Farmakologie vegetativního nervového systému.Farmakologie vegetativního nervového systému.
Receptory sympatiku a parasympatikuReceptory sympatiku a parasympatiku
a možnosti jejich ovlivnění.a možnosti jejich ovlivnění.
MOZEK A MMOZEK A MÍÍCHACHA
AferentníAferentní systémsystém EferentníEferentní systémsystém
Somatický nerv.Somatický nerv.
systémsystém
Vegetativní nerv.Vegetativní nerv.
systémsystém
SYMPATIKUSSYMPATIKUS
PARASYMPARASYM--
PATIKUSPATIKUS
Periferní
nervovýsystém
Centrální
nervovýsystém
Somatický nervový systémSomatický nervový systém
Vegetativní (autonomní) nervový systémVegetativní (autonomní) nervový systém
sympatikussympatikus
parasympatikusparasympatikus
hladké svalyhladké svaly
svaly myokardusvaly myokardu
žlázy, zevnížlázy, zevní sekrsekr..
cévycévy
hladké svalyhladké svaly
svaly myokardusvaly myokardu
žlázy, zevnížlázy, zevní sekrsekr..
kosterní svalykosterní svaly
VegetativníVegetativní nervovýnervový systémsystém
ssympatickýympatický parasympatickýparasympatický
((adrenergníadrenergní) () (cholinergnícholinergní))
<<<<
Ach
N
<<<<
Ach
M
αααα , ββββ
<
N
Ach
<
Na + (A)
N
Ach
Na + (A)
<<<<
N
<<<<<<<<
Ach
Ach
N
potní žláza
dřeň
nadledvin
EXOGENNÍ OVLIVNĚNÍ SYMPATIKU LÉKYEXOGENNÍ OVLIVNĚNÍ SYMPATIKU LÉKY
sympatomimetikasympatomimetika sympatolytikasympatolytika
((adrenergikaadrenergika )) ((antianti--adrenergikaadrenergika ))
PŘÍMÁPŘÍMÁ
NEPŘÍMÁNEPŘÍMÁ
(ligandy receptorů)
agonisti
(neselektivní
a selektivní )
antagonistiantagonisti
(neselektivní(neselektivní
a selektivní )a selektivní )
uvolňují transmitery,
snižují jejich zpětné
vychytávání, zvyšují
jejich syntézu
inhibují syntézu,inhibují syntézu,
skladování, uvolňovánískladování, uvolňování
transmiterutransmiteru
PřímáPřímá sympatomimetikasympatomimetika – agonisti adrenergních receptorů
• katecholaminy
• léčiva s jinou chemickou strukturou
katecholaminykatecholaminy
• nelze aplikovat p.o. – bioinaktivace ve střevě a játrech
(MAO, KOMT)
k dosažení adekvátní hadiny – i.v. infuse (NA, DA)
• polární molekuly – neprostupují hematoencef. barierou
• jen čiré roztoky !!! (růžové až hnědé zbarvení oxidací)
noradrenalinnoradrenalin
adrenalinadrenalin
dopamindopamin
* ve vyšší koncentraci* ve vyšší koncentraci
receptoryreceptory
nekatecholaminovánekatecholaminová přímápřímá adrenergikaadrenergika
(efedrin, fenylefrin, terb)utalin ...)
• nemají ve struktuře katecholovu skupinu
• nejsou substrátem KOMT
• MAO je metabolizuje pomaleji
• mnohem delší t0.5
• možná aplikace p.o.
• méně polární než katecholaminy
• účinné i centrálně
hypertenze
( agonista αααα1, αααα 2, β1, β 2 )
methyldopamethyldopa
dekarboxyláza
α-metyldopamin
β-oxydáza
α-metylnoradrenalin
stimulace centrálnístimulace centrálníchch presynaptickýchpresynaptických αα2 receptorů2 receptorů
inhibice aktivity sympatiku na periferiiinhibice aktivity sympatiku na periferii
klonidinklonidin
VegetativníVegetativní nervovýnervový systémsystém
sympatickýsympatický parasympatickýparasympatický
<<<<
Ach
N
<<<<
Ach
M
αααα , ββββ
<
N
Ach
<
Na + (A)
N
Ach
Na + (A)
<<<<
N
<<<<<<<<
Ach
Ach
N
potní žláza
dřeň
nadledvin
Cholinergní synapse - acetylcholinacetylcholin
(Ach)
Ac CoA
+
cholin
Ach
R
Ach
cholin
+
acetát
AcetylcholinergníAcetylcholinergní receptoryreceptory
N r. – spřažené s membránovými kationtovými kanály,
– excitační synaptická transmise:
nervosval. ploténka - NNMM
vegetat. ganglia, dřeň nadledvinek - NNNN
CNS
( M i N r . – postsynaptické i presynaptické )
αααααααα
ββ
N
M
Na
Ach
αααααααα22
αααααααα22
β2
M
N
(+)
(+)
( ---- )
( ---- )( ---- )
AcetylcholinergníAcetylcholinergní receptoryreceptory
N r. – spřažené s membránovými kationovými kanály,
– excitační synaptická transmise:
nervosval. ploténka - NNMM
vegetat. ganglia, dřeň nadledvinek - NNNN
CNS
( M i N r . – postsynaptické i presynaptické )
M r. – spřažené s G-proteinem - m1, m2, m3, m4, m5
→ • aktivace fosfolipázy C
• inhibice adenylylcyklázy
• aktivace kaliových
nebo inhibice kalciových kanálů
– efektorové receptory parasympatiku,
v CNS,
přispívají k excitaci ve vegetat. gangliích
m1m1 ( “nervové“)( “nervové“)
žlázy se zevní sekrecí, GIT, veg. ganglia, CNS
m2m2 (“srdeční“)(“srdeční“)
srdeční předsíně, hladké svaly GIT, CNS
m3m3 ( žlázy se zevní sekrecí, hladká svalovina)( žlázy se zevní sekrecí, hladká svalovina)
žlázy slinné, v GIT; hl. svaly GIT, oční; endotelium
m4m4
žlázy slinné, v GIT; hl. svaly GIT, oko; edotelium, CNS
m5m5
? plíce, CNS – kortex, striatum
Možná exogenní ovlivnění AchMožná exogenní ovlivnění Ach--ergníergní transmisetransmise
ovlivnění muskarinových receptorů
- agonisty – parasympatomimetika
- antagonisty – parasympatolytika
ovlivnění vegetat. ganglií (nikotinové receptory)
- inhibičně - ganglioplegika
- stimulačně – nikotin, lobelin, piperazin
ovlivnění nervo-svalové ploténky
( nikotinové receptory)
- nedepolarizující myorelaxancia
- depolarizující myorelaxancia
- presynaptické ovlivnění – inhibice syntézy
a uvolňování Ach
ovlivnění M i N receptorů
- přímá cholinergika (cholinomimetika)
- přímá anticholinergika
- nepřímá cholinergika:
inhibitory cholinesterázy a stimulátory uvolňování Ach
EXOGENNÍ OVLIVNĚNÍ SYMPATIKU LÉKYEXOGENNÍ OVLIVNĚNÍ SYMPATIKU LÉKYEXOGENNÍ OVLIVNĚNÍ PARASYMPATIKU LÉKYEXOGENNÍ OVLIVNĚNÍ PARASYMPATIKU LÉKY
== parasympatotropikaparasympatotropika
CHOLINERGIKA
• parasympatomimetikaparasympatomimetika
převaha stimulace Mpřevaha stimulace M recrec..
• deriváty Ach
stimulace M i Ni N recrec..
• inhibitoryinhibitory
cholinesterázycholinesterázy
stimulace M i N rec.
reversibilní ireversibilníreversibilní ireversibilní
•• ganglioplegikaganglioplegika
blokátoryblokátory N receptorůN receptorů
ve vegetativníchve vegetativních ganglgangl..
•• parasympatolytikaparasympatolytika
blokátoryblokátory M receptorůM receptorů
CHOLINOLYTIKA
- Alzheimerova ch.
Otrava organofosfáty
Inhibitory cholinesterázy
• cholinergní krize
• léčba
– pralidoxim
– – reaktivátor AChE
– mechanická ventilace
– atropine
– diazepam
>>>>
somatickýsomatický neuronneuron
Ach
N
nervověnervově--svalovásvalová ploténkaploténka
Ach
Ca2+
Ach
NERVO-SVALOVÁ PLOTÉNKA
Na+
depolarizace membrány
EPP - “end-plate potential”
junkční záhyb
Ach >Ach >Ach >Ach > rychlárychlárychlárychlá hydrolýzahydrolýzahydrolýzahydrolýza AChEAChEAChEAChE
Na+
PeriferníPeriferní myorelaxanciamyorelaxancia
kompetitivníkompetitivní (kurare )
nedepolarizujnedepolarizujííccíí
depolarizujícídepolarizující
Příčiny prolongované apnoe
po perif. myorelaxanciích
nedepolarizující
• metabol. acidosa
• mysthenia gravis
• hypokalemie
• hyponatremie
• interakce s léky
( např. chinidin,
aminoglykosid. AB)
• zpomalená eliminace
(např. při poškození ledvin)
depolarizující
• deficitní sérová
cholinesteráza
• interakce s léky
(např. metotrexát)
• malnutrice
• "dvojitý blok"
I. fáze depolarizační +
II. fáze nedepolarozační
(po opakovaném podání,
při vyšší koncentraci
→ desensitizace receptorů
k účinku Ach)
Myastenická krize
• při inadekvátní medikaci
• léčba:
– podpora dýchání
– neostigmin
Periferně myorelaxačně působící látky - presynaptické ovlivnění
• inhibice syntézy – inhibice vychytávání cholinu
- hemicholinium, trietylcholin (experimentálně)
• snížení uvolňování Ach
- aminoglykosidová antibiotika,
botulotoxin
EnterickýEnterický nervovýnervový systémsystém
???? ccacca 99 typůtypů neuronůneuronů
dle
transmisetransmise
koko--transmisetransmise
101077 -- 101088 neuronůneuronů vv mikrohomeostázemikrohomeostáze,, nezávislýchnezávislých nana CNSCNS
((bariérabariéra: plexus: plexus myentericusmyentericus))
absorppčníabsorppční aa sekrečnísekreční funkcefunkce epiteliaepitelia,,
funkcefunkce hladkéhladké svalovinysvaloviny,,
cévnícévní zásobenízásobení,,
funkcefunkce endokrinníchendokrinních aa parakrinníchparakrinních buněkbuněk
RegulaceRegulace v GITv GIT --
KOKO--TRANSMISETRANSMISE
skladování ve stejných vesikulách
skladování v různých vesikulách
informace najednou (pro různé receptory )
uvolňování
při rychlých při pomalých
frekvencích nerovových impulsů
exogenní olvivnění funkce jen 1 neurotransmiteru nemůže
simulovat fyziologický účinek ko-transmiterových synapsí
Uvažované transmitery ENTERICKÉHO NERVOVÉHO SYSTÉMU
(s funkcí jen transmiterovou nebo i s úlohou hormonální)
ATP (adenosintrifosfát)
GABA (gama-aminomáselná kyselina)
CCK (cholecystokinin)
5-HT (serotonin)
neurokininy: substance P (SP)
neurokinin A (NKA)
neurokinin B (NKB)
neuropeptid Y (NPY)
opioidní peptidy: dynorfiny
beta-endorfiny
enkefaliny
somatostatin (SOM)
vasoaktivní intestinální peptid (VIP)
peptid-histidin-isoleucin (PHI)
galanin (GAL)
NA a Ach - na axonových synapsích
. . . . . . .