Vývoj krvetvorbyVývoj krvetvorby
Dr.Dr. KissovKissováá JarmilaJarmila
OddOdděělenleníí klinickklinickéé hematologiehematologie
FN BrnoFN Brno
Krvetvorba pKrvetvorba přředstavuje proces tvorby krvinek vedstavuje proces tvorby krvinek v
krvetvorných orgkrvetvorných orgáánech.nech.
Krvetvorba je nesmKrvetvorba je nesmíírnrněě komplikovaný, komplexnkomplikovaný, komplexněě
řříízený a dodnes ne zcela dobzený a dodnes ne zcela dobřře prozkoumanýe prozkoumaný
proces (proces (KetleyKetley aa NewlandNewland, 1997), 1997)
KrvetvorbaKrvetvorba ččlovlověěkaka
PrenatPrenatáálnlníí (p(přředporodnedporodníí))
-- zzáároderodeččnnáá –– embryonembryonáálnlníí (jsou polo(jsou položženyeny
zzááklady tkklady tkáánníí a orga orgáánnůů))
-- fetfetáálnlníí-- plodovplodováá (pokra(pokraččuje vývoj orguje vývoj orgáánnůů
aažž do porodu)do porodu)
PostnatPostnatáálnlníí (poporodn(poporodníí))
(li(lišíší se odlise odliššnou krvetvorbou a mnou krvetvorbou a míísty tvorby krvinek)sty tvorby krvinek)
PrenatPrenatáálnlníí krvetvorbakrvetvorba
Krvetvorba zaKrvetvorba začčíínnáá jijižž v ranv ranéém obdobm obdobíí ttěěhotenstvhotenstvíí..
DDěěllíí se na 3 obdobse na 3 obdobíí::
mezoblastovmezoblastovéé-- tvorba krevntvorba krevníích elementch elementůů veve
žžloutkovloutkovéém vakum vaku
hepatolienhepatolienáálnlníí
medulmeduláárnrníí (d(dřřeeňňovovéé))
MezoblastovMezoblastovéé obdobobdobíí krvetvorbykrvetvorby
zazaččáátek mezi 14.tek mezi 14.--19. dnem nitrod19. dnem nitroděěloložžnnííhoho žživotaivota
v krevnv krevníích ostrch ostrůůvcvcííchch žžloutkovloutkovéého vakuho vaku
ssííťť primitivnprimitivníích bunch buněěk lemovanýchk lemovaných endoteliendoteliáálnlníímimi
bubuňňkamikami
prvnprvníí krevnkrevníí bubuňňky (areaky (area vasculosavasculosa))
ccéévnvníí systsystéém i v embryum i v embryu
ve 4. týdnu se oba cve 4. týdnu se oba céévnvníí systsystéémy propojujmy propojujíí
HemopoezaHemopoeza veve žžloutkovloutkovéémm
vakuvaku
je prakticky jenje prakticky jen erytroidnerytroidníí povahypovahy
pluripotentnpluripotentníí kmenovkmenovéé bubuňňkyky
prvnprvníí -- matemateřřskskéé bubuňňkyky ččervených krvinek (primitivnervených krvinek (primitivníí
velkvelkéé erytroblastyerytroblasty))
-- po vytvopo vytvořřeneníí primitivnprimitivníího cho céévnvníího systho systéému v embryumu v embryu
ppřřestupujestupujíí do krevndo krevníího obho oběěhuhu
-- bunbuněčěčnnéé jjáádro zdro zůůststáávváá v tv těěchto buchto buňňkkáách ach ažž do jejichdo jejich
zzáánikuniku
primitivnprimitivníí normoblastynormoblasty –– vvěěttšíší, podobn, podobnéé megaloblastmegaloblastůům,m,
obsobs.. HbHb GowerGower I,I, GowerGower II a Portland I vedleII a Portland I vedle HbFHbF aa HbAHbA
MezoblastovMezoblastovéé obdobobdobíí krvetvorbykrvetvorby
trvtrváá od 3. do 10. týdne nitrodod 3. do 10. týdne nitroděěloložžnnííhoho žživotaivota
v 6. týdnu se tvov 6. týdnu se tvořříí zzááklad brzlklad brzlííku (ku (thymuthymu), který), který
se rovnse rovněžěž osidluje kmenovými buosidluje kmenovými buňňkamikami
krvetvorby ...matekrvetvorby ...mateřřskskéé bubuňňky lymfocytky lymfocytůů
HepatolienHepatolienáálnlníí (jatern(jaterníí) obdob) obdobíí
po 6. týdnu se zapo 6. týdnu se začčíínajnajíí tvotvořřit krvetvornit krvetvornéé bubuňňky vky v
mezenchymu mezi jaternmezenchymu mezi jaterníími bumi buňňkamikami
(mezenchym= pojivov(mezenchym= pojivováá tktkááňň))
kromkroměě normoblastnormoblastůů , kter, kteréé jijižž vyzrvyzráávajvajíí vv
erytrocyty, se tvoerytrocyty, se tvořříí i matei mateřřskskéé bubuňňkyky bbíílýchlých
krvinekkrvinek aa krevnkrevníích destich destiččekek
od 12. týdneod 12. týdne-- zzááklady slezinyklady sleziny
krvetvornkrvetvornáá tktkááňň mmůžůže pe přředstavovat aedstavovat ažž 50%50%
jaternjaternííhoho čči slezinni slezinnéého parenchymuho parenchymu
HepatolienHepatolienáálnlníí obdobobdobíí krvetvorbykrvetvorby
jjáátra jsou hlavntra jsou hlavníím mm míístem krvetvorby astem krvetvorby ažž dodo
poloviny zpoloviny záároderodeččnnééhoho žživotaivota
trvtrváá aažž do porodudo porodu
MedulMeduláárnrníí (d(dřřeeňňovovéé) obdob) obdobíí krvetvorbykrvetvorby
od 20. týdne nitrodod 20. týdne nitroděěloložžnníího obdobho obdobíí
vvššechny druhy krvinek vechny druhy krvinek vččetnetněě granulocytgranulocytůů
erytropoerytropoéézaza--charakter normoblastcharakter normoblastůů, erytrocyty, erytrocyty--
aažž 90%90% HbFHbF
lymfocytylymfocyty-- jijižž v 11. týdnu v kostnv 11. týdnu v kostníí ddřřenieni-- odtudodtud
matemateřřskskéé bubuňňky lymfocytky lymfocytůů do lymfatických uzlin,do lymfatických uzlin,
jater, sleziny, lymfatických tkjater, sleziny, lymfatických tkáánníí trtráávicvicííhoho úústrojstrojíí,,
mandlmandlíí aj.aj.
megakaryocytymegakaryocyty jsou pjsou přříítomny vtomny vššude tam, kde seude tam, kde se
nachnacháázzíí krvetvornkrvetvornáá tktkááňň
MedulMeduláárnrníí obdobobdobíí krvetvorbykrvetvorby
se vzestupem dse vzestupem dřřeeňňovovéé krvetvorby postupnkrvetvorby postupněě
zanikzanikáá mimodmimodřřenovenováá ((extramedulextrameduláárnrníí ))
krvetvorbakrvetvorba
extramedulextrameduláárnrníí krvetvorba se pkrvetvorba se přřestaneestane
projevovat ve 2.projevovat ve 2.--3. týdnu po narozen3. týdnu po narozeníí
PostnatPostnatáálnlníí krvetvorbakrvetvorba
zaza normnorm. okolnost. okolnostíí probprobííhháá jen v kostnjen v kostníí ddřřenieni
kostnkostníí ddřřeeňň je zdrojem vje zdrojem vššech druhech druhůů krvinek vkrvinek v
cirkulujcirkulujííccíí krvikrvi
ččáást lymfocytst lymfocytůů se tvose tvořříí i po narozeni po narozeníí nadnadáále vle v
lymfaticklymfatickéé tktkááni,ni, monocytymonocyty aa makrofmakrofáágygy i vi v
jiných tkjiných tkáánníích organismuch organismu
Tvorba bunTvorba buněěk a hemoglobinu v rk a hemoglobinu v růůznýchzných
obdobobdobíích vývoje krvetvorbych vývoje krvetvorby
MMíísta krvetvorbysta krvetvorby
FetusFetus-- 00 -- 2. m2. měěssíícc-- žžloutkový vakloutkový vak
2.2.--10. m10. měěssíícc –– jjáátra, slezinatra, slezina
5.5.-- 9. m9. měěssíícc –– kostnkostníí ddřřeeňň
DDííttěě –– kostnkostníí ddřřeeňň (prakticky v(prakticky vššechny kosti)echny kosti)
DospDospěělýlý –– obratle,obratle, žžebra, hrudnebra, hrudníí kost, kostkost, kost
kkřřiižžovováá, p, páánev, konce kosti stehennnev, konce kosti stehenníí
MMíísta tvorby krevnsta tvorby krevníích bunch buněěk vk v
dospdospěělostilosti
LymfocytyLymfocyty-- lymfaticklymfatickéé uzlinyuzliny
-- jinjinéé orgorgáány s lymfatickou tkny s lymfatickou tkáánníí
(slezina, brzl(slezina, brzlíík)k)
-- kostnkostníí ddřřeeňň
MonocytyMonocyty -- kostnkostníí ddřřeeňň
-- lymfoidnlymfoidníí tktkááňň
TrombocytyTrombocyty -- kostnkostníí ddřřeeňň
-- plplííce (malce (maláá ččáást)st)
GranulocytyGranulocyty –– kostnkostníí ddřřeeňň
ExtramedulExtrameduláárnrníí krvetvorbakrvetvorba
krvetvorba v jiných orgkrvetvorba v jiných orgáánech nenech nežž v kostnv kostníí ddřřenieni
(slezina, j(slezina, jáátra)tra)
ppřři zvýi zvýššených nených náárocrocíích na kostnch na kostníí ddřřeeňň (krv(krváácenceníí,,
nadmnadměěrný rozpad krvinek a nemoci krvetvorby)rný rozpad krvinek a nemoci krvetvorby)
KostnKostníí ddřřeeňň
jeden z nejvjeden z nejvěěttšíších orgch orgáánnůů v lidskv lidskéém tm těělele
tvotvořříí 3,43,4--5,6% t5,6% těělesnlesnéé hmotnostihmotnosti ččlovlověěka (uka (u
dospdospěělléého jedince se jednho jedince se jednáá o 1600o 1600 --3700 g)3700 g)
po narozenpo narozeníí-- aktivnaktivníí ččervenervenáá kostnkostníí ddřřeeňň veve
vvššech kostechech kostech
po 4. roce sepo 4. roce se ččáást krvetvornst krvetvornéé tktkáánněě nahrazujenahrazuje
tukovou tktukovou tkáánníí-- inaktivninaktivníí tukovtukováá kostnkostníí ddřřeeňň
KostnKostníí ddřřeeňň
u dospu dospěělléého zdravho zdravééhoho ččlovlověěka jeka je krvetvornkrvetvornáá
tktkááňň rozlorozložžena v kostech osovena v kostech osovéého skeletu:ho skeletu: vv
ttěělech obratllech obratlůů, p, páánvi, lebce,nvi, lebce, žžebrech, sternu,ebrech, sternu,
klklííččccíích, lopatkch, lopatkáách, proximch, proximáálnlníí 1/41/4--1/31/3 humerhumerůů aa
femurfemurůů
mnomnožžstvstvíí aktivnaktivníí ((ččervenervenéé) KD v dlouhých) KD v dlouhých
kostech ubývkostech ubýváá s pokras pokraččujujííccíím vm věěkem a jekem a je
nahrazeno tknahrazeno tkáánníí tukovoutukovou
inaktivninaktivníí (tukov(tukováá ddřřeeňň) p) přři zvýi zvýššených nených náárocrocíích sech se
mmůžůžee ččáástesteččnněě aktivovataktivovat
Metody pouMetody použžíívanvanéé k vyk vyššetetřřeneníí
funkfunkččnosti a stavu kostnnosti a stavu kostníí ddřřeneněě
VyVyššetetřřeneníí perifernperiferníího krevnho krevníího obrazuho obrazu
CytologickCytologickéé vyvyššetetřřeneníí punktpunktáátu KDtu KD
HistologickHistologickéé vyvyššetetřřeneníí KD zKD zíískanskanéé
trepanobiopsitrepanobiopsiíí
KostnKostníí ddřřeeňň
KrvetvornKrvetvornáá tktkááňň
PodpPodpůůrnrnáá tktkááňň: vazivov: vazivovéé bubuňňky (ky (fibroblastyfibroblasty) a) a
vlvláákna tvokna tvořřenenáá fibroblastyfibroblasty
CCéévyvy
NervovNervováá vlvlááknakna
LymfatickLymfatickáá a tukova tukováá tktkááňň
KrvetvornKrvetvornáá tktkááňň
kmenovkmenovéé bubuňňkyky -- schopnostschopnost sebeobnovysebeobnovy
-- schopnost diferencovatschopnost diferencovat
(spole(společčnnáá kmenovkmenováá bubuňňka=ka=pluripotentnpluripotentníí kmenovkmenováá bubuňňka)ka)
lat. pluslat. plus--vvííce,ce, potenspotens-- schopnýschopný
matemateřřskskéé ((progenitorovprogenitorovéé) bu) buňňkyky jednotlivýchjednotlivých řřadad
((ččervených , bervených , bíílých krvinek a krevnlých krvinek a krevníích destich destičček)ek)
-- nemnemáá schopnostschopnost sebeobnovysebeobnovy
-- citlivcitliváá na rna růůstovstovéé faktoryfaktory
prekurzoryprekurzory jednotlivýchjednotlivých řřadad ((ččervenervenéé, b, bíílléé, desti, destiččkovkovéé
řřady)ady)
zralzraléé krvinkykrvinky (plynule p(plynule přřechecháázzíí do obvodovdo obvodovéé krve)krve)
Vývoj krevnVývoj krevníích bunch buněěkk
probprobííhháá v kostnv kostníí ddřřeni od kmenových buneni od kmenových buněěk pk přřeses
bubuňňkyky progenitorovprogenitorovéé, a, ažž po velmi diferencovanpo velmi diferencovanéé
bubuňňky, kterky, kteréé sese úúččastnastníí::
-- transportu kysltransportu kyslííku (erytrocyty)ku (erytrocyty)
-- procesu srprocesu sráážženeníí krve (trombocyty)krve (trombocyty)
-- obranyschopnosti organizmu (lymfocyty,obranyschopnosti organizmu (lymfocyty,
monocytymonocyty,, granulocytygranulocyty))
HemopoezaHemopoeza
= produkce krevn= produkce krevníích bunch buněěkk
proliferace bunproliferace buněěk vk v hemopoetickýchhemopoetických orgorgáánechnech
doddodáávváánníí zralých bunzralých buněěk do periferiek do periferie
z matez mateřřských bunských buněěk vznikajk vznikajíí dděělenleníímm
(proliferac(proliferacíí) a zr) a zráánníím (maturacm (maturacíí) nov) novéé krvetvornkrvetvornéé
bubuňňky odliky odliššnnéé od mateod mateřřskýchských
krvinky vznikajkrvinky vznikajíí z kmenových a matez kmenových a mateřřskýchských
bunbuněěk dk děělenleníímm-- mitmitóózouzou
HemopoezaHemopoeza
myelopoezamyelopoeza ((granulomonocytovougranulomonocytovou,, ččervenou aervenou a
megakaryocytovoumegakaryocytovou řřadu)adu)
lymfopoezalymfopoeza
MyelopoMyelopoéézaza
KrevnKrevníí elementy (erytrocyty,elementy (erytrocyty, granulocytygranulocyty a trombocyty) maja trombocyty) majíí svsvůůj pj půůvod vvod v
pluripotentnpluripotentníí kmenovkmenovéé bubuňňce a ve vlastnce a ve vlastníí matemateřřskskéé bubuňňcece
ZrZráánníí (diferenciace) bun(diferenciace) buněěkk myelopoezymyelopoezy::
zmzměěny v plazmny v plazměě
-- ztrztrááta bazofilie cytoplazmyta bazofilie cytoplazmy
-- v plazmv plazměě myeloidnmyeloidníích bunch buněěkk
specifickspecifickáá granula(neutrofilngranula(neutrofilníí,,
eozinofilneozinofilníí, bazofiln, bazofilníí))
zmzměěny v jny v jááddřřee
-- ččervenervenéé slosložžky je jky je jáádro vypuzenodro vypuzeno
-- u slou složžky myeloidnky myeloidníí se jse jáádro zahudro zahuššťťuje, chromatinuje, chromatin
ztrztrááccíí jemnjemnéé uspouspořřááddáánníí
-- ppůůvodnvodníí kulatý nebo ovkulatý nebo ováálný tvar se mlný tvar se měěnníí postupnpostupněě nana
ččlenleněěnýný
Exprese antigenů v různých stádiích
normální myeloidní diferenciace
HSC- hemopoetic
stem cells
CMP- common
myeloid progenitor
cells
GMP- granuloocyte-
macrophage
progenitor cells
Reprezentace granulopoezy a
erytropoezy
(Bain, B. et al. Bone Marrow Pathology. 2010)
SystSystéémymy řříízenzeníí krvetvorbykrvetvorby
povaha a metabolický stav bupovaha a metabolický stav buňňky (specifickky (specifickéé
receptory, freceptory, fááze bunze buněčěčnnéého cyklu)ho cyklu)
vlivy prostvlivy prostřřededíí
mikroprostmikroprostřřededíí kostnkostníí ddřřeneněě (( makrofmakrofáágygy,,
fibroblastyfibroblasty, retikulum, tukov, retikulum, tukovéé bubuňňky aky a endotelendotel))
ŘŘíízenzeníí krvetvorbykrvetvorby
HemopoetickHemopoetickéé rrůůstovstovéé faktory (faktory (cytokinycytokiny))
CSFCSF-- ColonyColony StimulatingStimulating FactorFactor
SCFSCF-- rrůůst f.st f. pluripotentnpluripotentnííchch bbbb..
EPOEPO
GMGM--CSFCSF
GG--CSFCSF
MM--CSFCSF
TPOTPO
NervovNervovéé a humora humoráálnlníí vlivyvlivy
PPřříívod lvod láátek nezbytných protek nezbytných pro hemopohemopoéézuzu
DDěěkuji za pozornostkuji za pozornost