Farmakologie vegetativního nervového systému I. PharmDr. Miroslav Turjap FN Ostrava, FÚ LF MU Plán • Neuron, neurotransmise • Organizace NS, anatomie a funkce PNS • Typy neurotransmiterů ve VNS • Funkční vztah sympatikus – parasympatikus • Základní účinky VNS v cílových tkáních • Parasympatikus a možnosti jeho farmakologického ovlivnění • Neuromuskulární blokátory farmakologie VNS I. 2 Základní funkční a strukturální jednotka NS = NEURON farmakologie VNS I. 3 NEURON • propagace a šíření akčního potenciálu - vedení vzruchu axonem má elektrický charakter • přenos podráždění na další neuron(y), resp. cílovou strukturu má chemickou povahu farmakologie VNS I. 4 NEUROTRANSMISE • přenos signálu na další neuron/cílovou tkáň prostřednictvím chemických látek = neurotransmitery (mediátory) • neurotransmise • syntéza NT • skladování NT • uvolňování NT • interakce NT s receptory • ukončení působení NT → farmakologie VNS I. 5 farmakologie VNS I. 6 Do průběhu neurotransmise je možné farmakologicky zasahovat na různých úrovních (syntéza, skladování, uvolňování, interakce NT s receptory, degradace NT) terapeuticky jsou látky zasahující do průběhu neurotransmise velmi často využívány k ovlivnění funkce periferního i centrálního nervového systému farmakologie VNS I. 7 Organizace nervového systému • Centrální nervový systém • Periferní nervový systém • SOMATICKÝ NS • prim. aferentní část (senzorická) a prim. eferentní část (motorická) • VEGETATIVNÍ NS • aferentní část • eferentní část • sympatikus • parasympatikus • (enterický NS) farmakologie VNS I. 8 Periferní nervový systém • VEGETATIVNÍ NS • regulace funkce všech vnitřních orgánů a systémů • autonomní – nepodléhá volní kontrole • součást neurohumorální regulace organizmu • SOMATICKÝ NS • ovlivnitelný vůlí • inervace kosterního svalstva farmakologie VNS I. 9 Anatomie VNS • AFERENTNÍ NERVOVÁ VLÁKNA • vedou impulzy z periferie do centrální části VNS • vnímání bolesti, viscerální vnímání • regulace TK, dýchání, srdeční frekvence • CENTRÁLNÍ ČÁST VNS • integrace funkcí VNS • prodloužená mícha, hypotalamus • EFERENTNÍ NERVOVÁ VLÁKNA • vedou impulzy z centrální části VNS k efektorovým orgánům • vegetativní nervy a ganglia • SYMPATICKÝ (ADRENERGNÍ) NS • PARASYMPATICKÝ (CHOLINERGNÍ) NS • (enterický NS) farmakologie VNS I. 10 Sympatikus • 2 sériově uspořádané neurony – pregangliový (krátký)+ postgangliový (dlouhý) • vystupují z míšních segmentů T1 až L2 = systém thorakolumbální • ganglia tvoří paravertebrálně bilaterální řetězce – tzv. sympatický kmen • dřeň nadledvin – sekrece adrenalinu do cévního řečiště farmakologie VNS I. 11 Parasympatikus • 2 sériově uspořádané neurony – pregangliový (dlouhý)+ postgangliový (krátký) • vychází z míchy s hlavovými nervy (III, VII, IX a X) a 2. - 4. sakrálního segmentu = systém kraniosakrální • ganglia blízko cílových orgánů farmakologie VNS I. 12 farmakologie VNS I. 13 Neurotransmitery VNS • hlavními NT eferentní části VNS jsou noradrenalin (NA) a acetylcholin (ACH) cholinergní jsou – pregangliová vlákna sympatiku i parasympatiku • ovlivňovaný receptor – nikotinový neuronální NN rec. – postgangliová vlákna parasympatiku • aktivovaný receptor na postsyn. mem. – muskarinový M rec. – zakončení motorických nervů na NS ploténce • ovlivňovaný receptor – nikotinový muskulární NM rec. adrenergní jsou – postgangliová vlákna sympatiku → • receptory v cílových tkáních jsou adrenergní α a β rec. farmakologie VNS I. 14 farmakologie VNS I. 15 Vztah sympatiku a parasympatiku • pracují ve funkční jednotě • činnost vzájemně regulována (heterotropní a homotropní interakce) • většina orgánů je paralelně inervována S i PS (srdce, hl. svaly žaludku, moč. měchýř) – efekt protichůdný • funkční stav je závislý na intenzitě a charakteru působení těchto vláken • ledviny, dřeň nadledvin, pilomotorické svaly – pouze S • m. ciliaris v oku – pouze PS • slinné žlázy – podobný efekt S a PS farmakologie VNS I. 16 Funkční význam S a PS sympatikus • aktivován při zátěži (př. trauma, strach, hypoglykémie, chlad, fyzická zátěž) • stimulací cílových tkání - ↑TK, TF, ↑dod. energie → „fight or flight“ parasympatikus • převládá v anabolickém funkčním stavu • udržení homeostázy, hromadění energetických zásob, trávení, vylučování → „rest and digest“ → farmakologie VNS I. 17 farmakologie VNS I. 18 farmakologie VNS I. 20 CHOLINERGNÍ SYSTÉM vlákna, která syntetizují a uvolňují acetylcholin: • synapse parasympatiku • synapse vegetativních ganglií • synapse nervosvalové ploténky • synapse v CNS → farmakologie VNS I. 21 farmakologie VNS I. 22 Cholinergní receptory 1. NIKOTINOVÉ (N) RECEPTORY farmakologie VNS I. 23 typ receptoru lokalizace NM (N-muskulární) receptory příčně pruhovaný sval NN (N-neuronální) receptory veget. ganglia nadledviny CNS senzorická nervová zakončení Cholinergní receptory 2. MUSKARINOVÉ (M) RECEPTORY farmakologie VNS I. 24 typ receptoru lokalizace M1 („nervové“) CNS, perif. neurony, parietální buňky žaludku M2 („srdeční“) srdce, hl. svaly GIT M3 (hladké svaly/žlázy) exokrinní žlázy, hladké svaly, endotel Základní účinky parasympatiku v cílových tkáních SRDCE - opozice sympatiku; vyznačen zejména efekt • ↓frekvence (neg. chronotropní) • ↓rychlost vedení (neg. dromotropní) • ↓TK CÉVY - dilatace (kosterní sv. – nepřímý efekt) BRONCHY - bronchokonstrikce, zvýšení bronch. sekrece SLINNÉ ŽLÁZY - viskózní sekrece farmakologie VNS I. 25 Základní účinky parasympatiku v cílových tkáních GIT (střevo, žlučník) zvýšení tonu hl. svalů stěny uvolnění sfinkterů evakuace obsahu ŽALUDEK - zvýšení tvorby a sekrece HCl MOČOVÝ MĚCHÝŘ - kontrakce hl. svalů stěny, relaxace sfinkterů (usnadnění močení) OKO - mióza, akomodace (na blízko), snížení nitroočního tlaku farmakologie VNS I. 26 Ovlivnění cholinergních receptorů VE SMYSLU plus (→CHOLINOMIMETIKA) - přímo působící (parasympatomimetika) - nepřímo působící (inhibitory AChE) VE SMYSLU mínus (→ CHOLINOLYTIKA) - parasympatolytika - (ganglioplegika) - neuromuskulární blokátory farmakologie VNS I. 27 farmakologie VNS I. 28 PARASYMPATOMIMETIKA (látky působící přímo na M a N receptory cholinergního systému. Označují se také jako tzv. přímá parasympatomimetika) LÁTKA VLASTNOSTI TERAP. VYUŽITÍ DERIVÁTY CHOLINU acetylcholin NT, rec. M+N, krátký poločas, rychle hydrolyzován ACHE, kvarterní amin – neproniká membránami karbachol, betanechol, metacholin synt., oproti Ach delší poločas, rec. M+N metacholin – diagnosticky PŘIROZENÉ ALKALOIDY muskarin, nikotin, arekolin - (toxikologický význam) pilokarpin rec. M, terc.amin, proniká do CNS, silně ↑sekreci slz, potu, slin, bronch. sekr. (syst. podání) v oku – mioza, akomodace na blízko, ↑odtok kom. vody oční lékařství - (oční kapky) léčba glaukomu, vyvolání miozy farmakologie VNS I. 29 Inhibitory acetylcholinesterázy (AChE) • AChE štěpí Ach a ukončuje jeho efekt • inhibitory AChE prodlužují setrvání Ach na synapsi → kumulace → účinek • inhibitory AChE tedy působí prostřednictvím endogenního Ach na všech cholinergních receptorech (VNS, nervosval. ploténka, CNS) • reverzibilní vs. ireverzibilní farmakologie VNS I. 30 farmakologie VNS I. 31 INHIBITORY ACETYLCHOLINESTERÁZY (látky působí cestou endogenního Ach - zvyšují jeho dostupnost v synaptické štěrbině tím, že blokují jeho odbourávání; léčebně se využívají pouze reverzibilní inhibitory AChE. Označují se také jako tzv. nepřímá parasympatomimetika) LÁTKA VLASTNOSTI TERAP. VYUŽITÍ fyzostigmin terciární amin → průnik do CNS, ↑motilitu GIT a MM, ↓nitrooční tlak u glaukomu, mioza, schopnost zvrátit CNS a kardiální NÚ TCA a atropinu antidotum při intoxikaci anticholinergiky (atropin, TCA, fenothiaziny) neostigmin, pyridostigmin, ambemonium kvarterní aminy → NE do CNS, ↑kontrakci kost. svalu, ↑motilitu GIT a MM, mioza, ev. bronchokonstr. prevence a léčba atonie GIT a MM, retence moči, parézy, myastenia gravis, antidotum komp. NMB rivastigmin, donepezil, galantamin působí selektivně na ACHE v CNS léčba 1. volby u Alzheimerovy choroby Nežádoucí účinky cholinomimetik farmakologie VNS I. 32 Ireverzibilní inhibitory AChE • extrémně toxické! • chemicky - organofosfáty – jejich „použití“ • insekticidy – parathion, malathion • nervové útočné plyny – sarin (1995 - útok náboženské sekty v tokijském metru), soman, tabun • tvoří s AChE pevnou (kovalentní) vazbu, která postupně „stárne“ • projevy intoxikace – bronchospazmus, pocení, salivace, bradykardie, zvracení, křeče, paralýza, koma • reaktivátor AChE – pralidoxim – je schopen zvrátit kovalentní vazbu, pokud je podán před „zestárnutím“ vazby farmakologie VNS I. 33 Parasympatolytika • ovlivnění receptorů ve smyslu mínus • vážou se na receptor, kde brání účinku endogenního Ach nebo cholinomimetik • široké spektrum terapeutického využití • dle chemické struktury • látky s terciárním dusíkem v molekule – blok M receptorů • př. atropin, homatropin, skopolamin • látky s kvarterním dusíkem v molekule – blok M a N receptorů • př. butylskopolamin, ipratropium farmakologie VNS I. 34 ATROPIN alkaloid Atropa belladonna, Datura stramonium • blokuje neselektivně M receptory • účinky centrální i periferní (terciární amin – proniká do CNS) OKO • dlouhodobá (dny) mydriáza a cykloplegie (neschopnost akomodace) GIT • útlum peristaltiky, spazmolytický efekt MOČOVÝ MĚCHÝŘ • ↓hypermotilitu MM, působí retenci moči SRDCE • nízké dávky – mírná bradykardie (ovlivněním presynaptických M-rec.) • vyšší dávky – tachykardie ŽLÁZY • ↓sekrece potu, slin, slz, bronchiálního sekretu farmakologie VNS I. 35 ATROPIN • jednotlivé tkáně jsou různě citlivé na účinek atropinu → odstupňované účinky: žlázy > oko + srdce > hladká svalovina > CNS využití: • mydriatikum • spazmolytikum • zvýšení srdeční frekvence - bradykardie po BB, digoxinu, FiS s pom. odp. komor • antidotum při otravě inhibitory AChE, organofosfáty • premedikace před CA farmakologie VNS I. 36 dávka efekt 0.5 mg sekrece slinných, potních a bronchiálních žláz, bradykardie 1 – 2 mg sucho v ústech, žízeň, tachykardie, mydriáza, neostré vidění 5 mg ↓ žalud. sekrece, poruchy řeči, polykací potíže, neklid, bolesti hlavy, suchá horká kůže, snížení peristaltiky, retence moči >10 mg zrychlený slabý tep, poruchy vidění, červená horká a suchá kůže, ataxie, neklid, excitace, halucinace, delirium, kóma, selhání dechu další parasympatolytika látka vlastnosti využití homatropin krátkodobější efekt oční kapky: mydriatikum skopolamin alkaloid z Hyoscyamus niger podobné atropinu, více spazmolyt., menší vliv na oko, výr. centr. účinky oční kapky: mydriatikum syst.: kinetóza (sedace!) benzatropin působí centrálně tremor u Parkinsonovy choroby, léčba EPS butylskopolamin, fenpiverin a další kvarterní N, NE do CNS spazmolytikum GIT, MM ipratropium, tiotropium kvarterní N, NE do CNS apl. inhalačně a. bronchiale, CHOPN trospium, oxybutinin, tolterodin, solifenacin aj. kvarterní N, NE do CNS, působí selektivněji v MM, méně NÚ hyperaktivní MM (↓tlak v MM, ↑kapacitu MM, ↓nucení na močení) farmakologie VNS I. 37 Nežádoucí účinky parasympatolytik …suchost kůže a sliznic, poruchy perspirace, tachykardie, hypotenze… farmakologie VNS I. 38 Neuromuskulární blokátory (NMB) • syn. periferní myorelaxancia • látky blokují cholinergní transmisi na nervosvalové ploténce a způsobují kompletní relaxaci kosterního svalstva (vědomí zůstává zachováno!) • polární látky, nevstřebávají se per os, pouze i.v., nevstupují do CNS NEDEPOLARIZUJÍCÍ NMB (syn. kompetitivní NMB) • modelem byla směs látek přír. původu – kurare – indiánský šípový jed • tato léčiva působí jako antagonisté, kompetují („soutěží“) o obsazení NM receptoru nervosvalové ploténky s Ach; nevyvolávají depolarizaci membrány a brání svalové kontrakci • jejich efekt může být překonán zvýšenou koncentrací Ach na synapsi podáním inhibitoru AChE, např. neostigminu; tohoto efektu se léčebně využívá v anesteziologii k cílenému zkrácení účinku NMB • postup paralýzy: svaly obličeje, oka, prsty > končetiny, krk, hrudník > mezižeberní svaly > bránice (odeznívání účinku v opačném pořadí) • atrakurium, cisatrakurium, rokuronium a další • max. účinku za několik minut, trvání desítky minut (dle konkr. látky) farmakologie VNS I. 39 DEPOLARIZUJÍCÍ NMB (nekompetitivní NMB) • působí na NM jako agonisté (podobně jako Ach) • depolarizují ploténku a konstantně stimulují receptor, zpočátku tak působí transientní fascikulace (záškuby svalstva) – obr. PHASE I • následuje paralýza; receptor permanentní stimulací ztrácí schopnost přenášet další impulzy - obr. PHASE II • působí nekompetitivně – Ach je nemůže z vazby vytěsnit; inhibitory AChE mohou efekt naopak zesílit • délka účinku je dána redistribucí léčiva do plazmy a následným odbouráním plazmatickou pseudoChE (léčiva jsou odolná proti AChE, která štěpí Ach) • jediný zástupce – sukcinylcholinjodid • ultrakrátký účinek (max účinku do minuty, efekt několik minut) • klinické využití NMB: • chirurgie - kompletní relaxace kosterního svalstva při operaci • tracheální intubace farmakologie VNS I. 40 schémata, obrázky • Clark MA et al.: Lippincott´s Illustated Reviews: Pharmacology, 5th ed. (2011) • Katzung, BG, et al.: Basic & Clinical Pharmacology, 11th ed. (2009) farmakologie VNS I. 41 DĚKUJI ZA POZORNOST farmakologie VNS I. 42