivní medicíny. Snaží se odhalovat příčiny závažných dědičných onemocnění, nabízí primární a sekundární genetickou prevenci. Prevence primární •plánované rodičovství •reprodukce v optimálním věku •prevence mutací spontánních a indukovaných •pre- a perikoncepční péče (vitamíny, léčba základního onemocnění…) •genetické poradenství •antikoncepce, sterilizace, adopce, dárcovství gamet Prevence sekundární •včasná diagnostika postiženého plodu •prenatální diagnostika •preimplantační diagnostika •předčasné ukončení těhotenství •zábrana klinické manifestace dědičného onemocnění v předklinickém období •presymptomatický screening •genetické poradenství • • • Základním rysem je preventivní zaměření lékařské genetiky. V návaznosti na další medicínské obory se lékařská genetika snaží o ovlivnění lidské reprodukce a zdravý vývoj nové generace. Historie •J. G. Mendel - zakladatel vědního oboru •1865 - Mendelovy zákony •1915 založena eugenická společnost •1939-1945 II. světová válka - Raseenhygiene •1948 - totalita - Lysenko - genetika označena za buržoazní pavědu Historie - svět •1944 - funkce DNA •1953 - struktura DNA •1956 - 46 chromosomů u člověka •1957 - léčba fenylketonurie •1959 - M. Down - 47, XX, +21 •60. léta - založeno několik genetických laboratoří •1965 - 100. výročí Mendelových zákonů - UNESCO Historie - ČR •1967 - Společnost lékařské genetiky •1967 - Věstník MZ- genetika - obor •1970 - normalizace - likvidace odborníků (Prof. Sekla, Prof. Brunecký…), popírána jedinečnost člověka, zatajovány skutečnosti o životním prostředí, útlum výuky •postupný rozvoj oboru, síť genetických poraden, rozvoj laboratoří, výuka • Lékařská genetika •Medicína pro minulou, současnou a budoucí generaci Metody v lékařské genetice Člověk Pozorování Genealogie sestavení rodokmenu sňatek rozvod konsanguinita monozygotní dvojčata dizygotní dvojčata žádné potomstvo potrat mrtvě narozené dítě muž žena postižený neznámé pohlaví přenašeč proband zemřelý jedinec Symboly používané k zakreslení rodokmenů Rodokmen Autosomálně dominantní dědičnost Autosomálně dominantní dědičnost riziko onemocnění potomka 50% 0% 50% 50% 0% 0% Rodokmen Autosomálně recesivní dědičnost Autosomálně recesivní dědičnost riziko nosičství mutace 100% 50% 2 mutace - nemocný 25% 25% 50% 50% 50% Autosomálně recesivní dědičnost Riziko pro sourozence Riziko onemocnění pro sourozence nemocného – 25% Riziko přenašečství pro sourozence nemocného – 50% Rodokmen - X-recesivně vázaná dědičnost riziko pro děti 50% dcer jsou přenašečky 50% synů je nemocných všechny dcery nemocného muže jsou přenašečky, všichni synové jsou zdraví žena - přenašečka nemocný muž Chromosomy VZOR2mit Mílníky v lidské cytogenetice ●1956 Tjio a Levan korigovali počet chromosomů na 46 (vizualizace chromosomů,colchicin+hypotonie) ●1959 Lejeune a spol.- popsaná 1.trisomie Kardiovaskulárne anomálie okolo 40% -Atrioventrikulárny kanál Tracheoesofageálna fistula, pylorická stenóza , duodenálna atrézia 8% Hematologické-polycytemia, akútna lymfoblastická leukémia má zvýšený výskyt Od počítání chromosomů k molekulární cytogenetice… VZOR2mit pokus88d Cytogenetické vyšetření •Karyotyp • • zdravá žena 46,XX • zdravý muž 46,XY • VZOR2kar Normální mužský karyotyp – G pruhy DNA Kopie - TOCIVA SROUBOVKA PICT0283 Molekulárně genetické vyšetření DNA / RNA analýza CHG, HR-CGH, array CGH •Detekce mutací na úrovni DNA-RNA •Monogenně dědičná onemocnění •Submikroskopické změny na chromosomech •Onkogenetická vyšetření 1869 – objev molekula DNA - švýcarský lékař Miescher vyizoloval DNA z bílých krvinek. Nedařilo se však vytvořit dostatečně čistý vzorek na to, aby DNA mohla být dále zkoumána. 1952 - objev dvojšroubovité struktury DNA 1953 - byl tento poznatek veřejně publikován autory - objeviteli Jamesem Watsonem a Francisem Crickem 1962 - Nobelova cena Na začátku byla DNA Genetické pracoviště •Genetická poradna - ambulance • •Laboratoře cytogenetické (prenatální, postnatální, molekulárně cytogenetické, onkocytogenetické) • •Laboratoře DNA/RNA diagnostiky (monogenně podmíněná onemocnění, onkogenetika, identifikace jedinců..) • Genetická onemocnění •Vrozené chromosomové aberace • •Monogenně podmíněné nemoci •Mitochondriální choroby • •Polygenně a multifaktoriálně dědičná onemocnění • • • Zastoupení genetických chorob a vývojových vad podle etiologie •0,6 % populace má vrozenou chromosomovou aberaci •incidence vážných monogenně podmíněných chorob odhadnuta na 0,36% u živě narozených novorozenců (studie na 1 000 000 dětí), méně než 10% se manisfestuje po pubertě •až 80 % populace onemocní do konce života multifaktoriálně podmíněnou chorobou (genetická predispozice + vliv zevního prostředí) Pacienti genetické poradny •Zemřelí, již nežijící členové rodin •Dospělí •Těhotné ženy •Plody- budoucí děti •Děti •Partneři plánující rodičovství • • Pacienti genetických poraden •rodiny s výskytem dědičného onemocnění, chromosomové aberace, vývojové vady •páry léčené pro poruchy reprodukce •těhotné ženy se zvýšeným rizikem postižení plodu •příbuzenské páry •osoby se zvýšeným rizikem indukovaných mutací (vliv zevního prostředí) •dárci gamet •pacienti s onkologickým onemocněním •Děti •s vrozenými vývojovými vadami a jejich rodiny • •s podezřením či potvrzením dědičné choroby a jejich rodiny • •s podezřením nebo s potvrzenou dědičnou poruchou metabolismu a jejich rodiny • •s podezřením na vrozenou chromosomovou aberaci (atypická vizáž, vývojové vady, neprospívání, předčasný porod..) •děti s předčasnou či opožděnou pubertou • •děti s vývojovými vadami genitálu • •děti pro náhradní rodinnou péči (z kojeneckého ústavu) Děti a dospělí pacienti •s psychomotorickou (mentální) retardací • •s malým nebo nadměrným růstem • •rodiny s výskytem onkologického onemocnění u dítěte nebo při opakovaném výskytu onkologického onemocnění v rodině • • Dospělí pacienti •příbuzenské páry • •osoby dlouhodobě exponované škodlivinám zevního prostředí • •osoby s poruchou pohlavní identity • •partneři léčení pro neplodnost a partneři s opakovanými spontánními potraty • •dárci gamet • • Těhotné ženy •s nepříznivou osobní nebo rodinnou anamnézou (neplodnost, opakované potraty, dědičná onemocnění, vývojové vady, dlouhodobé chronické onemocnění) • •s nepříznivou anamnézou v těhotenství (léky v těhotenství, akutní onemocnění v těhotenství - teploty, léky, rtg vyšetření, CT, očkování, návykové látky...) • Těhotné ženy •s patologickým nálezem v biochemickém screeningu • •s patologickým UZ nálezem u plodu, vývojová vada u plodu • •starší 35 let (event. součet věku rodičů 70-75 a více let) • Postup při vyšetření v genetické poradně •Konzultace •Klinicko-genetické vyšetření •Informovaný souhlas •Návrh a zahájení laboratorních genetických vyšetření – odběr krve většinou stačí •Další odborná vyšetření •Shromáždění výsledků a dokumentace •Genetická prognóza • Genetické poradenství genetická prognóza •Povaha a důsledky postižení •Riziko opakování onemocnění v rodině •Možnost dalšího vyšetření nyní nebo v budoucnu •Možnosti dalších vyšetření před graviditou nebo v těhotenství - prenatální vyšetření •Doporučení sledování a léčby u specialistů •Informace a kontakty na svépomocné organizace, specializovaná pracoviště a instituce Genetické poradenství •Základní úlohou genetického poradenství je poskytnout pacientům s geneticky podmíněným onemocněním, případně jejích příbuzným, dostatek informací o charakteru dědičné choroby, o jejím dalším průběhu, možnostech léčby a o výši rizika opakovaného výskytu u dalších příbuzných. • Vnímání a hodnocení • •genetického rizika a genetické • •prognosy je zcela individuální Vnímání genetického rizika je ovlivněno •osobními zkušenostmi •charakterem •touhou po dítěti •počtem zdravých dětí v rodině •možnostmi prenatální diagnostiky Dědičná onemocnění •Vyrovnání se s dědičným onemocněním •Porozumění povaze a důsledkům nemoci •Nutná informace o rizizích pro další členy rodiny a o možnosti preventivního a presymptomatikého vyšetření příbuzných • •Nedirektivní přístup • Hlavním cílem genetické konzultace je pomoci rodině porozumět a vyrovnat se s genetickým onemocněním, ale ne redukovat výskyt geneticky podmíněných onemocnění v populaci! Existuje veľké množstvo syndrómov a sú diagnostikované nové syndrómy , ktorých fenotyp okrem retardácie je charakterizovaný „len“ nezvyčajným chovaním, motorickými prejavmi Je známa jasná korelácia medzi niektorými genetickými chorobami a špecifickým behaviorálnym typom. Behaviorálny fenotyp je výsledkom interakcie mnohých faktorov-genetických aj negenetických. Klinická genetika napomáha pochopeniu behaviorálneho fenotypu Klinická genetika napomáha pochopeniu behaviorálneho fenotypu Rozhodnutí rodiny není okamžité a definitivní. Genetik neříká, jak by se rodina měla rozhodnout, ale jak se může rozhodnout !!! Rodina si vybírá z nabídky možných postupů a vyšetření dle vlastních etických kritérií. Genetik pomáhá rodině jejich rozhodnutí a přání, v souladu s platnými právními předpisy, realizovat.