1 Klasifikace léčiv Mechanizmus účinku léčiv Základy farmakokinetiky Interakce léčiv PharmDr. Jana Kučerová, Ph.D. Klasifikace léčiv • LÉČIVA Látky, jejich směsi nebo léčivé přípravky určené k podání lidem nebo zvířatům • LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY Látky upravené do určité lékové formy, mohou být použité v terapii, prevenci, diagnostice a podobně... 2 • LÉČIVÁ LÁTKA Jakákoli látka, bez ohledu na původ použitelná v terapii. Původ: * lidský: krevní přípravky z lidské krve * zvířecí: hadí jedy, rybí tuk... * rostlinný nebo chemický • POMOCNÉ LÁTKY – látky které jsou v použitém množstí bez vlastního léčebného účinku – ulehčují výrobu, přípravu a uchovávání nebo aplikaci LP • remedium cardinale • remedium adjuvans • remedium corrigens • remedium constituens nebo vehiculum Mechanizmus účinku léčiv 3 Mechanizmus účinku - nespecifický Vychází z fyzikálně- chemických vlastností látky 1. Založen na fyzikálně-chemických vlastnostech látky • působení osmotické • ovlivnění pH • vyvolání oxidace nebo redukce • mechanické krytí povrchu • navázání látek na velký povrch • detergentní účinek • chelátotvorný účinek • Koagulace proteinů 2. Interakce látky s makromolekulami organizmu • ovlivnění protonové pumpy v žaludku inhibitory protonové pumpy • zvýšená nabídka substrátu levodopa • blok selektivních transportních mechanizmů antidepresiva 4 • ovlivnění fce DNA cytostatika, antivirotika • ovlivnění iontových kanálů lokální anestetika • ovlivnění Na+ K+ ATPázy srdeční glykosidy Mechanizmus účinku - specifický Interakce látky s makromolekulami organizmu • receptor = buněčná komponenta, se kterou léčivo reaguje a tím vyvolá odpověď organizmu • nese specifické vazebné místo pro zcela určitý přenašeč (ligand) • při vazbě přenašeče změní receptor konformaci nebo funkční stav receptorového proteinu 5 Ligandy Agonisté a antagonisté • Agonisté - vazbou aktivují receptor • Antagonisté - vazbou blokují receptor • Parciální agonisté a antagonisté kompetitivní – možnost vytěsnění agonistou nekompetetivní – nelze překonat agonistou funkční – působí na rozdílné struktury chemičtí – rce i mimo organizmus Receptory 1. Iontové kanály řízené ligandem 2. Receptory spřažené s G-proteinem 3. Receptory s enzymovou aktivitou 4. Receptory regulující transkripci DNA 1. Iontové kanály řízené ligandem vazba ligandu ↓ otevření kanálu př.: acetylcholin kys. γ-aminomáselná glutamát serotonin 6 2. RC spřažené s G-proteinem G-protein = řetězec s podjednotkami α , β, γ • na α-podjednotku vázán GDP (guanosindifosfát) 7 2. RC spřažené s G-proteinem • první posel – ligand (léčivo) • druhý posel – cAMP – cGMP – diacylglycerol – inositoltrifosfát • třetí posel – fosforylace proteinů 2. RC spřažené s G-proteinem př.: adrenergní dopaminergní histaminové opioidní cholinergní prostaglandinové 3. RC s enzymovou aktivitou ligand změní konformaci podjednotek ↓ aktivace tyrozinkinázy (enzym) ↓ fosforylace podjednotek a jiných enzymů ↓ regulace transportních proteinů,syntézy enzymů 8 3. RC s enzymovou aktivitou př: inzulin (regulace transportních mechanizmů pro glukózu) růstové faktory 4. RC regulující syntézu DNA • v cytosolu nebo v buněčném jádře • ligandy jsou hydrofobní nebo pronikají pomocí transportního systému • RC má 2 vazebné místa • komplex ligand + RC reguluje expresi genů • účinek nastupuje pomalu 9 4. RC regulující syntézu DNA př.: mineralokortikoidy glukokortikoidy pohlavní hormony vitamín D retinoidy hormony štítné žlázy Základy farmakokinetiky 10 Základní principy farmakokinetiky Farmakokinetika se zabývá studiem procesů absorpce, distribuce, biotransformace a exkrece léčiv a jejich vztahem k farmakologickým (terapeutickým i toxickým) účinkům léčiv. „CO DĚLÁ ORGANISMUS S LÉČIVEM“ fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva lipofilní vs. hydrofilní, velikost, náboj, pKa prostup léčiva biologickými membránami lipofilní – pasivní difuze hydrofilní – prostup přes póry aktivní transport vazba léčiva plazmatické bílkoviny vazba na krevní buňky vazba ve tkáních vazba na receptor perfuze tkání a) mozek, srdce, játra a ledviny b) tuková tkáň Zákonitosti pohybu léčiva v těle Absorpce - průnik rozpuštěného léčiva z místa podání do krve – nutná pro celkový účinek - systémový. Účinek místní – na kůži, sliznice anebo do tělních dutin – absorpce je nevýhodou – možné NÚ – např. lokální anestetika typu kokainu, lokální kortikoidy. ABSORPCE - CESTY PODÁNÍ 11 efekt prvního průchodu játry, presystémová eliminace průnik léčiva z krve do tkání dynamický děj, kde nás zajímá: rychlost - která závisí na: vazbě, průniku před biomembránu průtoku krve orgánem stav - distribuční rovnováha, kdy se vyrovnají podíly volných frakcí léčiva v plazmě a ve tkáních Distribuční objem-Vd – hypotetický poměr mezi množstvím léčiva v organizmu a dosaženou plazmatickou koncentrací Distribuce 1. Biotransformace - metabolizmus Procesy probíhající převážně v játrech, ale i v ledvinách a jiných tkáních těla. Enzymatické procesy • biodegradace • bioaktivace (prodrug) enalapril-enalaprilát kodein-morfin bromhexin - ambroxol Eliminace léčiv z organizmu 12 1. Fáze: oxidace, hydrolýza -je zachována určitá liposolubilita Cytochromy P450, dehydrogenázy 2. Fáze: konjugace - látky se stávají rozpustné ve vodě. Metabolit - účinný („více/méně“) - neúčinný - toxický (změněné FKL vlastnosti) 2. Exkrece ledvinami játry plícemi mlékem žluč, sliny, kůže, vlasy,…….. • MW < 60.000 D (MW albuminu = 68.000 D) • tubulární sekrece – organické kyseliny • furosemid • thiazidová diuretika • peniciliny • glukuronidy – organické báze • morfin • tubulární reabsorpce Ledviny acidifikace acetazolamid (inhibitor KA) chlorid amonný alkalizace hydrogenuhličitan sodný 13 Játra Exkrece žluči-biliární clearance. entarohepatální cirkulace T [min] C [mg/ml] s.c. p.o. i.m. i.v. Může být intra- (opakované i.v. injekce) i extravaskulární (např. per os). Pokud jsou dávky po sobě podávány tak, že předešlá se nestihne úplně vyloučit z organizmu, dochází ke kumulaci nebo je dosaženo setrvalého stavu - rychlost je opět určena biologickým poločasem eliminace - viz výše. Opakované podání léčiv 14 Interakce léčiv 15 při podání více léčiv najednou se mohou jejich účinky vzájemně ovlivňovat • farmakokinetické biotransformace, distribuce, absorpce, exkrece • farmakodynamické ovlivněn účinek látky • synergické • antagonistické • snížení resorpce tetracyklin + Ca2+ antacida s hořčíkem a hliníkem + tetracyklin, Fe laxativa + digoxin • urychlení enzymové metabolizace rifampicin, barbituráty • zpomalení enzymové metabolizace cimetidin, alopurinol, ciprofloxacin • exkrece pomocí změny pH moče • zvýšení reaktivity nebo citlivosti orgánů halotan + adrenalin