Antitrombotická léčba . Penka Fyziologie hemostázy Rizikové faktory trombózy Nespecifické rizik. ff. Trombofilní dispozice - narůstající stáří - defekt antitrombinu - dlouhodobá imobilizace - defekt proteinu S - předchozí TEN - defekt syst. proteinu C a - nadváha APCR, ev. f. II 20210A - varikozita - FVL - srdeční insuf., IM -APS - mozková příhoda - hyperhomocysteinemie - fraktury pánve a DK - dysfibrinogenemie - infekce tlustého střeva - defekt plazminogenu - nefrotický syndrom - hyperviskozita - estrogeny Klinické pod m inky vzniku trombóz tepenné: žilní: ateroskleróza • všeobecná chirurgie kouření cigaret • ortopedické zákroky, hypertenze arthroskopie diabetes mellitus • trauma, malignity, sepse zvýšení LDL chol. • immobilizace hypertriglyceridémie • kongestivní srdeční vady pozitivní rodinná anam. • nefrotický sy vada levého srdce • obezita orál. kontraceptiva • varikozita estrogeny • postflebitický sy lipoprotein (a) • orální kontraceptiva, estrogeny polyglobulie, hypervisk. sy Varovné signály dispozice k trombóze • trombóza neobvyklé lokalizace • trombóza bez předcházející příčiny • trombóza v mladistvém věku • trombóza v rodinné anamnéze • recidivující trombóza • trombóza při zavedené antikoagulační léčbě s nastavením terapeutického rozmezí Rozd élení antitrombotické léčby • antikoagulační (anti-lla) - heparin, kumariny, hirudin, dabigatran • antitrombotická (anti-Xa) - LD AK, LMWH, heparany, pentasacharidy, rivaroxaban • antiagregační (antitrombocytární) - ASA • trombolytická - (streptokináza), altepláza • substituční -AT, PC; plazma • kombinovaná - viz výše Antiagregancia • inhibitory adheze protilátky proti GPIb, vWF • inhibitory agregace ~ inh. COX ASA ~ inh. TXA2 synt. dazoxiben ~ inh. TXA2 synt.+ rec. ridogrel ~ inh. ADP agregace Clopidogrel, ticlopidin ~ inh. trombin. agregace antitrombinové látky ~ inhibitory serotoninu ketanserin ~ inhibitory GPIIb/llla viz dále Inhibitory GPIIb/llla receptoru » monoklonální protilátky - abciximab (Reopro) parenterální - YM337 (II) parenterální » peptidy - eptifibatid (Integrilin) parenterální » malé molekuly - tirofiban (Aggrastat) parenterální - lamifiban (III) parenterální - fradafiban (II) parenterální - xemilofiban, ordofiban, sibrafiban (Xubix) (III) perorální - roxifiban, lotrafiban, lefradifiban, SR121787 (II) perorální Cesty aktivace destiček Fosfolipidy b. membrány 1 PGH2 Synt 2 zánět t PGG2/H2 PGH2 Synt 1 Cyclooxygenase ..........H- PGG2/H2 Aspirín NSAPD Ticlopidin Prostacyclin llloprost Beraprost TxA2 Trombin expozice Gpllbllla \ -................. agregace ADP -<■..................................■■■............■> inhibitory llbllla Biochemické reakce cAMP adenylát cykláza ADP kolagen, adrenalin, trombin, serotonin dipyridamol ^ fosfodiesteráza cAMP dep.protein inaktivní AMP ATP Receptorový protein Ca++ trombin & ADP ADP fosforylovaný receptorový protein Ca++ alkalická fosfatáza Indikace antiagregancií (ASA) • tepenná trombóza - koronárni choroby - cévní onemocnění mozku - ischemická choroba dolních končetin - (mikroangiopatie) • Crohnova choroba • kolorektální karcinom • Alzheimerova choroba, presenilní demence Studie antiagregační léčby >CAPRIE 1992 > PARAGON 1996 >CAPTURE 1997 > PURSUIT 1998 > PRISM 1998 > PARADIGM Clopidogrel lamifiban abciximab eptifibatid tirofiban lamifiban 0 0.5 1.0 1.5 2.0 llb/llla blokátory placebo Dávkování antiagregancií • ASA 60 - 1250 mg/den (2 dny) • indobufen 1 - 2 x 200 mg/den • clopidogrel 1 x 75 mg/den • ticlopidin 1 - 2 x 250 - 500 mg/den • abciximab 0.25 mg/kg"=>10 ug/min. i.v. po 12 hod./den Možnost sledování účinku antiagregancií • Doba krvácení, templátová metoda • Agregace dle Borna s indukcí kolagenem, ADP, trombinem, kyselinou arachidonovou či kationický propylgalát • PFA - 100 (epi/kol, epi/ADP) Agregační odpověď na kationický propylgalát Úprava antiagregační léčby před chirurgickým výkonem • Vysazení antiagregancia - - ASA: 7-10 dní před výkonem -Thienopyridiny: cca 3 dny před výkonem - Indobufen: cca 1 - 2 dny před výkonem • Laboratorní kontrola -doba krvácení, PFA-100 (col/epi, col/ADP) -jen semikvantitativní posouzení účinku Úprava antiagregační léčby před chirurgickým výkonem • náhrada antiagregační terapie heparinem (UFH, LMWH) dle potřeby • korekce poruchy primární hemostázy (nespecificky - hemostyptika koncentrátem trombocytů) Schéma plazmatické koagulace a fibrinolýzy t-PA PAI AP FDP(DD) G LYKOZAMIN OG LYKAN HEPARIN OH NHCOCH3- GLUKURONOVÄ KYS. GLYKOZAMIN IDURONOVÄ KYS. N-ACETYL-6-O-SULFÄT Historie heparinu • McLean 1916 - objevení antikoagulačního PL • Howell 1922 - označení působku názvem heparin • Crafoord 1939 - klinické použití heparinu • Andersson 1976- experimentální práce s LMWH • Johnson 1976- klinické využití LMWH • 1980 - simultánní vývoj a produkce LMWH Heparin se váže na: • růstové faktory • adhezivní extracelulární proteiny • enzymy a inhibitory koagulace • nukleární proteiny • virové proteiny • proteiny lipidového metabolismu • některé další enzymy ÚČINEK HEPARINU Antikoagulační Antitrombotický Fibrinolýzu stimulující TFPI uvolnění stimulující vWF neutralizující Pro- i antiagregační Zvyšující permeabilitu cévní stěny Inhibující proliferaci hladkého svalstva Inhibující osteoblasty a aktivující osteoklasty Antineoplastický Mol. hm. u LMWH a UFH LMWH HEPARIN 2000 5000 10000 15000 20000 25000 30000 molekulärni hmotnost Mechanismus účinku UFH a LMWH < 18 sacharidových zbytků > 18 sacharidových zbytků FX Fll Metody výroby LMWH • depolymerizace - kyselinou dusitou - hydrolýzou - heparinázou - ozářením • izolace nízkomolekulární frakce - gelovou filtrací - ultrafiltrací - alkoholovou extrakcí Nízkomolekulární hepariny Název Preparát Výroba Výrobce Enoxaparin Nadroparin Dalteparin Reviparin Tinzaparin Certoparin Clexane Fraxiparine Fragmin Clivarin Innohep Sandoparin benzyl.,hydr fr. + k.dus. k.dus.+chr k.dus.+chr. heparináza izoamylnit. San-Av GSK Pfizer Knoll Novo Sandoz Nízkomolekulární hepariny Název Poločas s.c. Anti-Xa/lla Prům.mol.h Enoxaparin 275 min. 3,3 4 8 Nadroparin 201 min. 3,0 4 5 Dalteparin 228 min. 2,0 5 0 Reviparin 180 min. 3,3 3 9 Tinzaparin 200 min. 1,8 4 5 Certoparin 258 min. 4,2 7 6 FARMAKOKINETIKA HEPARINU UFH LMWH POLOČAS 25IU/kg- 30' 1001 U/kg- 60' 100-200' 4001 U/kg -150' BIOLDOSTUP. 20 % 80% DEGRADACE ENDOT, HEP, REN REN INDIKACE HEPARIN Ů profylaxe a léčba VTE profylaxe tepenné trombózy profylaktické podávání u UA a n-Q IM akutní IM koronárni trombolýza koronárni angioplastika pooperační profylaxe (dlouhodobá) trombohemoragické syndromy Indikace antikoagulační léčby (injekční - hepariny a perorální - kumariny) • žilní trombóza a embólie • fibrilace síní • chlopňové srdeční náhrady • umělé povrchy • DIC, APS, MAHA Hyperkoagulační markery • fibrinové monomery (FM) • fibrinopeptid (FPA) • trombin-antitrombinové komplexy (TAT) • fragment protrombinu F1+2 • D-dimery(DD) • další: AT, PC, PS, FVL, P20210A, fbg, f.VIII, PAI 1 Laboratorní postup podezření na hyperkoagulační stav vyšetření základního koagulogramu (PT, APTT, Fbg, destičky) + vyšetření hyperkoagulačních markem (FM, DD......FPA, F1+2) PCG, antitrombin, molekulární biologie, TT+ReT Profylaktické dávky LMWH > nadroparine - 4 200 anti-Xa IU (0,4 ml) 10 000anti-XalCU k = 0.44 > dalteparine - 5 000 anti-Xa IU (0,2 ml) > enoxaparine - 4 000 anti-Xa IU (0,4 ml) > reviparine - 4 200 anti-Xa IU (0,6 ml) 3436 PharmEur U k = 1.22 (k- --0.7) anti - Xa 0.2-0.6 lU/ml Riziko TEN Kategorie Pánevní Proximální FatálníPE Vysoké 40-80% 10-30% 1-5% (velké ortopedické, urologické výkony > 40, anam. TEN, extenzivní pánevní a abdominální operace pro malignity) Střední 10-40% 2-10% 0,1-0,8% (všeobecná chirurgie > 40 let u zákroků > 30', u pac. na p.o. kontracepci (< 40) a urgentní provedení s. Caesarea) Nízké < 10% < 1 % < 0,01 % (malá chirurgie, mladí pacienti, žádné rizikové ff.) podle Nicolaides AN a spol., 1997 Indikace AT prevence dle míry rizika • Nízké riziko - bandáž (další dle okolností) • Střední riziko - LD UFH, LMWH - (všeobecná a hrudní chirurgie, gynekologie) • Vysoké riziko - - elektivní náhrada kyčle - LMWH, kumariny (INR 2 - 3) - elektivní náhrada kolene - LMWH - fraktura krčku - LMWH, kumariny - polytrauma - LMWH - akutní po ú razová paralýza - LMWH, ASA Hull, R.D., Pineo G.F., 1998 Med. AT prevence v chirurgii režim No S No P DVT% RRR % placebo 54 4310 25 - LD-UFH 53 9875 8 68 LMWH 17 8538 7 72 LD-H/DE 10 1092 9 64 Warfarin 2 67 10 60 ASA 5 372 20 19 DXT70 11 872 18 19 upraveno dle Clagetta a spol., 1998 Med. AT prevence režim No S No P u TEP kyčle DVT % RRR % placebo 13 665 51 - LD-UFH 10 653 31 39 LMWH 20 3016 15 71 rHi 3 1171 12 82 ASA 7 419 20 - DXT70 5 229 30 41 upraveno dle Clagetta a spol., 1998 Pre- a postoperační prevence LMWH LMWH DVT HEMOR pr po m*Jm m*JSM Palareti (96) nadr. 41.6 36.4 2.2 3.4 % Hull e.a.(97) dalt. 10.7 13.1 8.9 4.5 % Jorgensen(98) enox. 12.0 20.8 ND die P.Prandoniho, Thromb.Hemost, 2001 Časový vývoj vzniku pooperačních příhod VTE -|^-1-|^-1--|^-1-|^-1-L^,-^ ,- 0-7. 8.-14. 15.-21. 22.-28. 29.-35. 36.-42. dny Krátko- a dlouhodobá prevence VTE krátkodobá dlouhodobá Berquist (96) 39.0 18.0 % Planeš (96) 19.3 7.1 % Lassen (98) 11.8 4.4 % Dahl (97) 31.7 19.3% Hull (00) 36.7 17.2-22.2% Rizikové faktory a výskyt koronární příhody Fbg f.VII chol. HDL-C LDL-C TG systTK BMI upraveno dle J. Heinricha a spol., 1993 Studie hodnotící účinek LMWH u nestabilní AP a non-Q IM • Gurfinkel et al. 1995 - nadroparin x ASA, H • FRISC (Waiientin) 1996 - dalteparin x ASA • FRIC (Klein) 1997 - dalteparin x UFH • TIMI 11B (Antmann) 1997 - enoxaparin x UFH • ESSENCE (Cohen) 1997 - enoxaparin x UFH • FRAXIS (Leizorovicz) 1998 - fraxiparin x UFH • FRISC II 1999 - dalteparin x placebo Výhody LMWH • antitrombotický (anti-Xa) účinek • srovnatelná či vyšší účinnost než UFH • výraznější stimulace TFPI • nižší výskyt HIT(T) i krvácení • delší biologický poločas • pohodlné podávání bez nutnosti kontroly • možnost domácí léčby • racionální využití současných možností LMWH v léčbě DVT UFH LMWH % recid. DVT UFH LMWH Tasman 198 nadr (202) 8.6 6.9 Levine et al. 253 enox (247) 6.7 5.3 Guideline s antikoagulační th LMWH Hyers T.M., Agnelli G., Hull R.D., Morris T.A., Samama M., Tapson V., Weg J.G., 2001 Susp. VTE : KO, APTT,PT Kl heparinu ? zobrazovací vyš., 5000 IU UFH či LMWH Dg. VTE LMWH ( ~ cca 200 lU/kg a 24 hod.) zahájení warfarinu 1. den (5mg) - INR kontrola KO (thr) 3. - 5. den ukončení LMWH 5. den warfarinzace warfarin nejméně 3 m. s INR 2.0 - 3.0** Doporučované dávky iniciální léčby trombózy LMWH • dalteparine 200 anti-Xa j./kg 1x • enoxaparine 100anti-Xa j./kg 2x • nadroparine 90 anti-Xa j./kg 2x • tinzaparine 175 anti-Xa j./kg 1x • reviparine 175 anti-Xa j./kg 2x anti - Xa 0.8 - 1.2 lU/ml Příklad dávkování LMWH Fraxiparine 50 60 70 80 90 59 kg 69 kg 79 kg 89 kg 99 kg profylaxe 0.4 ml 0.4 ml 0.6 ml 0.6 ml 0.6 ml léčba 0.5 ml 2x denně 0.6 ml 2x denně 0.7 ml 2x denně 0,8 ml 2x denně 0.9 ml 2x denně Fraxiparine forte 0.5 ml 1x denně 0.6 ml 1x denně 0.7 ml 1x denně 0.8 ml 1x denně 0.9 ml 1x denně Fraxiparine = 25 000 ICU anti-Xa = cca 10 000 IU anti-Xa v 1 ml inj. rozt. Fraxiparine forte = 19 000 IU anti-Xa v 1 ml injekčního roztoku Doporučení AT v těhotenství Ginsberg J.S., Greer ľ, Hirsh J., 2001 Prevence UFH: mini - 2 x 5000 IU s.c. a 12 hodin moderate - s.c. dávka a 12 hod. s a-Xa 0.1-0.3 U/ml adjustovaná dávka - s.c. dávka a 12 hod. s APTT 2 x N Prevence LMWH: profylaxe - doporučena dávka s a-Xa 0.2 - 0.6 U/ml adjustovaná dávka - plná terapeutická dávka** Poporodní léčba - warfarin po 4 - 6 tý, INR 2.0 - 3.0 Uplatnění heparinu v těhotenství Léčba těhotných se zvýšeným rizikem VTE Léčba VTE u těhotných Nečekané či plánované těhotenství u pacientek na dlouhodobé antikoagulační léčbě Profylaxe u těhotných s mechanickou valvulární náhradou Léčba těhotných se zvýšeným rizikem ztráty plodu Účinek heparinu u malignit • antikoagulační resp. antitrombotický • vliv na karcinogenezu a růst nádoru • vliv na angiogenezu • vliv na adhezi tumoru, jeho invazi a meta • ovlivnění antineoplastických faktorů Vliv heparinu na růst nádoru anti-lla aktivita (sníženímitogen. úč., uv. VEGH, adhezivity tu buněk) váže a inaktivuje histamin (ovlivňuje růst tu v experimentu) inhibuje aktivitu chemokinů (IL-8, MGSF) má antivirové účinky inhibuje produkci a zajišťuje protekci vůči ROS blokuje onkogeny inhibuje kaseinovou kinázu inhibuje telomerázu a topoizomerázu inhibuje angiogenezu inhibuje expresi TF (stimulací TFPI - snižuje angiogenezu) inhibuje bazické aminokyseliny proteinů (VEGH, IL-8) Dlouhodobá léčba pacientů s VTE: LMWH vs warfarin Výsledek Warfarin 3 měsíců n=71 (%) LMWH* n=67 (%) *Enoxaparin 1.5 mg/kg; 1"P=0.09 Meyer G et al. Arch Intern Med. 2002;162:1729-35. Rekurentní VTE (CLOT) 0 30 60 90 120 150 180 210 Dny po randomizaci Analýza přežití (FAMOUS): Nemocní přežívající >17 měsíců 0.0 17 23 29 35 41 47 53 59 65 71 77 83 Čas od randomizace (měsíce) Počty rizika: 47 17109 9 8 8 5 3 20 Placebo 55 31 26 22 20 13 8 5 5 5 3 Dalteparin Proximální DVT (FAME) Incidence proximální DVT 28 dní po velké břišní operaci P = 0.009 n=165 n=175 Proti nádorový efekt LMWH • CLOT study -dalteparin vedl k významné, až 50% redukci mortality u pacientů bez známek metastáz v době randomizace • MALT study - nadroparin po dobu 6 měsíců zlepšil medián přežití ve srovnání s placebem - zlepšení bylo lepší u pacientů s předpokládanou dobou života delší než 6 měsíců Efekt LMWH • CLOT (dalteparin x warf) • FAME (dlouhodobě dalteparin x plac - v břiš. chir.) • FAMOUS (dalteparin x placebo - pokroč, ca) • MALT (nadroparin x placebo) • ENOXACAN I, II (enoxaparin x UFH, plac) • PEGASUS (fondaparinux x dalteparine) • CANTHANOX (dlouhodobě enox x warf) • PREVENT (dalteparine x placebo v interně) Algoritmus AT opatření nekomplikovaný nemocný (solitérníproces, bez známek aktivity a progrese choroby, bez komplikací a patologického koagulogramu) - profylaktická dávka H* s event. pokračováním warfarinem v paušální dávce nebo INR do 1.8 komplikovaný nemocný (diseminovaný proces, progresivní průběh, s přídatnými komplikacemi) - terapeutická dávka LMWH** nebo war-INR 2.0-2.5 Kl: destičky pod 50 (40) xíO9/!- modifikace AT * 2 - 3 x 5000 j.s.c. ** 100 lU/kg a 24 hod. Domácí léčba hepariny studie n lék VTE hem Levine (96) 247 enoxaparin 5.3 2.0 253 UFH 6.7 1.2 Koopman (96) 202 nadroparin 6.9 0.4 198 UFH 8.6 2.0 upraveno dle Levina a Leeho, SemThrombHemost, 1999 Schéma plazmatické koagulace a fibrinolýzy t-PA PAI AP FDP(DD) Kumariny - antivitaminy K • Zasahují do metabolismu K-vitamin dependentních působků ovlivněním redukčních pochodů blokádou epoxid reduktázy a reduktázy. • Brání karboxylaci gama glutamátových zbytků - faktorů II, VII, IX aX a inhibitorů - proteinu C a S Přehled kumarinových preparátů generický název poločas etylbiskumacetát (Pelentan) 2 hodiny acenocumarol (Sintrom) 8 hodin warfarin (Coumadine, La warin, Warfarin) 47 hodin fenprokumon (Marcoumar) 160 hodin Účinek kumarinů na metabolismus K vitaminu Proteinový prekurzor^-► proenzym ^^K-dep-Y karboxyláza 02 ~~ / \ hydrochinon v. K reduktáza epoxid vitaminu K v. K epoxid reduktáza VK0RC1 chinon (vitamin K) Farmakokinetické údaje warfarinu vstřebání okamžité vazba na albumin 99% nejvyšší hladina do 90 min. poločas 47 hodin nástup účinku do 60 hodin doznívání účinku 72 hodin odbourávání v játrech (~ dávce) až do 120 hodin dvě izomerické formy (S a R) s odlišným metabolismem Indikace PAK kumariny (Guidelines on oral anticoagulation, BJH, 1998, 101, 374-387, BCSH) 1) VTE u netěhotných (INR 2.5) 2) Vrozená trombofilie (INR 2.5) 3) Antifosfolipidový syndrom (INR 2.5 - 3.5) 4) Fibrilace síní (INR 2.5) 5) Mitrální stenóza (INR 2.5) 6) Kardiomyopatie (INR 2.5) 7) Valvulární protéza (INR 2.5, mechanická - 3.5) 8) Ischemická cévní mozková příhoda (INR 2.5, sekund, profyl. ASA) 9) Trombóza v. centralis retinae (INR 2.5) 10) Periferní arteriální trombóza a rekonstrukce (INR 2.5, sek. pr. ASA) 11) Koronární trombóza (INR 2.5, sekund, profylaxe ASA) 12) Koronární angioplastika (ASA - prim, léčba - PAK zpochybněno) 2,2 2,0 1,8 16 1,5 1,4 1,3 . 1,2 : ii a 1,0 í INR r- 9,o ^8,0 ~~ 7,0 ľ^O 5,0 3,0 Poločas působků ovlivněných Fll FIX FX PC PS kumariny 60-96 4- 6 18-30 30-48 5- 6 60 Interakce kumarinů s léky a potravinami • zvýšení účinku warfarinu (NSAD) • snížení účinku warfarinu (barbituráty; brokolice) • vliv na vstřebávání (antacida) a produkci (ATB) • vliv na cílový důsledek (ASA) Množství v. K ve vybraných potravinách 5.0 5 4.0-4.9 10 Terapeutické roz. 2.6-3.2 15 2.2-2.5 20 1.9-2.1 25 Subterapeutické r. 1.7-1.8 30 1.4-1.6 40 Kompletní normal. 1.0 100 Schulman S., NEJM, 2003 Výpočet dávky FFP či PCC k požadované korekci INR Počet ml FFP či IU koncentrátu = požadovaná - aktuální koncentrace ff (%) x kg těl. hm. Příklad: nemocný po prodělané PE je stižen závažným krvácení ze zažívacího traktu základní parametry: aktuální INR 7.5 (~ cca 5% ff), požadované INR 1.5 (~ cca 40 % ff), tělesná hmotnost 80 kg Výpočet: (40 - 5 ) x 80 = 2800 ml FFP či IU PCC Schulman S., NEJM, 2003 Doporučená opatření při predávkovaní kumarinů • INR 3.0 - 6.0 redukce či vynechání do INR < 5.0 • INR 6.0 - 8.0 vynechání dávky do INR < 5.0 • INR > 8.0 vynechání dávky a p.o. vitamin K v dávce 0.5 - 2.5 mg • velké krvácení protrombinový komplex vitamin K 5 mg p.o. či i.v. BCSH 1996 Srovnání placeba a PAK v sek. prev. studie n Pl PAK RRR WARIS 1214 mortalita 20.3 15.5 23.6 reinfarkt 20.4 13.5 33.8 is. CMP 7.2 3.3 54.2 ASPECT 3404 mortalita 11.1 10.0 9.9 reinfarkt 14.2 6.7 52.8 is. CMP 3.6 2.2 38.9 TPT 5085 mortalita 8.6 7.5 12.8 reinfarkt 5.7 5.0 12.3 is. CMP 1.4 0.8 42.9 dle Altmana a spol. 2000 Srovnání ASA a PAK v sekundární prevenci fatální vaskulární příhody studie n ASA PAK RRR EPSIM 1303 11.1 10.3 7.2 PAK AFTER 1036 8.9 8.1 9.0 PAK TPT 5085 2.8 1.5 46.4 PAK dle Altmana a spol. 2000 Nová antitrombotika hledání vyšší selektivity bez přít. kofaktoru - AT Stadia koagulace Nová antitrombotika Zahájení (^TF/vila^) tifacogin, NAPc2, FVIIai Tvorba trombinu V-(iXa^ Vlila QOfva ) protein C, drotrecogin fondaparinux, idraparinux, razaxaban, rivaroxaban Trombin hirudin dabigatran Weitz J, Hirsh J. Chest 2001 ;119 Suppl 1:95-107S Přímé inhibitory trombinu • hirudin • rekombinantní - lepirudin (Refludan) desirudin (Revasc) • syntetický - Hirulog • argatroban - Novastan • efegatran, napsagatran, inogatran, (xi)melagatran, dabigatran - Pradaxa..... Dabigatran (Pradaxa®) • po podání peak za 0,5 až 2,0 hodin • plazmatický poločas je 14-17 hodin • vylučován v nezměněné formě močí rychlostí přibližně 100 ml/min • Terapeutická dávka 150 - 220 mg denně Dabigatran etexilate - Předvídatelný a v lineární závislosti na dávce stálý antitrombotický účinek — bez nutnosti titrace dávky a monitorace - inhibuje volný i vázaný trombin - reverzibilní účinek —► dabigatran disociuje z trombinu a ponechává malé množství enzymaticky aktivního trombinu k zachovaní hemostázy - účinný v prevenci venózní i arteriální trombózy - ambulantní použití NOVATE Study of extended thromboembolism prevention after hip surgery MODEL Author fjrevtťrfion Crftfi tnaoiuiltper)' RE MOBILIZE Study of thromboembolism prevention after knee surgery COVER Study of trwjfrner* of venous rrineniiJQertibQĚsm MEDY Siudyaf sacankwy RESONATE Starie of wcondwv iri'ŕjľituľľi JilV.-jii .• (•Will«. Probíhající fáze III klinických studií • Re-COVER - 2 550 pts s akutním VTE • Re-MEDY - okolo 2 000 pts pro prolongovanou 18 měsíční léčbu VTE • RE-SONATE randomizuje 1800 pacientů se symptomatickou VTE léčenou antivitaminy K 6 -18 měsíců předtím. • RE-LY by měla randomizovat 18 000 pacientů s fibrilaci síní • PETRO - testuje různé dávky dabigatranu (50 -150 mg 2x denně) u pacientů s fibrilací síní • RE-DEEM - testuje léčbu akutních koronárních syndromů Faktor Xa: klíčový bod koagulační kaskády Vnitřní systém (kontakt s povrchem) Iniciace Amplifikace/ Propagace Hepariny Antagonisté vitaminu K Přímé inhibitory trombinu Nepřímé inhibitory trombinu Přímé inhibitory faktoru Xa V Va + Aktivita trombinu (Protrombin) Vnější systém (poškození tkání) (tkáňový faktor) Oj Přímé inhibitory Xa blokují generaci trombinu bez přítomnosti kofaktoru a zároveň neblokují existující trombinovou aktivitu (Trombin) Fibrinogen Upraveno z: Kubitza et al. Clin Pharmacol Ther. 2005;78:412. Weitz and Bates. J Thromb Haemost. 2005;3:1843. Fibrin (koagulace) Rivaroxaban: může být užíván současně s ASA (<500 mg) Krvácí vost: 24 • Při kombinaci rivaroxabanu f 22 + ASA je prodloužena | 20 - Průměrné prodloužení asi 2 minuty | 18 - Normální čas krvácivosti je v | 1.6 rozmezí asi 2 - 8 minut Vliv byl malý a nebyl považován za klinicky relevantní Současné užívání ASA bylo pro studie II. fáze povoleno o co (0 o > 1.2 o > ASA Krvácivost Rivaroxaban Rivaroxaban + ASA Kubitza et al, J Clin Pharmacol 2006 Rivaroxaban: Může být užíván sou časn ě s NSAID • Při kombinaci rivaroxabanu + naproxenu byla krvácivost prodloužena • Vliv byl malý a nebyl považován za klinicky relevantní • Současné užívání NSAID bylo pro studie II. fáze povoleno Kubitza et al., Br J Clin Pharmacol 2006; Eriksson et al., J Thromb Haemost 2006; Turpie et al., J Thromb Haemost 2005 + naproxen RECORD studie: tromboprofylaxe po elektivní náhradě kyčelního a kolenního kloubu Randomizované, dvojitě slepé studie, které srovnávaly rivaroxaban a enoxaparin • (vyjma RECORD II na prodl. profylaxi) - RECORD 1: Kyčel - rivaroxaban versus enoxaparin 5 týdnů - RECORD 2: Kyčel - 2 týdny enoxaparin versus 5 týdnů rivaroxaban - RECORD 3: Koleno - rivaroxaban versus enoxaparin 2 týdny - RECORD 4: Koleno - enoxaparin standartní dákování v USA (2x30) vs Xarelto 10 1xD (2 týdny) Eriksson, N Engl J Med. 2008;358(26):2765-75,.Kakkar et al.. Lancet2008;372:31-39, Lassen, N EngTJ Med 2008; 058:2776-86, Turpie, ASH 2008 Srovnání farmakokinetických parametrů nových perorálních antikaogulancií rivaroxaban dabigatran Biologická dostupnost 80-100% 6,50% Tmax 2,5-4 hodiny 1,25-15 hodin T1/2 7,6 hodiny 14-17 hod. Vazba na plaz matické bílkoviny 90% 25-30% VD 50 litrů 1806 litrů Metabolismus v játrech 2/3 za vzniku inaktivních metabolitů Asi 15-20% konjugováno v játrech na glukuronidy Vylučování zluci 1/3 6% Vylučování 1/3 jako nezměněná látka, 1/3 jako ledvinami metabolit Vylučován močí v nezměněné formě Dávka v 2x denně 110 mg profylaxi v u starších 75 let a u ren. insuf. středně ortopedii 10 mg jednou denně závažné 2x 75 mg Gulseth, Am J Health Syst Pharm 2008, 65: 1520-9 Nishio, Expert Opin Pharmcother 2008, 9(14): 2509-17 Stangier, Clin Pharmacokinet. 2008;47(5):285-95 Jaký je současný postoj ? • rozšiřuje se spektrum léčebných možností vč. jejich kombinací (výběr léků, LD režimy..... • léčba se zjednodušuje a zdokonaluje (jediná denní dávka, samosledování..... • léčba je možná i v ambulantním režimu (nové přístupy k léčbě TEN..... • doporučuje se profylaxe u širšího spektra nemocných (nádory, starší nemocní..... • častější dlouhodobá profylaxe..... • účinnější depistáž, dispenzarizace.....