19.10.2012
1
Hypolipidemika
Terapie dyslipidemií
Mgr. Jana MERHAUTOVÁ
jmerhaut@med.muni.cz
Základní krevní lipoproteiny
 chylomikrony
 VLDL (very low density lipoproteins)
 IDL (intermediate density lipoproteins)
 LDL (low density lipoproteins)
 HDL (high density lipoproteins)
Složení lipoproteinů Metabolismus lipoproteinů
Dyslipidémie – poruchy mtb. lipidů
• změna koncentrace: celkového cholesterolu a/nebo
triacylglycerolů a/nebo
HDL-cholesterolu
• Laboratorní vyšetření:
• Odběr krve po 9-12 hod lačnění
• 2-3 dny předem nepít alkohol
• 3 týdny po nezávažném onemocnění (př. tonsilitida)
• 3 měsíce po závažném onemocnění nebo operaci
• Děti neměříme (výjimky), od 18 let 1x za 5 let
• Měříme především pac. s KVS rizikem (KVO, DM, HT,
obezita, renální onemocnění) + xanthelasmata +
pozitivní RA
Dyslipidémie - laboratoř
• Stanovení TCH, TAG, HDL, LDL + někdy apo-B
• Apo-B = počet aterogenních částic
• Non-HDL cholesterol = TCH – HDL
• Poměr TCH/HDL (optimálně pod 5)
• Poměr Apo-B/Apo-A1 (drahé, ale nejcitlivější
zhodnocení poměru aterogenních a
antiaterogenních částic)
• Tabulka SCORE – desetileté riziko fatálního KVO
19.10.2012
2
Tabulka SCORE PLAZMATICKÉ HLADINY LIPIDŮ (mmol/l)
TCH < 5,2 5,2 – 6,5 6,5 – 7,8 > 7,8
TAG < 2,3 2,0 – 2,5 2,5 – 4,6 > 4,6
LDL < 4,1 4,0 – 5,0 5,0 – 5,5 > 5,5
HDL ž > 1,2 < 1,0 < 0,8
HDL m > 1,4 < 1,2 < 1,0
HDL
LDL
normální mírné střední těžké riziko
>- 0,25 0,2 – 0,25 < 0,2 << 0,2
Cílové hodnoty terapie DLP
běžná populace DM KVO
TCH < 5 < 4,5 < 4 [mmol/l]
LDL < 3 < 2,5 < 2 [mmol/l]
Non-HDL < 3,8 < 3,3 < 2,8[mmol/l]
Apo-B < 1 < 0,9 < 0,8[g/l]
Optimální hodnoty:
HDL muž > 1,0 žena > 1,2 [mmol/l]
TAG obě pohlaví < 1,7 [mmol/l]
http://www.athero.cz/user_data/zpravodajstvi/obrazky/File/Doporuceni%20CSAT-
07.pdf
Dyslipidémie
Primární – vrozené poruchy rec., apolipoproteinů, enzymů
Sekundární
• Nedostatečně kompenzovaný DM, hypothyreóza, Cushing
sy = endokrinní onemocnění
• Nefrotický sy, chronické renální selhání a dialýza = nemoci
ledvin
• Cholestasis, hepatocelulární poškození = nemoci jater
• Abúzus alkoholu, obezita a mtb. sy = výživa
• Gravidita = fyziologická hyperlipidémie
• NÚ léčiv!
= GKK, CyA, thiazidová diuretika, neselektivní
β-blokátory, estrogeny, gestageny, androgeny
Režimová opatření
 Změna životního stylu musí vycházet z přesvědčení
nemocného
 Vždy doprovází farmakoterapii!
 Zákaz kouření, změna stravovacích návyků, pravidelný
pohyb, snížení obezity, prevence a kompenzace stresu
 HDL: ↓ kouření, abúzus alkoholu, ↑ pohyb
 Rostlinné tuky – fytosteroly a fytostanoly (2 g/d),
polynenasycené MK
 Intenzita a charakter pohybu podle možností a komorbidit
pacienta
• profylaktické snižování tvorby aterosklerotických plátů a
stabilizace již vytvořených plátů (↓ rizika vzniku trombů)
• prevence infarktu myokardu, ICHS, ICHDK, iktu a dalších
• KVS onemocnění – přední příčky v žebříčku morbidity a
mortality
• Prevence KVS onemoc.:
• Kontrola lipidemie
• Kontrola krevního tlaku
• Kompenzace diabetu
• Prevence obezity
• Nekuřáctví
Hypolipidemika
19.10.2012
3
Léčiva dyslipidémií
1. LČ snižující plazmatický cholesterol:
a) snižující intestinální (re)absorpci žlučových kyselin/CH
IONTOMĚNIČE, EZETIMIB
b) inhibující jaterní syntézu cholesterolu a VLDL
STATINY, KYS. NIKOTINOVÁ
2. LČ snižující plazmatické TAG:
a) ovlivňující jaterní syntézu VLDL
KYS. NIKOTINOVÁ
b) ovlivňující konverzi plazmatických lipoproteinů
FIBRÁTY
Iontoměniče, pryskyřice
MÚ: ve střevě vyvazují žlučové kyseliny a blokují tak
jejich enterohepatální oběh
• 1 g pryskyřice naváže 100 mg ŽK
→ snížený návrat ŽK do jater
→ zvýšená syntéza ŽK z cholesterolu
→ zvýšené vychytávání LDL játry (up-regulace LDL-
receptoru)
→ mobilizace cholesterolu z tkání a odstranění z krve
• kombinace se statiny, fibráty, kys. nikotinovou
• kolestyramin, kolestipol, kolesevelam
Iontoměniče
FK: nevstřebávají se (106 Da), nemetabolizují se
→ léčba dětí a žen ve fertilním věku
NÚ: časté, komplikují léčbu, snižují compliance
• zácpa, nadýmání (až 50 % pacientů); suchá, olupující
se kůže
• malabsorbce vit. K, ↑ TAG, ALP, jaterních transamináz
• kolesevelam má nejnižší NÚ
INT: se současně podanými léčivy
• ↓ biologické dostupnosti = léčiva podávat 1 hod před
nebo 4 hod po iontoměničích
HVLP: Vasosan P, Cholestagel
Ezetimib
MÚ: inhibitor střevní absorpce sterolů = blokátor
transportního proteinu → snížený přísun cholesterolu ze
střeva do jater
• základní účinek: snížení LDL
• synergie se statiny (redukce LDL až o 25 %)
• enterohepatální cirkulace – dlouhý T1/2 (22 hod)
z 80 % vylučován žlučí
NÚ: bolesti hlavy, GIT obtíže
• nelze komb. s iontoměniči
HVLP: Ezetrol
Inegy (ezetimib + simvastatin)
Statiny
• simvastatin, lovastatin, fluvastatin, pravastatin
• atorvastatin, rosuvastatin
MÚ: kompetitivní inhibitory HMG-CoA-reduktázy
• ↓ syntézy cholesterolu de novo v hepatocytech
• ↑ syntéza LDL-receptorů v játrech i dalších tkáních (upregulace
LDL-receptorů) = ↑ vychytávání cholesterolu
Statiny
FK: Biologická dostupnost různá (12-90 %)
• Výrazný first-pass efekt = zacílení účinku na játra
• Metabolizovány hlavně CYP3A4 a 2C9 (novější)
• Exkrece většinou žlučí, někdy ledvinami (pravastatin)
INT: na cytochromu = inhibitory CYP3A4 (azolová
antimykotika, makrolidy, gemfibrozil…) → kumulace
statinů → toxicita!
19.10.2012
4
Statiny
NÚ: častější u seniorů, při kombinované léčbě, abúzu
alkoholu
• ↑ aktivity jaterních transaminas
• ↑ kreatinkinasy (nutno monitorovat!)
• Myozitidy kosterních svalů (0,5 % pacientů)
• Rhabdomyolýza (rozpad svalu) → selhání ledvin
(ucpání myoglobinem), arytmie (hyperkalemie)
• Projevy toxicity většinou z důvodu interakce na
CYP450!
Statiny
IND: hypercholesterolémie ↑ LDL
• LDL snižují při monoterapii až o 40 %
• v kombinaci s iontoměniči až o 60 %
• pleiotropní (extralipidové) účinky:
• antiagregační působení
• blokáda proliferace buněk hladkého svalstva endotelu
• zlepšení endoteliální dysfunkce (↑ produkce NO)
KI: gravidita, laktace, děti (omezené zkušenosti)
jaterní onemocnění
Statiny ve farmprůmyslu
• simvastatin – Apo-simva, Coralip, Corsim, Egilipid,
Gensi, Inegy, Simgal, Simvacard, Simvax, Vasilip,
Zocor…
• lovastatin – Medostatin
• fluvastatin – Lescol, Fluvastatin Actavis, Fluvastatin
Mylan
• atorvastatin – Apo-atorvastatin, Atorgamma, Atoris,
Atraven, Caduet, Larus, Sortis, Spatizalex,
Torvacard, Triglyx, Tulip…
• rosuvastatin – Crestor, Mertenil, Rosucard,
Rosumop, Zahron…
Kyselina nikotinová (niacin)
+ deriváty: acipimox, xanthinol nikotinát
MÚ: není zcela jasný
snížení syntézy TAG → VLDL (játra) → LDL
nutné vysoké dávky (≠ suplementace vitamínu)
FK: p.o. dobrá absorpce, mtb. v játrech, exkrece ledvinami
I: všechny dyslipidemie, také do kombinací
snižuje hladinu TAG až o 60 % a TCH o 15-30 %
Kyselina nikotinová
NÚ: typicky flush
 kožní zarudnutí
 pruritus
 hyperurikémie (KI dna), hyperglykémie (R-KI DM)
 ↑ jaterních transaminas (KI nemoci jater, abúzus
alkoholu); GIT obtíže
HVLP Tredaptive = kombinace s laropiprantem
(antagonista PGD2 receptorů)
uvolnění PGs
Fibráty
• fenofibrát, ciprofibrát, bezafibrát, (gemfibrozil, klofibrát)
MÚ: agonisté jaderných PPAR-α receptorů* → snížení
produkce VLDL játry, ↑ aktivity LPL, ↑ lipolýzy a β-
oxidace
• ↓ VLDL (TAG) o 35% → ↓ TCH a LDL; mírně ↑ HDL
• Antioxidanty, antitrombotický a protizánětlivý účinek
I: nejčastěji diabetická dyslipidemie (↑ TAG)
FK: dobrá absorpce ze střeva, ↑ vazba na proteiny plazmy,
enterohepatální cirkulace, exkrece hlavně ledvinami,
dlouhé poločasy – fenofibrát 20 hod, ciprofibrát 80 hod!
*peroxisome proliferator-activated receptors
19.10.2012
5
Fibráty
NÚ: běžné GIT obtíže
• riziko vzniku žluč. kamenů (↑ CH ve žluči)
• ↑ jaterních transaminas
• myalgie, svalová únava → myozitidy → riziko
rhabdomyolýzy, arytmií, selhání ledvin (INTERAKCE!)
• klofibrát – starší zástupce, chronická toxicita =
cholelithiáza
KI: jaterní a renální onemocnění, nemoci žlučníku,
gravidita, laktace
HVLP: Duolip, Fenofix, Lipanthyl, Lipirex, Lipohexal,
Suprelip, Lipanor