Genetické poradenství Úvod do lékařské genetiky Lékařská genetika §široce interdisciplinární obor preventivní medicíny §snaží se odhalovat příčiny závažných dědičných onemocnění § nabízí primární a sekundární genetickou prevenci. Klinický genetik §Věnuje se §diagnostice geneticky podmíněných onemocnění §genetické konzultaci §managementu prenatální diagnostiky V minulosti se pouze u minority onemocnění předpokládala genetická souvislost. V současné době se pouze u minority onemocnění nepředpokládá určitá genetická závislost či podstata. Incidence VV a geneticky podmíněných chorob §geneticky podmíněné poruchy jsou příčinou patologie asi u 3-5% novorozenců §víc jak 80% SA (15% poznaných těhotenství) je podmíněno genetickou poruchou §geneticky podmíněné poruchy se manifestují v průběhu celého života Genetická onemocnění § §Chromosomové aberace – 0,7% novorozenců § §Monogenně dědičná onemocnění - 0,36% novorozenců (studie na 1 000 000 dětí), méně než 10% těchto nemocí se manifestuje v dospělosti § §Multifaktoriálně dědičná onemocnění a vývojové vady - cca 80% populace – během celého života Klienti genetických poraden §DĚTI §s VVV a jejich rodiny §s podezřením či potvrzením dědičné choroby a jejich rodiny §s podezřením nebo potvrzenou dědič.poruchou metabolismu a jejich rodiny §s podezřením na vrozenou chromosomální aberaci § §s předčasnou nebo opožděnou pubertou §s VVV genitálu §pro náhradní rodinnou péči (z KU) §s onkologickým onemocněním nebo v případě opakovaného výskytu onkologického onemocnění v rodě. § §pacienti s psychomotorickou retardací §s malým nebo nadměrným vzrůstem §transsexuálové §dárci a dárkyně gamet §příbuzenské páry §partneři léčení pro neplodnost §partneři s opakovanými SA v anamnéze §osoby s dlouhodobou expozicí zevními škodlivinami § §TĚHOTNÉ §s positivní RA (neplodnost, opakované SA, dědičná onemocnění, VVV) §s nepříznivou anamnézou v graviditě (nemoc, léky, záření…) §s patologickým biochemickým screeningem §s patologickým UZ nálezem u plodu §starší 35 let (event.součet věku rodičů nad 70let) § Genetické poradenství §Preventivní §Nedirektivní §Interdisciplinární § §Maximum informací od genetika §Výběr vyšetření a postupů dle přání pacienta - rodiny § § Genetické poradenství §Základem je přesná klinická diagnosa § §Výsledkem je genetická prognóza Genetická prognóza §Onemocnění není dědičné § §Onemocnění je dědičné §Typ dědičnosti §Riziko opakování pro příbuzné – jaké riziko, kteří příbuzní §Možnosti léčby §Ovlivnění délky života §Možnosti genetické prevence § Hlavním cílem genetické konzultace je pomoci rodině porozumět a vyrovnat se s genetickým onemocněním v rodině, ale ne redukovat výskyt geneticky podmíněných onemocnění v populaci! Existuje veľké množstvo syndrómov a sú diagnostikované nové syndrómy , ktorých fenotyp okrem retardácie je charakterizovaný „len“ nezvyčajným chovaním, motorickými prejavmi Je známa jasná korelácia medzi niektorými genetickými chorobami a špecifickým behaviorálnym typom. Behaviorálny fenotyp je výsledkom interakcie mnohých faktorov-genetických aj negenetických. Klinická genetika napomáha pochopeniu behaviorálneho fenotypu Klinická genetika napomáha pochopeniu behaviorálneho fenotypu Prevence v lékařské genetice § §Primární § §Sekundární § Primární genetická prevence §Preventivní postupy před optimálně plánovanou graviditou Genetické poradenství §Specializovaná konzultace §genealogická studie partnerů, §případně specializovaná laboratorní vyšetření, která mohou potvrdit nebo vyloučit podezření na genetickou zátěž v rodině Reprodukce v optimálním věku §S věkem ženy stoupá riziko vzniku náhodné vrozené chromosomové aberace u potomků, hranice 35 let § §S věkem mužů se může zvyšovat i riziko de novo vzniklých monogenně podmíněných onemocnění – min. nad 50 let Prevence spontánních a indukovaných mutací § § §Zdravý životní styl § §Plánované rodičovství – omezení škodlivin – léky, pracovní prostředí Prevence infekcí §Prevence rubeolové embryopathie-očkování § §Prevence kongenitální toxoplasmosy § §Cílené vyšetření při riziku infekčního onemocnění těhotných (CMV, varicella-zoster,…) Prekoncepční a perikoncepční péče § §Především gynekologická preventivní péče § §Preventivní vyšetření párů s poruchami reprodukce (trombofilie, hematologické vyšetření…) Vitamínová prevence rozštěpových vad §Kyselina listová v dávce 1 mg denně 3 měsíce před plánovaným početím a do konce 12. týdne gravidity Prekoncepční konzultace ošetřujícího lékaře, případně specialisty § §Aktuální zdravotní stav §Rodinná zátěž - rodinná anamnesa – rodinný lékař §Konzultace terapie vzhledem k plánované graviditě, konzultace základního onemocnění vzhledem k plánované graviditě (epilepsie, diabetes mellitus, psychosy,hypertenze, Asthma bronchiale, Crohnova choroba,….) §Riziko dlouhodobé terapie – získané chromosomové aberace u ženy i muže Vyšetření získaných chromosomových § §Preventivní vyšetření u osob vystavených rizikovému pracovnímu prostředí nebo rizikové dlouhodobé léčbě (imunosupresiva, cytostatika,….) Kontracepce, sterilizace § §Kontracepce - zábrana početí dočasná při časově omezeném vlivu rizika (léčba) § § §Sterilizace – zábrana početí při dlouhodobě vysokém riziku postižení u potomků Adopce § § §Náhradní rodinná péče jako možnost volby při vysokém genetickém riziku rodiny Dárcovství gamet §Možnost dárcovství spermií, oocytů i embrya – snížení vysokého genetického rizika Sekundární genetická prevence § §Postupy v graviditě – prenatální diagnostika §postnatální diagnostika Genetické poradenství § §Prospektivní (i retrospektivní) genetické konzultace, aktuální komplikace gravidity, konzultace staršího problému v rodině až v probíhajícím těhotenství Prenatální screening vrozených vad a chromosomových aberací §Biochemický screening I. a II. trimestru – detekce zvýšeného rizika M. Down, sy Edwards event. sy Smith- Lemli- Opitz u plodu § §UZ screening I. a II. trimestru – detekce vrozených vývojových vad, srdečních vad a nepřímých známek vrozených chromosomových aberací Biochemický screening §Biochemický screening I. trimestru § v 10.-12. týdnu těhotenství (t.g.) §Biochemický screening II. trimestru § 16-18. týdnu těhotesntví §Vyhledávání těhotenství se zvýšeným rizikem Downova syndromu, Edwardsova syndromu, rozštěpu neurální trubice nebo Smith-Lemli-Opitzova syndromu u plodu § §Vyšetření dobrovolné §Doporučení všem těhotným §Hodnotí specialista II. trimestr BCH screening §AFP § §HCG § §uE3 § § §Individuální riziko 1/250 (1/350) §Hodnotí software!!! §Supervise genetikem-specialistou!!! Ultrazvukový screening §UZ screening I. trimestru v 10-13.t.g. (počet plodů, velikost, projasnění na krčku plodu, přítomnost nosní kůstky – riziko Downova syndromu) § §UZ screening II. trimestru ve 20 t.g. (detekce poznatelných vrozených vývojových vad a nepřímých známek vrozených chromosomových aberací u plodu) UZ -prenatální kardiologie ve 21.t.g. (detekce poznatelných srdečních vad) §Vrozené srdeční vady jsou nejčastější vývojovou vadou u člověka, často spojené s dalším postižením §Prenatální diagnostika srdečních vad vyžaduje specializovanou erudici a zkušenost §Poznání srdeční vady u plodu umožňuje dle závažnosti modifikovat další postup (ukončení těhotenství, léčba plodu, sledování a porod na specializovaném pracovišti) § § Invazivní vyšetření § §Techniky získání buněk(tkání plodu) §-11.-13.t.g.odběr choriových klků ( CVS) §-16.-19.t.g.odběr plodové vody( AMC) §-20.-22.t.g.odběr fetální krve (kordocentesa) Důvody k invazivnímu vyšetření § §Positivní biochemický screening §Patologický ultrazvukový nález u plodu §Nosičství balancované chromosomové aberace u rodiče §Vyšší věk rodičů §Chromosomová aberace v rodině §Monogenně dědičné onemocnění v rodině (DNA analýza) § § Preimplantační diagnostika § §Preimplantační screening – nejčastější aneuploidie §Preimplantační diagnostika vrozených chromosomových aberací u nositelů balancovaných translokací §DNA analýza monogenních onemocnění § Prenatální a perinatální managment těhotenství se zjištěnou vývojovou vadou nebo dědičnou nemocí §Konzultace odborníků, kteří budou nadále pečovat o těhotnou ženu – UZ specialisté, gynekolog, porodník, psychologická podpora.. § §Konzultace specialistů, kteří budou pečovat po porodu o novorozence s postižením § §Plánovaný porod na pracovišti se specializovanou péčí – kardiocentrum, dětská chirurgie, kardiologie…. Prenatální terapie - pokud je možná §Rh inkompatibilita – kontroly KO, transfuse §Kortikoidy u congenitální adrenální hyperplasie §Fetální terapie vývojových vad – urogenitálního traktu, srdeční vady… Předčasné ukončení těhotenství §Do 12. týdne těhotesntví §Do 24. týdně těhotenství §Zákon 66 z roku 86 a vyhláška MZd 75 z roku 86 sub 14- genetická indikace § §Informovaný souhlas rodiny! Důvody k UPT z genetické indikace §závažné postižení plodu prokázané metodami prenatální diagnostiky §závažná dědičná porucha s rizikem postižení plodu nad 10% §prokázané působení teratogenů a mutagenů na plod (podloženo zdravotní dokumentací!!!) Novorozenecký screening §Od 1.10.2009 v ČR rozšířený NS §Detekce relativně častých dědičných chorob s možností ovlivnění zdravotního stavu časnou léčbou §Metoda suché kapky-speciální kartičky §Vyšetření 13 chorob NS v ČR §Endokrinní onemocnění (EO): § Kongenitální hypotyreóza (CH) § Kongenitální adrenální hyperplazie (CAH) § §Dědičné poruchy metabolismu (DMP): § Fenylketonurie (PKU) + Hyperfenylalaninemie (HPA) § Leucinóza (nemoc javorového sirupu, MSUD) § Glutarová acidurie, typ I (GA I) § Izovalerová acidurie (IVA) § Deficit acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem (MCAD) § Deficit 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin s dlouhým řetězcem (LCHAD) § Deficit acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem (VLCAD) § Deficit karnitinpalmitoyltransferázy, typ I (CPT I) § Deficit karnitinpalmitoyltransferázy, typ II (CPT II) § Deficit karnitinacylkarnitintranslokázy (CACT) § §Další dědičné choroby: § Cystická fibróza (CF) § Presymptomatický screening §Choroby s pozdním nástupem příznaků § §Hereditární nádorová onemocnění Zábrana klinické manifestace dědičného onemocnění v preklinickém období §Preventivní léčba u hereditárních nádorových onemocnění § Postnatální diagnostika genetických onemocnění § §Časná diagnostika § §Dispenzarizace § §Specializovaná péče Retrospektivní genetické poradenství §Genetická konzultace na základě výskytu genetického onemocnění nebo vývojové vady v rodině Genetická konzultace §Osobní a rodinná anamnesa §Sestavení minimálně 3-generačního rodokmenu §Klinicko genetické vyšetření pacienta §Laboratorní genetická vyšetření §Další odborná vyšetření pacienta §Vyslovení genetické prognózy sňatek rozvod konsanguinita monozygotní dvojčata dizygotrní dvojčata žádné potomstvo potrat mrtvě narozené dítě muž žena postižený neznámé pohlaví nepenetrující přenašeč přenašeč proband zemřelý jedinec Genealogické schéma - symboly Rodokmen Úmrtí novorozence Syndaktilie Epilepsie Vrozená srdeční vada Rozštěp rtu a patra Příklady VVV a nemocí s multifaktoriální dědičností §NTD (anencefalie, spina bifida, meningomyelokéla) 0,2-1/1000 §VCC 4-8/1000 §CLP 1/1000 §pylorostenosa §vroz. luxace kyčlí §DM §ICHS, hyperlipoproteinémie Zásady genet.poradenství v rodech s multifaktoriálním onemocněním §riziko rekurence u prvostupňových příbuzných postiženého je mnohem vyšší než u vzdálenějších §nejlepším odhadem rizika je empirické riziko, což je riziko rekurence pozorované u podobných rodin a u příbuzných stejného stupně příbuznosti §Riziko rekurence je vyšší: §-když je postiženo více příbuzných §-při těžší formě postižení nebo ranějším nástupu onemocnění §-když je postižená osoba pohlaví, které bývá postižené méně často §-při příbuzenských sňatcích Teratogeny §teratogen je látka, jejíž působení na embryo nebo plod způsobí jeho abnormální vývoj. §může působit jak přímo, tak přes mateřský organismus Lidské teratogeny §Fyzikální (záření, teplo, mechanické vlivy) §Chemické (chemikálie, léky) §Biologické (infekce, plísně…) §Metabolické dysbalance (onemocnění matky) § Učinek teratogenu závisí na: §dávce §délce působení §času působení §genetické výbavě plodu i matky Kritické vývojové periody §do 14.-18. dne po koncepci platí pravidlo „vše nebo nic“ §18.-90. den období organogeneze - tj. nejcitlivější období pro vznik VVV §mezi 5.-7. týdnem gravidity je nejvíce senzitivních period pro jednotlivé orgány Záření §vliv mutagenní §vliv teratogenní - růstová retardace, velké VVV až smrt plodu § §hraniční dávka 0,6 Gy §teratogenní dávka 2,0 Gy §běžná vyšetřovací rtg. dávka 0,01Gy Hypertermie §Příčina - hyperpyrexie při infekci, (zaměstání, sauna, slunění) §VVV- defekty neurální trubice, mikrophtalmie, hypoplasie střed. části obličeje, PMR Léky §Rozdělení léků pro praxi do kategorií § A § B § C § D § X § §Food and Drug Administarion, 1980 Nejčastěji zmiňované léky s teratogenním účinkem §Thalidomid §Hydantoin §Valproová kyselina §Warfarin §Trimetadion §Aminopterin §Methotrexat §Cyklophosphamid § § § §Retinoidy §Lithium §Antithyreoidika §Androgeny §Penicilamin §Enelapril, Captopril §Antituberkulotika-Streptomycin Genetická konzultace při farmakoterapii §Primární prevence (prekoncepční porada, na základě anamnézy návrh optimálního postupu) §Sekundární prevence (upravit terapii v graviditě, zajistit specifickou prenatál. diagnostiku) § §krajní řešení - UPT z genetické indikace Infekce §Toxoplasmosa §Rubeola §Cytomegalovirus §Herpes viry §Others(parvovirus, antropozoonosy..) § § TORCH Toxoplasmosa §chorioretinitis §hydro nebo mikrocefalie §intrakraniální kalcifikace, PMR §žloutenka, hepatosplenomegalie, karditida §prematurita § §posit. IgM u matky- terapie Rowamycinem §prenatál.dg.: serologie, známky zánětu, DNA-PCR) Rubeola §postižení sluchu §postižení oka (katarakta, glaukom, mikroftalmie až slepota) §mentální retardace §VCC §žloutenka, hepatosplenomegalie § §prevence- očkování Cytomegalovirus §IU růstová retardace §mikrocefalie, kalcifikace v mozku, PMR §hepatosplenomegalie § §nebezpečí infekce i při opakované CMV infekci matky §prenatál.dg.: serologie, známky zánětu, DNA-PCR Varicella zoster §kožní léze, ulcerace, jizvení až defekty končetin §poškození CNS, PMR §oční vady § §prenatál.dg. - serologie, DNA-PCR Metabolické dysbalance §Fetalní alkoholový syndrom (FAS) §Fenylketonurie (PKU) §Cukrovka -Diabetes mellitus (DM) §Hypothyreosa § Fetální alkoholový syndrom §Hypotrofie, růstová retardace, PMR §faciální dysmorfie §VCC §defekty končetin § §abusus 60g čistého alkoholu den dlouhodobě §spolupůsobí malnutrice matky, deficit as.folicum, horší lék. péče... Fenylketonurie §nízká porodní váha, hypertonus §mikrocefalie, PMR §VCC §hyperaktivita § §poporodní screening (frekv. 1/10000, dědičnost AR) §pokud léčba do 3 týdnů - bez následků, jinak PMR Diabetes melitus §pokud dlouhotrvající metabol. porucha , špatně kompenzovaná s vaskulár.komplikacemi §riziko VVV pro plod 2-3x vyšší §CNS - anencefalie, mikrocefalie §kardiovaskulární a genitourinární VVV §skelet - syndrom kaudální regrese §obličej - rozštěpy, postižení oční §prevence - prekoncepční kompenzace Hypothyreosa §hrubé rysy obličeje, makroglosie, vpáčený nos §brachycefalie §suchá kůže, spavost, zácpa §opožděné kostní zrání § §neléčená - malý vzrůst, oligofrenie, postižení sluchu, narušení kyčlí (kachní chůze) §Hyperthyreosa - spíše riziko SA