1
ANTIDIABETIKA
Poznámky ke cvičením z
Farmakologie II
PharmDr. Jan Juřica, Ph.D.,
PharmDr. Jana Kučerová
Tento studijní materiál slouží výhradně pro výuku praktických cvičení
předmětu Farmakologie II studentů VL a ZL lékařské fakulty MU.
Představuje stručné podklady pro přípravu k probírané látce a osnovu pro
záznam vlastních poznámek ve výuce. Vysvětlující doplnění, aktuální údaje a
prohloubení obsahu jsou předmětem jednotlivých cvičení.
Diabetes mellitus
1) Inzulín
(terapie DM 1. typu)
2) léčba diabetu 2. typu
(Perorální antidiabetika)
= chronické, metabolické, etiopatogeneticky nejednotné
onemocnění, základním rysem je hyperglykémie
• vznik v důsledku nedostatečného účinku inzulínu při
jeho absolutním nebo relativním nedostatku
• genetická predispozice obou forem DM
Definice DM
2
DM 1.typu – absolutní nedostatek inzulínu
- vrchol výskytu ve 13-15 letech, vysoká mortalita
A-autoimunitní forma
- vede k destrukci beta buněk Lang. ostrůvků
- protilátky
B-idiopatická forma
- nejsou zjistitelné protilátky
- genetická predispozice
Typy diabetu
DM 2. typu
- relativní nedostatek inzulínu
- poškozená sekrece inzulínu v beta buňkách pankreatu
- resistence na inzulín v cílových tkáních
- obě odchylky se vzájemně potencují, není jasné, která
je primární
- genetické a exogenní faktory - obezita, stres, malá fyzická
aktivita
- vrchol výskytu mezi 45-65 lety, 60-90 % s obezitou
Sekundární DM
DM provázející onemocnění slinivky břišní
Diabetes při chronickém selhání ledvin
DM po lécích - steroidy, thiazidová diuretika, ß SL
Gestační DM (3-5 % těhotných)
- vznik ve 24.-28.týdnu - antiinzulinární působení někt.
hormonů placenty
- riziko pro plod - diabetická fetopatie - velké orgány,
hypoglykémie po porodu, hyperbilirubinémie,
hypokalcémie, váha nad 4 kg
- gestační DM = u 20 % neobézních a 60 % obézních žen za
cca 15 - 20 let DM typ 2
3
Další typy
LADA - latent autoimunne diabetes of adults
DM 1. typ manifestovaný v dospělosti nad 35 let,
normální hmotnost, citlivost na inzulín
MODY - maturity onset diabetes of the young
DM 2. typu v mládí, od 5 do 25 let věku, pod kontrolou
bez inzulínu
Inzulín
• nízkomolekulární protein, 2 řetězce, A 21 AMK, B 30 AMK
2 S-S můstky
• neváže se na plazmatické bílkoviny
• tvořen v B-buňkách Langerhansových
ostrůvků pankreatu
A buňky produkují glukagon
D buňky somatostatin
PP buňky pankreatický polypeptid
Syntéza: preproinzulín (107 AMK) →
→ proinzulín (82 AMK, A+B+C-peptid)→inzulín
• ukazatel endogenní sekrece inzulínu
Klinický obraz
- polyurie, polydypsie, noční močení, ztráta hmotnosti při
normální chuti k jídlu, tělesná slabost, únavnost, poruchy
ostrosti zraku, poruchy vědomí až koma (u dětí)
- 1.typ - příznaky bývají výraznější, nastupují rychle (týdny)
- 2.typ - příznaky méně nápadné, vyvíjejí se měsíce až léta
- další - souvisí s orgánovými komplikacemi – svědění kůže,
poruchy vidění, bolesti a mravenčení, neuralgie, špatně se
hojící rány, kožní afekce, kazivost a vypadávání zubů,
poruchy potence, libida…
4
Léčba diabetu - obecně
Kompenzace
Dieta a režimová opatření
-diabetická dieta
- dlouhodobá aerobní fyzická zátěž vytrvalostního charakteru
- boj s obezitou, dislipidemií, hypertenzí, infekcemi…
Parametr Stav kompenzace
Dobrý Uspokojivý Neuspokojivý
Glykémie nalačno
(mmol/l)
<5.8 5.8-7.2 >7.2
Glykémie 1 h po jídle
(mmol/l)
5.5-
8.8
8.8-10.0 >10.0
Glykovaný hemoglobin
(HbA1c, %)
< 4,5 4,5 -7.0 >7.0
Druhy inzulinu
a) zvířecí inzulíny - z vepřových či hovězích pankreatů,
vysoce čištěný, monokomponentní, dnes jen AUV,
označení MC
b) lidský inzulín - vyrábí se biosynteticky, označuje se HM
c) analoga inzulínu – biosynteticky připravená, spec.
vlastnosti - délka působení (krátce, s prodlouženým
účinkem)
- tvorba protilátek proti inzulinu závisí na čistotě preparátu
Indikace inzulinu
- MUSÍ být ordinován: u DM 1. typu
u ketózy
ketonurie
ketoacidózy
- u diabetiků mladších 30 let
- u diabetiků se závažnou infekcí nebo gangrénou
- u 2. typu kde selhala dieta a PAD nebo pacient užívá
kortikoidy nebo trpí poruchou jater či ledvin
5
Typy inzulínů dle doby působení
Krátce působící
A) inzulinová analoga: insulin lispro, aspart, glulisin
– lze aplikovat nitrožilně
– začátek působení 0-15 min.
– maximum 30-45 min.
– doba působení 2 – 5 hod.
B) neutrální vodné roztoky inzulinů
(krystalický insulin, rozpustný insulin)
– lze aplikovat nitrožilně
– začátek působení 30 min.
– maximum 1 - 3 hod.
– doba působení 4 – 6 hod.
Středně dlouze působící
– protaminové inzulíny nebo směsi amorfní a krystalické
formy inzulinu v poměru 30:70
– začátek působení 1 - 2,5 hod.
– maximum 4 - 8 hod.
– doba působení 12 - 24 hod.
Dlouze působící
– krystalické suspenze velkých krystalů s velmi pomalou
absorpcí
– analoga (inzulin glargin, detemir), nemají vrchol
působení
– začátek působení 2 – 3 hod.
– maximum 10-18 hod.
– doba působení 24 – 36 hod.
Stabilizované směsi
= směs krátce účinkujícího a isofan inzulínu v poměru 10:90,
20:80, 30:70, 40:60 a 50:50.
U všech dostupných preparátů se jedná o lidské inzulíny
Typy preparátů:
- vodné roztoky/suspenze inzulonu
- suspenze „zink-inzulínu“
- suspenze „protamin-zink-inzulínu = isofan
6
Komplikace léčby inzulínem
- hypoglykemie
- alergie
- lipodystrofie
- rezistence na inzulín - spec. protilátky
Strategie léčby
- co nejmenší celková denní dávka
- čím více dávek, tím přesnější kompenzace a nižší
celková dávka - intenzifikované režimy
FarmakokinetickéFarmakokinetické vlastnostivlastnosti
• Inter- a intra-individuální variabilita ve
vstřebávání (25-50 % po s.c., i.m.)
- místo vpichu, prokrvení, teplota, masáž,
slunění, vazodilatancia
• neváže se na proteiny, rychle opouští cirkulaci
• Vd = objem extracelulární tekutiny
• T 1/2 7-10 min.
• u diabetiků je více inzulínu degradováno v
ledvinách
Způsoby aplikaceZpůsoby aplikace
1) Inzulínová pera - zásobník s vysunovatelnou jehlou;
ve tvaru plnicího pera
2) Inzulínové pumpy - kontinuální podání infuzí s.c.
nebo i.v. dle glykémie (hůře kompenzovatelní
klasicky; riziko infekce)
3) Inzulinové stříkačky - se zatavenou jehlou,
cejchované po jednotkách
4) Inhalace
7
Hypoglykémie pod 2,8 mmol/l
Příčiny :
- předávkování inzulinem
- opožděný příjem potravy, zvracení, průjem
- nadměrná fyzická zátěž
- u starších osob, insuficience jater, ledvin, srdce
- rychlý nástup příznaků: nervozita, třes, neklid, hlad, pocení,
poruchy vědomí, změny na EEG, koma až exitus
Terapie:
přívod sacharidů/glukózy i.v. (40% glukóza 30-50 ml i více)
glukagonu, následně glukóza
GlukagonGlukagon
Účinky - zvyšuje glykémii
- zvyšuje kontraktilitu myokardu
Snižuje - gastrickou a pankreatickou sekreci
- tonus hladkého svalstva
Terapeutické užití
- hypoglykemie u DM (zachován glykogen)
- nedostatečná fce nadledvinek, chronické
hypoglykémie, hladovění - hypoteticky
NÚ vzácné : nauzea a zvracení
alergické reakce
Perorální antidiabetika
8
Perorální antidiabetika
- jejich efekt je vázán na schopnost sekrece vlastního
inzulínu
- většina PAD kontraindikována v těhotenství pro
teratogenitu
-dnes je jimi léčeno asi 40-50 % diabetiků 2. typu
- indikace:
- 2. typ - když nedosáhneme normální glykémie
dietou
- při velké inzulínové rezistenci, kdy inzulín
nevede k přesvědčivému poklesu glykémie
Perorální antidiabetika
1. Biguanidy (metformin)
2. Deriváty sulfonylmočoviny
3. Thiazolidindiony
4. Inhibitory střevních glukosidáz
5. Meglitinidy
6. Analogy GLP1-inkretiny
7. Gliptiny
1. Biguanidy = metformin
- metformin - hlavní zástupce
- buformin
- fenformin
Mechanismus účinku:
- zvýšení senzitivity periferních tkání k inzulínu ( játra, PPS)
- zvýšení vazby inzulínu na periferní receptor
⇒ nevznikají hypoglykemie!!!
Účinek nezávisí na přítomnosti funkčních B buněk pankreatu,
ale potřebují ke svému účinku inzulin
9
Další vlastnosti :
• přímá stimulace glykolýzy v periferii
• snížená jaterní glukoneogeneze
• zpomalení absorpce glc z GIT
• snížení plasmatických hladin glukagonu
• zvyšuje se proporce složky HDL → zlepšení lipidového
profilu!!!
• zlepšení rheologických vl. krve
• nemetabolizují se, nízká vazba na proteiny
Nežádoucí účinky
• laktátová acidóza
• nauzea, GIT problémy cca 20 % osob (průjmy)
• snížená absorpce vit. B12
• pokles hmotnosti
• disulfiramový účinek
Kontraindikace:
• onemocnění ledvin (kreatinin nad normu, 130 umol/l)
alkoholismus, onemocnění jater - z důvodu vyššího rizika
laktátové acidózy
Terapeutické užití
• DM 2.typu, léčivo 1. volby u obézních pacientů
• u neobézních v kombinacích se SU, když nepostačuje
SU ke kompenzaci
2. Deriváty sulfonylmočoviny
Historie – deriváty hypoglykemizujících sulfonamidů
Mechanismy účinku:
1) pankreatické - stimuluje B - buňku k sekreci a uvolnění
inzulínu (sekretagoga) → hrozí hypoglykémie!!!
2) extrapankreatické
- zvyšují vazebné schopnosti receptorů pro inzulin
- snižují hepatální produkce glukózy (glukoneogeneze)
- snižují hepatální degradace inzulínu
- snižují sekrece glukagonu
- zvyšují počet inz. receptorů na ERYS, adipocytech,
monocytech
10
Zástupci
I. generace - chlorpropamid
tolbutamid
II. generace - glibenklamid
glipizid
gliklazid
glikvidon
III. generace - glimepirid
Terpeutické užití: LČ 1. volby u neobézních pacientů s DM 2. typu
Nežádoucí účinky
• zvýšení chuti k jídlu – vzestup hmotnosti
• hypoglykémie (→cukr, glukagon)
• retence tekutin, nevolnost
• alergie, fotosenzitivita
• vzácně poškození kostní dřeně
Kontraindikace
• monoterapie DM 1. typu
• hypoglykémie, ketoacidóza
• poškození ledvin nebo jater - opatrnost
• těhotenství, hypersenzitivita
3. Thiazolidindiony (glitazony)
Mechanismus účinku
• zvýšení senzitivity periferních tkání k inzulinu
• aktivace jaderných PPAR-gama receptorů → exprese
genů → zvýšení citlivosti vůči inzulinu
Zástupci: rosiglitazon
pioglitazon
troglitazon
11
Thiazolidindiony
• snižují glykémii primárním účinkem na inzulinovou
rezistenci - u diabetických i prediabetických pacientů
• nepůsobí hypoglykemicky u euglykemických jedinců
• zvyšují syntézu glykogenu a glykolýzu ve svalech
• scavengery
• stimulující glukózovou oxidaci a lipogenezi v tukové tkáni
a redukují glukoneogenezi v játrech
…optimální metabolické účinky
Terapeutické použití
• senzitizátory inzulinových receptorů
• nejsou lékem 1. volby (cena, nenahrazují metformin)
• kombinace PAD s glitazony nemají lepší efekt na
glykemii než kombinace SU a metforminu
• efekt nastupuje asi po 4 týdnech
Nežádoucí účinky
• hepatotoxicita
• retence tekutin
• zvýšení TAG
Kontraindikace
• hypersenzitivita
• predispozice srdečního selhání
• poškození jater
• těhotenství, laktace
4. Inhibitory střevních glukosidáz
Mechanismus účinku
• kompetitivní inhibice střevních enzymů (α
glukosidáz), které štěpí oligo a disacharidy vstřebávání
sacharidů ze střeva se zpomaluje
• Vhodné v monoterapii i v kombinaci
Zástupci: akarbosa
miglitol
voglibosa
OH
OH
CH2OH
OH
OH
CH3
O
O
CH2OH
O
OOH
OH CH2OH
O
OOH
OH
12
Metabolické efekty
• snižují postprandiální vzestup glykémie
• nenaruší vstřebávání monosacharidů
• akarbóza se nevstřebává, miglitol ano
•„edukativní léčiva“- nepříjemné důsledky při nedodržení
diety
Při současné léčbě jinými PAD a hypoglykémii
nelze podat sacharózu - nutné podat monosacharid
(Glu, Fru) nebo Glukagon.
5. Meglitinidy (glinidy)
Mechanismus účinku
- podobný MU jako deriváty SU (vazba na SUR) ale
prostřednictvím jiného receptorového místa,
rychlejší účinek
Zástupci: repaglinid
nateglinid
meglitinid
Terapeutické užití:
• v kombinaci s metforminem
• nevhodné u těžších poškození jater
• žádné jídlo = žádná tableta
• hypoglykemizují pouze po jídle, trvá asi 4 hodiny
Kontraindikace:
• hypersenzitivita
• DM 1. typu
• diabetická ketoacidóza
• těhotenství, laktace
NÚ:
• hypoglykemie
• nausea, průjem, bolesti
kloubů
13
6. Analogy GLP1 – inkretinová
mimetika
GLP-1= Glukagon-like peptide 1
• normálně vyluč. postprandiálně, u DM2 nedostatečně
• stimulace sekrece inzulinu (závislá na Glc.),
• inhibice sekrece glukagonu, prodloužení žaludečního
vyprazdňování
• I: DM2. typu, kombinace
Zástupci: exenatid
liraglutid
• s.c. podání
7. Gliptiny
• inhibitory dipeptidyl peptizázy (DPP-IV)
• inhibice degradace inkretinů = GIT hormony,
které zvyšují uvolnění inzulinu z beta buněk
• zatím v kombinacích, kde poskytují lepší kontrolu
glykemie + Hb1Ac, nižší riziko hypoglykemie
Výhody: bez hypoglykemie, zpomalení/zastavení
progrese DM
DPP IV
GLP-1
Metabolity
GLP-1
Sekrece
Inzulinu
Inhibice sekr.
glukagonu
↓GLC
Gliptiny Inkretinová
mimetika
14
Zástupci
Sitagliptin
– uveden na trh v USA 2006, v ČR 2008
– účinek 24 hod – 2-3násobné zvýšení koncentrací GLP-1
– Chrání B-buňky
– Vývoj fixních kombinací (př. s metforminem)
Vildagliptin
k léčbě DM 2. typu jako dvojkombinační p.o. léčba:
• s metforminem u pacientů s nedostatečně kontrolovanou
glykemií
• s derivátem sulfonylurey u pacientů s nedostatečně
kontrolovanou glykemií, u kterých je metformin nevhodný
• s thiazolidindionem u pacientů s nedostatečně kontrolovanou
glykemií
• Pancreate™ (proisletid acetát)
– peptidová sekvence humánního proteinu, který
stimuluje růst nových funkčních inzulin
produkujících ostrůvků z pankreatických
progenitorových buněk
– zatím v preklinickém výzkumu se slibnými
výsledky
Preklinický výzkum
Komplikace DM
• důsledek dlouhotrvajících hyperglykémií a
následných glykací proteinů
• proteiny mění svoje vlastnosti, stávají se
křehčími a neplní svoji funkci
Diabetická noha - mikro- a makrovaskulární
poškození
a) neuropatická - teplá, necitlivá, suchá,
komplikuje se neuropatickým vředem,
edémem
b) ischemická - chladná, bez pulzací
c) neuroischemická - ulcerace, gangrény
15
Diabetická nefropatie - hyperfunkční hypertrofie,
hyperfiltrace; → nefropatie, ↑TK (ACEi),
mikroalbuminurie, insuficience
Diabetická neuropatie - mexiletin karbamazepin,
Diabetická retinopatie - glykace proteinů, kolagenizace
malých cév; mikroangiopatie
Hyperlipoproteinémie - dieta, statiny, fibráty, probukol,
k. nikotinová, ionexy
Recidivující infekce, mykózy
Hypertenze
Užitečné odkazy
Česká diabetologická společnost
http://www.diab.cz/index.php
Svaz diabetiků ČR
http://www.diabetes.cz/
Stránky pro pacienty firmy Novo Nordisk
http://www.diabetesmellitus.cz/
Portál pro diabetiky
http://cukrovkar.cz/
American Diabetes Association
http://www.diabetes.org/