8.10.2012
1
Klasifikace léčiv
Mechanismy účinku léčiv
Základy farmakokinetiky
PharmDr. Jan Juřica, Ph.D.
Doporučená studijní literatura
Martínková, Věra a kol.: Farmakologie pro studenty
zdravotnických oborů (2007) (Grada)
František, Perlík. Základy farmakologie.Klinická a speciální
farmakologie. 1. vyd. Praha: Galén a Univerzita Karlova v
Praze (Karolinum), 2005.
!!!!! Přednášky k předmětu Farmakologie I !!!!!!
Lincová, Dagmar - Farghali, Hassan et al.: Základní a aplikovaná farmakologie
(2007)
Dostálek, Miroslav a kol.: Farmakokinetika (2006)
Rang, H.P. a kol. Rang and Dale‘s pharmacology (2011)
Katzung, B. Basic and Clinical Pharmacology (2011)
Farmakologie
farmakon = lék, léčivo
logos = věda
8.10.2012
2
• Farmakologie je vědní obor zabývající se účinky látek
(farmak) na živé organismy
a jejich osudem v organismu
• vědní obor,studující interakci látek a organismu na
všech úrovních složitosti (molekulární,
buněčné, orgánové, celého organismu)
• cílem studia je určení, zda a jak je možno látku použít jako léčivo
Farmakologie
Základní farmakologické pojmy
Farmakologie
farmakon = lék
Definice
• věda o léčivech, která se zabývá interakcemi mezi látkami
(xenobiotiky) a živým organismem na všech jeho úrovních
farmakologie # farmacie
Rozdělení farmakologie
• obecná, speciální farmakologie („teoretická“)
• experimentální (preklinická) farmakologie
• klinická farmakologie
– klinická farmakokinetika (TDM)
– farmakoepidemiologie, farmakovigilance
– farmakoekonomika
– farmakogenetika
Základní farmakologické pojmy
8.10.2012
3
Obecná farmakologie
studuje obecně platné zákonitosti, jimiž se řídí
interakce organismu a farmaka - tj. jeho osud v
organismu, mechanismy působení, vzájemné
vztahy účinků několika farmak apod.
Základní farmakologické pojmy
Speciální farmakologie
Zabývá se jednotlivými lékovými skupinami a
konkrétními léčivy, které ovlivňují jednotlivé
fyziologické systémy
Základní farmakologické pojmy
Farmakodynamika
• co dělá léčivo s organismem
• studuje mechanismy účinku jednotlivých látek
Farmakokinetika
• co dělá organizmus s léčivem
• sleduje osud léčiva v organizmu (absorpce,
distribuce, metabolizmus, exkrece)
Farmakologie
8.10.2012
4
• molekulární farmakologie
• experimentální (preklinická)
farmakologie
• klinická farmakologie
• klinická farmakokinetika (TDM)
• farmakoepidemiologie
• farmakoekonomika
• farmakogenetika
• farmakovigilance
Podobory Farmakologie
Léčivo, léčivá látka – látky přírodní či syntetické s farmakolog.,
imunolog. nebo metabolismus ovlivňujícím účinkem, které jsou
určeny k terapii, prevenci, diagnostice a ovlivnění fyziologických
fcí
– určená k tomu, aby byla součástí léčivého přípravku
Pomocná látka – bez vlastního léčebného účinku
- ulehčuje výrobu, přípravu a uchovávání nebo aplikaci LP
Léčivý přípravek – LL upravené do LF v obalu a s označením
Lék – LL a LP podané nemocnému
Farmakologie – základní terminologie
DŮVODY PODÁVÁNÍ LÉČIV:
► TERAPEUTICKÉ
► DIAGNOSTICKÉ
► PREVENTIVNÍ
definice LČ:
látka nebo směs látek určených k podání člověku nebo
zvířeti k léčení, mírnění, prevenci nebo diagnóze choroby,
popřípadě tělesné abnormality nebo jejich symptomů a dále
k obnovení, úpravě nebo ovlivňování
fyziologických funkcí.
Základní farmakologické pojmy
8.10.2012
5
Léčivé přípravky
• hromadně vyráběné (farmaceutický průmysl)
„HVLP“
• individuálně připravované (lékárny)
„IPLP“
HVLP
IPLP
Hrazené pojišťovnou (plně)
Částečně hrazené (doplatek pacienta)
Nehrazené ze ZP (hradí pacient)
Léčivé přípravky
Hrazené pojišťovnou (plně)
Částečně hrazené (doplatek pacienta)
Nehrazené ze ZP (hradí pacient)
vázané na
lékařský předpis
„volně prodejné“ (OTC)
pouze v lékárnách
v lékárnách i
mimo lékárny
(obchody,
benzinky atd…)
tzv. „vyhrazená léčiva“ (od r. 1998): Zák. 378/ 2007 Sb. o léčivech,
vyhl. 106/2008 Sb., o správné praxi prodejců vyhrazených léčivých
přípravků a o odborném kurzu prodejců vyhr. léčivých přípravků
bez lékařského
předpisu s omezením
Droga – konzervované (obvykle sušením) celé rostliny,
jejich části nebo produkty jejich metabolizmu
Proléčivo – farmakologicky neaktivní molekula, ze
které v organismu vzniká farmakologicky aktivní
metabolit
Farmakologie – základní terminologie
8.10.2012
6
Chemický název – systematické pojmenování podle platných
pravidel IUPAC
Generický název – mezinárodně používané označení látky,
upravené místním jazykovým zvyklostem uváděné např. v
učebnicích farmakologie
Mezinárodní nechráněné názvy (INN) – používané v odborné
literatuře a na obalech léků
Lékopisný název – shodný nebo podobný INN, ale v latině.
Uveden v lékopise.
Firemní názvy – registrované obchodní názvy
Názvy léčiv
„GENERIKA“
► označení dlouhodobě zavedených používaných
léčiv
► léky vyráběné po skončení patentové
ochrany jiným než prvním výrobcem,
tzn. firmou, jež se nepodílela na vývoji
takového LČ, účinné látky
►neměla by se lišit silou ani účinkem od
originálu
►možnost registrace ve zkráceném řízení
►zpravidla nižší cena
OBSOLENTNÍ LÉČIVO
• Označení léčiva, jež se v terapii přestalo/
přestává používat (pro nově objevené
skutečnosti, např. NÚ) nebo je nahrazeno
novějším, bezpečnějším léčivem
8.10.2012
7
• „GENERICKÁ PRESKRIPCE“
předepisování léčiv formou
generického názvu - lépe INN názvu –
s uvedením síly LP
► lékárník by vybral konkrétní HVLP
• „GENERICKÁ SUBSTITUCE“
výdej LP se stejnou účinnou látkou, ve stejné síle a
stejné lékové formě
(záměna lékárníkem při dispenzaci – se souhlasem
pacienta)
Dávky
Rozdělení vzhledem k farmakologickému efektu
• Podprahová dávka
• Terapeutická dávka
• Efektivní dávka, letální dávka, toxická dávka – ED50, LD50,
TD50
• Terapeutický index = TD50/ED50
(LD50/ED50 = LD5/ED95 = TD5/ED95)
• Terapeutická šíře – rozdíl mezi terapeutickou a toxickou
dávkou léčiva
Obecná farmakologie
Farmakokinetika
Farmakodynamika
zkoumá osud léčiva v organismu:
Absorpce, distribuce, metabolismus,
exkrece;
„co dělá organismus s léčivem“
zkoumá mechanismy působení léčiva na
organismus
„co dělá léčivo s organismem“
Základní farmakologické pojmy
8.10.2012
8
Klasifikace léčiv
Třídění podle ATC skupiny
léčiva se řadí do skupin podle svého klinického
účinku, ačkoli mechanismus působení může být
odlišný
ATC kód je alfanumerický mezinárodní kód, který
označuje jednoznačně každé jednotlivé léčivo.
Třídění podle ATC skupiny
kódové označení každé skupiny
např. N – nervový systém
N01 – Anestetika
N02 – Analgetika
….
N02A – Analgetika opioidní
N02AA – Přírodní opiové alkaloidy
N02AA01 – Morfin
N02AA59 - Kodein
Klasifikace léčiv
• Třídění podle chemické struktury
– Arylalkylaminy
– Fenanthreny
– Alkylaminoethery
– Barbituráty
– Benzodiazepiny
– Sulfonamidy (chemoterapeutika,
antidiabetika)…
Klasifikace léčiv
8.10.2012
9
• Třídění podle charakteru složky
– Hlavní účinná látka (remedium cardinale)
– Vedlejší účinná látka (remedium adjuvans)
– Pomocná látka (vehiculum)
• Třídění podle původu
– Léčiva přírodního původu (digoxin, morfin, kokain,
kolchicin, heparin…
– Léčiva polosyntetická (oxykodon, hydromorfon,
irinotekan
– Léčiva syntetická (enalapril, acebutolol, cisplatina..)
Klasifikace léčiv
• Třídění podle způsobu přípravy
hromadně vyráběná HVLP
individuálně připravovaná IPLP
• Třídění podle způsobu výdeje
– Vázaná na lékařský předpis
– Vázaná na lékařský předpis s modrým pruhem (OPL)
– Volně prodejná, vyhrazená (tzv. OTC)
Klasifikace léčiv
Učinek a jeho mechanismus
na molekulární úrovni
receptor--- efektor
nerecetorové mechanismy působení
8.10.2012
10
[R] + [A] [RA] efektor
signál
R = receptor
A = léčivo
RA = komplex receptoru s léčivem
efektory = molekuly, které přenášení interakci mezi
léčivem a receptorem do změn buněčné
aktivity (např. adenylylcykláza)
Kvantitativní aspekty interakce léčiva
s receptorem:
podle konfigurace:
• intracelulární receptory
• transmembránové proteiny/enzymy
• transmembránové proteiny, kde receptor je spojen s
efektorem pomocí G-proteinu
• iontové kanály
podle funkce:
• regulační proteiny (cílové pro neuromediátory a
hormony)
• transportní proteiny (plazmatické bílkoviny)
• strukturální proteiny
• proteiny enzymů
Druhy receptorů
8.10.2012
11
Na+ Na+
Open Inactivated
A A
I
I Carbamazepine
Phenytoin
Lamotrigine
Valproate
Na+Na+
Druhy receptorů podle struktury a mechanizmů účastnících se
přenosu signálu
Regulační mechanismy ovlivňující počty
a funkce receptorů:
up - regulace
down - regulace
8.10.2012
12
Receptorová terorie účinku léčiv
• Receptor jako fyziologický regulátor
• Selektivita působení (mj. vztah struktura-účinek)
Receptor
schopen vázat specifické molekuly a vyvolat po této
vazbě biologickou odpověď
Afinita
schopnost látky vázat se na určitý receptor
Vnitřní aktivita < 0 - 1 >
vyjadřuje schopnost látky vyvolat biologickou
odpověď po vazbě na specifický receptor
lze ji charakterizovat maximálním možným
účinkem
Agonista receptoru
váže se na receptor a po vazbě vyvolá účinek
agonista s vnitřní aktivitou = 1 je ozn. „plný agonista“
Antagonista receptoru
váže se na receptor a po vazbě nevyvolá účinek
mají vysokou afinitu a nízkou (0) vnitřní aktivitu
Parciální agonista
vnitřní aktivita < 0 - 1 >
váže se na receptor a po vazbě vyvolá účinek, který
nikdy nedosáhne svého maxima; mohou mít velmi
vysokou afinitu k receptoru. Při souč. podání s plnými
agonisty fungují jak antagonisté.
8.10.2012
13
TYPY RECEPTOROVÝCH LIGANDŮ
agonista
má afinitu
a vnitřní aktivitu
antagonista
má afinitu,
Nemá vnitřní aktivitu
TYPY RECEPTOROVÝCH LIGANDŮ
agonista
antagonista ▬ kompetitivní
▬ nekompetitivní
efekt
log
dávkypodprahová dávka
vysoká afinita + vysoká vnitřní aktivita
nízká afinita + vysoká vnitřní aktivita
nízká afinita + nízká vnitřní aktivita
8.10.2012
14
Nerecetorové mechanismy
působení
A) Interakce s proteinovými
makromolekulami, které nejsou receptory
pro fyziologické regulační molekuly „cílová
místa“
- substrátová inhibice enzymů
- antibiotika, chemoterapeutika
- blok transportního mechanismu
- blok iontového kanálu (Na+)
- vazba látek na buněčné komponnty
Nerecetorové mechanismy
působení
B) Látky působcící svými obecnými fyz.chem.
Vlastnostmi
- celková anestetika
- osmotická laxativa, diuretika
- detergenty
- radionuklidy
- mechanické krytí povrchu…
Obecná farmakologie
- farmakodynamika - účinky léčiv a jejich mechanizmy
- farmakokinetika - osud léčiv v organizmu v čase po
podání (vstřebání, distribuce,
metabolismus, exkrece), tj.
8.10.2012
15
Základní principy farmakokinetiky.
Farmakokinetika se zabývá studiem procesů
absorpce,
distribuce,
biotransformace a
exkrece léčiv a
jejich vztahem k farmakologickým
(terapeutickým i toxickým) účinkům léčiv.
„CO DĚLÁ ORGANISMUS S LÉČIVEM“
Podání léčiva
fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva
lipofilní vs. hydrofilní, velikost, náboj, pKa
AH A- + H+ B + H+ BH+
prostup léčiva biologickými membránami
lipofilní – pasivní difuze
hydrofilní – prostup přes póry
aktivní transport
vazba léčiva
plazmatické bílkoviny
vazba na krevní buňky
vazba ve tkáních
prokrvení tkání
a) mozek, srdce, játra a ledviny
b) tuková tkáň
Obecné zákonitosti pohybu léčiva v lidském těle
8.10.2012
16
ABSORPCE –
Absorpce - průnik rozpuštěného léčiva z místa podání do krve –
nutná pro celkový účinek - systémový.
Účinek místní – na kůži, sliznice anebo do tělních dutin
– absorpce je nevýhodou – možné NÚ – např. lokální
anestetika typu kokainu, lokální kortikoidy.
Rychlost a rozsah absorpce
C max - max. koncentrace léčiva v plazmě po jednorázovém podání
T max - čas, kdy léčivo dosáhne max. koncentrace v plazmě
(rychlost)
F - biologická dostupnost (rozsah)
čas
Koncentrace LČ
8.10.2012
17
jaký podíl z podané dávky se dostane do systémové cirkulace
nitrožilní - 100% = 1
extravaskulární podání - 0-100% (resp. 0-1).
pokud je 0-20% = 0-0,2 - nemá cenu dané léčivo touto cestou
podávat (přesto se podávají SET, bisfosfonáty).
F - biologická dostupnost (rozsah absorbce)
• vnitřní podání –
střevní desinf., ATB
s lok. účinkem
• vnější podání – na
kůži, sliznice
• enterální podání (do
trávicího ústrojí):
• per os
• per rectum
• parenterální podání
• injekční
• inhalační
• sublinguální
• bukální
• intranazální
• transdermální
LOKÁLNÍ PODÁNÍ X CELKOVÉ PODÁNÍ
efekt prvního průchodu játry, presystémová eliminace
8.10.2012
18
• Efekt prvního průchodu játry = „first-pass
effect“
β -sympatolytika
– námelové alkaloidy
– morfin, pethidin
– nitroglycerin
– Salicyláty
• enterohepatální cirkulace
– digoxin
– námelové alkaloidy
průnik léčiva z krve do tkání
dynamický děj, kde nás zajímá:
rychlost - která závisí na:
vazbě,
průniku před biomembránu
průtoku krve orgánem
stav - distribuční rovnováha, kdy se vyrovnají podíly volných
frakcí léčiva v plazmě a ve tkáních
Distribuční objem-Vd – hypotetický
poměr mezi množstvím léčiva v organizmu
a dosaženou plazmatickou koncentrací
Distribuce
D
cplazma
Vd=
Objemy tělesné vody
u 70 kg člověka
D
cplazma
Vd=
8.10.2012
19
Vd = objem hypotetický,
výsledná hodnota Vd může být i 50000 litrů (antimalarika). Co
nám tedy tento údaj řekne:
Můžeme zjistit kam se léčivo v organizmu dostává.
Biotransformace - metabolizmus
Procesy probíhající převážně v játrech, ale i v ledvinách a jiných
tkáních těla.
Enzymatické procesy
biodegradace
bioaktivace (prodrug)
enalapril-enalaprilát
kodein-morfin
bromhexin - ambroxol
ELIMINACE LÉČIV Z ORGANISMU
1. Fáze: oxidace, hydrolýza -je zachována určitá liposolubilita
Cytochromy P450, dehydrogenázy
2. Fáze: konjugace - látky se stávají rozpustné ve vodě.
Metabolit - účinný („více/méně“)
- neúčinný
- toxický (změněné FKL vlastnosti)
8.10.2012
20
CYP 2D6
30%
CYP 1A2
2%
CYP 2C9
10%
ostatní
3%
CYP 3A4
55%
CYP 3A4
CYP 2D6
CYP 2C9
CYP 1A2
ostatní
INHIBITORY CYP 450
• antidepresiva (fluoxetin,
fluvoxamin, paroxetin)
• chinin, chinidin
• chloramfenikol, erytromycin
• ketokonazol, itrakonazol
• grapefruitová šťáva
dexametazon
fenobarbital
rifampicin
fenytoin
třezalka tečkovaná (Hypericum
perforatum)
jinan dvoulaločný (Ginkgo biloba)
INDUKTORY CYP 450
léčivo je eliminováno rychlostí, která je určená
eliminační konstantou ke = lnc1 – ln c2 / t2-t1
biologickým poločasem - léčivo je úplně odstraněno za 4-5
biologických poločasů.
t 0,5 = ln2/ ke = 0,7/ ke
clearance ClTOT = D/AUC = ke Vd
= objem plazmy, kt. se zcela očistí od léčiva za
jednotku času [l . h-1]
Fáze eliminace
8.10.2012
21
ct = c0 . e(-k.t)
ln ct = lnc0 - ke.t
Kinetika eliminace 1. řádu – semilogaritmické
znázornění (i.v. podání)
ln (c)
čas1 2 3 4 5
ln ct = lnc0 - ke.t
y = -ke . x +b
čas1 2 3 4 5
10
8
6
4
2
5
2.5
1.25
ct = c0 . e(-k.t)
Kinetika eliminace 0. řádu – nelineární kinetika
– i.v. podání
c
čas1 2 3 4 5
v = ke
c = c0 – Ke.t
8.10.2012
22
Exkrece
ledvinami
játry
plícemi
mlékem
žluč, sliny, kůže, vlasy,……..
Ledviny
Exkrece moči - glomerulární filtrace, tubulární
sekrece, tubulární reabsorpce.
• MW < 60.000 D (MW albuminu = 68.000 D)
• tubulární sekrece
• tubulární reabsorpce
Ledviny
acidifikace
acetazolamid (inhibitor KA)
chlorid amonný
alkalizace
hydrogenuhličitan sodný
Játra
Exkrece žluči-biliární clearance.
entarohepatální cirkulace
8.10.2012
23
Clearence Cl
primární farmakokinetický parametr
objem plazmy který je za jednotku času úplně očištěn
od léčiva
je vhodná pro výpočet udržovací dávky při
opakovaném podávání.
Je součtem clearance ledvinné, jaterní, plicní…
Biologická ekvivalence
základní farmakokinetické parametry
v intervalu 80 až 125 % hodnoty
“standardu” (originálního léku).