12.10.2011
1
Farmakokinetické proesy a
parametry
Terapeutické monitorování léčiv
PharmDr. Jan Juřica, Ph.D.
Základní principy farmakokinetiky.
Farmakokinetika se zabývá studiem procesů
absorpce,
distribuce,
biotransformace a
exkrece léčiv a
jejich vztahem k farmakologickým
(terapeutickým i toxickým) účinkům léčiv.
„CO DĚLÁ ORGANISMUS S LÉČIVEM“
Podání léčiva
12.10.2011
2
fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva
lipofilní vs. hydrofilní, velikost, náboj, pKa
AH A- + H+ B + H+ BH+
prostup léčiva biologickými membránami
lipofilní – pasivní difuze
hydrofilní – prostup přes póry
aktivní transport
vazba léčiva
plazmatické bílkoviny
vazba na krevní buňky
vazba ve tkáních
prokrvení tkání
a) mozek, srdce, játra a ledviny
b) tuková tkáň
Obecné zákonitosti pohybu léčiva v lidském těle
ABSORPCE –
Absorpce - průnik rozpuštěného léčiva z místa podání do krve –
nutná pro celkový účinek - systémový.
Účinek místní – na kůži, sliznice anebo do tělních dutin
– absorpce je nevýhodou – možné NÚ – např. lokální
anestetika typu kokainu, lokální kortikoidy.
Rychlost a rozsah absorpce
C max - max. koncentrace léčiva v plazmě po jednorázovém podání
T max - čas, kdy léčivo dosáhne max. koncentrace v plazmě
(rychlost)
F - biologická dostupnost (rozsah)
12.10.2011
3
čas
Koncentrace LČ
jaký podíl z podané dávky se dostane do systémové cirkulace
nitrožilní - 100% = 1
extravaskulární podání - 0-100% (resp. 0-1).
Měřítkem je AUC
F=AUCp.o./AUCi.v.
pokud je 0-20% = 0-0,2 - nemá cenu dané léčivo touto cestou
podávat (přesto se podávají SET, bisfosfonáty).
F - biologická dostupnost (rozsah absorbce)
• vnitřní podání –
střevní desinf., ATB
s lok. účinkem
• vnější podání – na
kůži, sliznice, do
tělních dutin
• enterální podání (do
trávicího ústrojí):
• per os
• per rectum
• parenterální podání
• injekční
• inhalační
• sublinguální
• bukální
• intranazální
• transdermální
LOKÁLNÍ PODÁNÍ X CELKOVÉ PODÁNÍ
12.10.2011
4
Efekt prvního průchodu játry, presystémová eliminace
PgP, MDR, CYP
• Efekt prvního průchodu játry = „first-pass
effect“
− β-sympatolytika
– námelové alkaloidy
– morfin, pethidin
– nitroglycerin
– salicyláty
• enterohepatální cirkulace
– digoxin
– námelové alkaloidy
průnik léčiva z krve do tkání
dynamický děj, kde nás zajímá:
rychlost - která závisí na:
vazbě,
průniku před biomembránu
průtoku krve orgánem
stav - distribuční rovnováha, kdy se vyrovnají podíly volných
frakcí léčiva v plazmě a ve tkáních
Distribuční objem-Vd – hypotetický
poměr mezi množstvím léčiva v organizmu
a dosaženou plazmatickou koncentrací
Distribuce
D
cplazma
Vd=
12.10.2011
5
Objemy tělesné vody
u 70 kg člověka
D
cplazma
Vd=
Vd = objem hypotetický,
výsledná hodnota Vd může být i 50000 litrů (antimalarika). Co
nám tedy tento údaj řekne:
Můžeme zjistit kam se léčivo v organizmu dostává.
Biotransformace - metabolizmus
Procesy probíhající převážně v játrech, ale i v ledvinách a jiných
tkáních těla.
Enzymatické procesy
biodegradace
bioaktivace (prodrug)
enalapril-enalaprilát
kodein-morfin
bromhexin - ambroxol
ELIMINACE LÉČIV Z ORGANISMU
12.10.2011
6
1. Fáze: oxidace, hydrolýza -je zachována určitá liposolubilita
Cytochromy P450, dehydrogenázy
2. Fáze: konjugace - látky se stávají rozpustné ve vodě.
Metabolit - účinný („více/méně“)
- neúčinný
- toxický (změněné FKL vlastnosti)
CYP 2D6
30%
CYP 1A2
2%
CYP 2C9
10%
ostatní
3%
CYP 3A4
55%
CYP 3A4
CYP 2D6
CYP 2C9
CYP 1A2
ostatní
INHIBITORY CYP 450
• antidepresiva (fluoxetin,
fluvoxamin, paroxetin)
• chinin, chinidin
• chloramfenikol, erytromycin
• ketokonazol, itrakonazol
• grapefruitová šťáva
dexametazon
fenobarbital
rifampicin
fenytoin
třezalka tečkovaná (Hypericum
perforatum)
jinan dvoulaločný (Ginkgo biloba)
INDUKTORY CYP 450
12.10.2011
7
léčivo je eliminováno rychlostí, která je určená
eliminační konstantou ke = lnc1 – ln c2 / t2-t1
biologickým poločasem - léčivo je úplně odstraněno za 4-5
biologických poločasů.
t 0,5 = ln2/ ke = 0,7/ ke
clearance ClTOT = D/AUC = ke Vd
= objem plazmy, kt. se zcela očistí od léčiva za
jednotku času [l . h-1]
Fáze eliminace
ct = c0 . e(-k.t)
ln ct = lnc0 - ke.t
Kinetika eliminace 1. řádu – semilogaritmické
znázornění (i.v. podání)
ln (c)
čas1 2 3 4 5
ln ct = lnc0 - ke.t
y = -ke . x +b
čas1 2 3 4 5
10
8
6
4
2
5
2.5
1.25
ct = c0 . e(-k.t)
12.10.2011
8
ln ct = ln c0 – Ke.t
lnc1 – ln c2
t2-t1
ln (c)
čas1 2 3 4 5
ln c1
ln c2
Ke =
t2t1
lnc1 – ln c2
t2-t1
tg α = Κα = Κα = Κα = Κe
Kinetika eliminace 0. řádu – nelineární kinetika
– i.v. podání
c
čas1 2 3 4 5
v = ke
c = c0 – Ke.t
Exkrece
ledvinami
játry
plícemi
sliny, kůže, mateřské mléko, vlasy (místa depozice nebo
vyloučení léčiva)
Ledviny
Exkrece moči - glomerulární filtrace, tubulární
sekrece, tubulární reabsorpce.
12.10.2011
9
• MW < 60.000 D (MW albuminu = 68.000 D)
• tubulární sekrece
• tubulární reabsorpce
Ledviny
acidifikace
acetazolamid (inhibitor KA)
chlorid amonný
alkalizace
hydrogenuhličitan sodný
Játra
Exkrece žluči-biliární clearance.
enterohepatální cirkulace
Clearence Cl
primární farmakokinetický parametr
objem plazmy který je za jednotku času úplně očištěn
od léčiva
je vhodná pro výpočet udržovací dávky při
opakovaném podávání.
Je součtem clearance ledvinné, jaterní, plicní…
12.10.2011
10
Biologická ekvivalence
základní farmakokinetické parametry
v intervalu 80 až 120 % hodnoty
“standardu” (originálního léku).
Může být intra- (opakované i.v. injekce) i extravaskulární
(např. per os).
Pokud jsou dávky po sobě podávány tak, že předešlá se
nestihne úplně vyloučit z organizmu, dochází ke kumulaci
nebo je dosaženo setrvalého stavu - rychlost je opět určena
biologickým poločasem eliminace - viz výše. I zde platí
rovnice:
rychlost přívodu [mg/min] = Cl x Css
místo css je zde ale popisována střední koncentrace v
setrvalém stavu (Cssplato), což je průměrná koncentrace
všech koncentrací naměřených během jednoho
dávkovacího intervalu.
Opakované podání léčiv
Při tomto způsobu podávaní je rovnice ovlivněna dvěma
modifikujícími faktory:
1) F - biologickou dostupností - i když se touto cestou podávají
léčiva intravaskulárně mnohem častěji se používá při dlouhodobé
terapii např. per os.
2) ττττ -dávkovacím intervalem - v rámci jednotlivých dávkovacích
intervalů koncentrace kolísají mezi maximální a minimální
hodnotou - po dosažení setrvalého stavu se toto kolísaní ustálí
mezi Cmaxplato a Cminplato - toto kolísaní v setrvalém stavu se
nazývá fluktuace - a je přímo úměrné dávkovacímu intervalu
Opakované podání léčiv
cxCl
FxD
ssplato=
τ
12.10.2011
11
Opakované podání léčiv
Opakované podání léčiv
I.v. infuze
12.10.2011
12
Základní farmakoinetické parametry (+ výpočty)
• Cmax = dosažená max. koncentrace v plazmě
• Tmax = doba k dosažení Cmax
• ka = absorpční konstanta
• ke = eliminační konstanta =
• t1/2 =
• Vd = =
• Cl = Clren + Clhep + Clpl ...+ Cli
• AUC = D/ Cl = C0 / Ke = D/ ke.Vd
www.icp.org.nz
ln c1 – ln c2
t2 – t1
[h-1]
ln2
ke
[h]
F. D
c0
F. D
[l]
AUC.ke
[l .h-1]
[mg. l-1 .h]
TDM
Terapeutické monitorování
léčiv
PharmDr. Jan Juřica, Ph.D.
Klinický význam určování plazmatických koncentrací léčiv
1/OPTIMALIZACE DÁVKOVÁNÍ
2/ U NĚKTERÝCH LÉKOVÝCH SKUPIN NENÍ NUTNÉ
>u většiny vitamínů
>u PNC antibiotik
>u léčiv, u nichž se na správnost dávkování dá usoudit
z terapeutické odezvy:
antihypertenzíva, diuretika
periferní analeptika, perorální antidiabetika antikoagulancia
expektorancia, antitusika
12.10.2011
13
3/JE ŽÁDOUCÍ U LÉKŮ:
>s malým terapeutickým rozmezím
>se strmou křivkou závislosti mezi dávkou a účinkem
>s obtížně definovatelnými klin. projevy předávkování
nebo intoxikace
>dlouhodobě léčebně podávaných
antiepileptika
antiarytmika
srdeční glykosidy
theofylin
gentamicin
lithium
OBECNĚ PLATNÉ INDIKACE PRO MONITOROVÁNÍ
KONCENTRACE LÉČIVA V KRVI
1/ podezření na PŘEDÁVKOVÁNÍ A INTOXIKACI
>hypergie
2/ NEDOSTATEČNÁ TERAPEUTICKÁ ODPOVĚĎ při chronickém
podávání
>non-compliance
3/ rozhodnout, zda pozorované PATOL. PŘÍZNAKY JSOU PROJEVEM
VLASTNÍHO ONEMOCNĚNÍ NEBO TOXICITY VLASTNÍHO LÉČIVA
(např. digoxin)
Správná klinická interpretace koncentrace léčiva v krvi:
Určité podmínky pro monitorování:
1/ znát skutečnou podanou dávku
2/ posuzovat se zřetelem k požadovanému
terapeutickému účinku a závažnosti patoI. stavu
3/ volba časového faktoru pro odběr vzorku
v období ustáleného stavu
vhodný časový odstup od poslední dávky
4/ kvalita analytické metody
12.10.2011
14
TERAPEUTICKÉ MONITOROVÁNÍ HLADIN LÉČIV
Stanovení koncentrace léčiva v organismu za účelem optimalizace
terapeutického režimu
-aplikační způsob
-jednotlivá dávka
-dávkovací interval
-celková délka léčby
ZVÁŽIT:
•cost- benefit
•zda bude přínosem pro zlepšení výsledku terapie
Podmínky TDM
Léčivo vhodné svými farmakokinetickými parametry
k TDM
Dostupná analytická metoda
Klinický farmakolog - interpretace výsledků TDM
- návrh změny dávkovacího schématu
Monitorování je žádoucí až nezbytné:
digoxin
antiepileptika
theofylin
gentamicin a jiná antibiotika s vyšší toxicitou
cyklosporin
methotrexat a některá další cytostatika
lithium
Monitorování není nutné tam, kde je přímá kontrola terapeutického účinku např.
antihypertenzíva
perorální antidiabetika
diuretika
vasoaktivní látky
urikosurika
analgetika
hypnotika aj.