19.11.2012
1
Farmakoterapie
infekčních onemocnění
Antibiotika
Chemoterapeutika
Mgr. Jana Merhautová jmerhaut@med.muni.cz
Terminologie a opakování
• G+ vs. G- bakterie
• ATB vs. chemoterapeutikum
• Bakteriostatický vs. baktericidní účinek
• Širokospektré látky vs. látky s úzkým spektrem
• Koncentračně-dependentní vs. časově-dependentní
killing
• Minimální inhibiční koncentrace
• Postantibiotický efekt
• Typy rezistence
Farmakoterapie ATB
• Léčba empirická – typické příznaky
• Léčba kauzální – identifikace patogena
• Dohlíží a řídí ANTIBIOTICKÁ STŘEDISKA
• Národní antibiotický program = souč. zdravotní politiky,
zásady zacházení s ATB, prevence rozšiřování rez. kmenů
• Volba správného ATB – co nejpřesnější identifikace
patogena + farmakokinetika léčiva + osoba nemocného
– Biologický poločas → dávkovací interval ATB (např. 4,
6, 8 a 12 hod)
– Distribuce → použití – např. meningitidy = prostup přes
HEB, močové infekce = dosažení správné koncentrace v
moči atd.
– ATB se většinou vylučují ledvinami – při
nedostatečnosti, selhávání nutnost upravit dávkování
Farmakoterapie ATB
• Běžná a rezervní ATB + preskripční a indikační omezení
• ATB volná a vázaná – vázaná schvaluje ATB středisko
• Profylaktické podávání ATB?
– tam, kde benefit pro pacienta převáží riziko rezistence –
kardiochirurgie (chlopně), náhrady kloubů (TE), čelistní
chirurgie apod.
• Kombinace ATB?
+ rozšíření spektra, omezení rezistence, snížení NÚ, zvýšení
ATB účinnosti
– sepse, těžké infekce, infekce ve špatně přístupných
oblastech (osteomyelitidy), G- a problémové G+ kmeny u
pacientů s imunodeficiencí
• Vhodné: PEN+AMG, SA a trimethoprim, potenciace PEN
• Nevhodné: baktericidní + bakteriostatické ATB
Mechanismy účinku antimikrobiálních látek
P
R
O
T
E
I
N
THF
DHF
PABA
INHBICE SYNTÉZY BS
NARUŠENÍ CM
INTERFERENCE
S MTB BUŇKY
Kovalentní vazba
na DNA/ribozomy
BLOK
REPLIKACE
BLOK
TRANSLACE
Vazba na 30S nebo
50S podjednotku
Inhibice DNA-gyrázy
(topoizomerázy II)
Inhibice enzymů
metabolismu
kyseliny listové
Rozrušení fosfolipidové
dvojvrstvy, detergenční
působení
Inhibice syntézy
peptidoglykanů
PENICILINY
CEFALOSPORINY
GLYKOPEPTIDY
TETRACYKLINY
AMINOGLYKOSIDY
MAKROLIDY
CHLORAMFENIKOL
LINKOSAMIDY
POLYPEPTIDY
POLYENOVÁ ANTIMYK.
Inhibice syntézy
ergosterolu
SULFONAMIDY
TRIMETHOPRIM
NITROFURANY CHINOLONY
AZOLOVÁ
ANTIMYKOTIKA
Mechanismy rezistence k antimikrob. látkám
ZMĚNA PERMEABILITY
BUNĚČNÝCH OBALŮ AKTIVNÍ EFLUX
TVORBA
DEGRADAČNÍHO
ENZYMU
ZMĚNA
CÍLOVÉHO
MÍSTA ÚČINKU
Geny pro rezistenci – plazmidy, chromozomálně
Mikrobi kombinují jednotlivé mechanismy!
19.11.2012
2
Klasifikace antimikrobiálních látek
1. Antibiotika
A. β-laktamová antibiotika:
a) Peniciliny
b) Cefalosporiny
c) Monobaktamy
d) Karbapenemy
B. Non-β-laktamová antibiotika:
a) Amfenikoly
b) Tetracykliny
c) Makrolidy
d) Linkosaminy
e) Aminoglykosidy
f) Glykopeptidy
g) Polypeptidy
2. Chemoterapeutika
a) Sulfonamidy a pyrimidiny
b) Chinolony
c) Nitrofurany a nitroimidazoly
3. Antimykotika
a) Polyenová
b) Antimetabolity
c) Azolová
d) Ostatní
4. Antivirotika
a) Antiherpetika
b) Léčiva chřipky
c) Antiretrovirotika
5. Dezinficiencia a antiseptika
Peniciliny
• MÚ: vazba na penicillin-binding proteins (PBP), zásah do
mtb peptidoglykanů BS → inhibice transpeptidáz +
aktivace katalytických autolyzinů BAKTERICIDNÍ
• NÚ: alergická reakce 5 % (kožní projevy; anafylaxe
0,05%), průjmy (dysmikrobie)
• Obecně PNC dobře snášeny, bezpečná ATB, vhodná v
pediatrii i pro gravidní ženy a při laktaci
• FK: absorpci ovlivňuje potrava – podávat na lačno,
dobrá distribuce do tělesných tekutin, ale málo
intracelulárně, vylučovány ledvinami
• Rezistence: tvorba β-laktamázy, modifikace PBP,
omezení průniku buněčnou stěnou
Benzylpenicilin – první penicilin
NESTABILITA V
H+ PROSTŘEDÍ
SLABÁ VAZBA NA
PLAZM. PROTEINY
ROZKLAD
β-LAKTAMÁZOU
PNC G
PNC V
PENAMECILIN
PROKAIN-PNC
BENZATHIN-PNC
(KL)OXACILIN
INHIBITORY
β-LAKTAMÁZ
P.O.
I.M.
ÚZKÉ SPEKTRUM ŠIROKOSPEKTRÉ
PNC
I.V.
Úzkospektré PNC: G+
• PENICILIN G – i.v., dloutrvající infuze
– streptokoky, meningokoky, pneumokoky
• BENZATHIN-PNC – depotní (i.m., HVLP Pendepon)
– Streptokoková infekce kůže (erysipel)
• PENICILIN V – p.o., podání po 6-8 hod
– Respirační infekce, streptokokové tonsilofaryngitidy
• PENAMECILIN – p.o.
Úzkospektré PNC odolné proti β-laktamáze a ↓ pH:
• OXACILIN, KLOXACILIN, DIKLOXACILIN…
• Protistafylokokové PNC (pouze Staph. + Strep.)
• Dříve methicilin (MRSA)
• FK i NÚ shodné s přirozenými PNC
Širokospektré PNC: G+ i G•
E. coli, H. influenzae; enterokoky a Listeria
• Citlivé k β-laktamáze
Aminopeniciliny
• AMPICILIN – spíše i.m., problematická absorpce z GIT
• AMOXICILIN – p.o., dávkovací interval 8-12 hod
Karboxypeniciliny
• TIKARCILIN
Ureidopeniciliny
• PIPERACILIN
Proti Pseudomonas aeruginosa
Inhibitory β-laktamáz a potencované PNC:
• KLAVULANÁT
• SULBAKTAM
• TAZOBAKTAM
– samostatně minimální ATB účinek
– vyšší afinita k β-laktamáze („sebevražedný účinek“)
• K + amoxicilin = ko-amoxicilin (HVLP Augmentin)
• K + tikarcilin = ko-tikarcilin
• S + ampicilin = sultamicilin (HVLP Unasyn)
• S + cefoperazon = sulperazon
• T + piperacilin = ko-piperacilin
19.11.2012
3
Cefalosporiny
• Příbuzné PNC, odolnější vůči β-laktamáze
• MÚ: stejný jako PNC
• FK jako PNC
• NÚ: jako PNC (alergie, průjmy), změny KO (-penie)
• Rezistence: cefalosporinázy, změny PBP, snížení
permeability BS, eflux (CEF 4. generace)
1. a 2. generace – běžná infekční onemocnění (sinusitidy…)
3. generace – těžké sepse, meningitidy, nitrobřišní infekce,
pneumonie, pyelonefritidy…
4. generace – meningitidy, nitrobřišní infekce; život
zachraňující ATB
Cefalosporiny
1. generace: G+ a některé G- (E. coli,
Klebsiella, Neiserria), p.o. po 12 hod
CEFAZOLIN (i.v.), CEFADROXIL, CEFALEXIN
Profylaxe, Staph. infekce (i nemocniční)
2. generace: G+ ~ G- (H. influenzae, Proteus,
Enterobacter, Salmonella), p.o. po 12 hod
CEFUROXIM, CEFPODOXIM, CEFAKLOR
3. generace: především G-, také P. ae., velmi
slabě účinné na G+
CEFTRIAXON, CEFTAZIDIM, CEFOTAXIM,
CEFOPERAZON, CEFIXIM, CEFSULODIN
4. generace: G+ i G- (rezervní, vysoce
účinné, také P. ae., parenterální podání)
CEFEPIM, CEFPIROM
G+
GMonobaktamy
a karbapenemy
• MÚ: zásah do mtb peptidoglykanů BS
Monobaktamy
AZTERONAM
• Aerobní G-, P. aeruginosa, nepůsobí na G+ a anaeroby
• Pouze parenterální podání, dobře proniká do tekutin,
málo do buněk
Karbapenemy
IMIPENEM, MEROPENEM, ERTAPENEM
• Nejširší spektrum (G+, G-, anaerobi), parenterálně
• Rozklad ledvinnými dehydropeptidázami (CILASTATIN)
• Rezervní léčivo těžkých a multirezistetních infekcí
Chloramfenikol (Amfenikoly)
• MÚ: vazba na 50S podjednotku ribozomu = blok
proteosyntézy
• BAKTERIOSTATICKÝ účinek G+ i G-, intraceluláry
• Především lokální externí použití (roztoky, masti)
• Výjimečně parenterálně (i.v.) – meningitidy
• FK: průnik přes HEB, vylučován ledvinami
• NÚ: hematotoxicita – nevratná aplastická anémie
myelosuprese – vratná
Gray syndrom dětí – porucha fce. jater a ledvin
neurotoxicita
• Chloramfenikolový líh – terapie akné
KONTRA-
INDIKACE
Tetracykliny
• MÚ: vazba na 30S podj. ribozomu = blok proteosyntézy
• BAKTERIOSTATICKÉ působení
• G+ i G- bakterie, mykoplazmata, chlamydie, anaerobi,
průnik intracelulárně, ale Staph. a Strep. jsou rezistentní
• FK: p.o. podání – tvorba nevstřebatelných komplexů s
Ca2+, Mg2+, Fe2+, Fe3+, Al3+ apod.!
• NÚ: depozice TTC v kostech a zubech, fototoxická reakce,
GIT obtíže – dysmikrobie, průjmy
• KI v graviditě a u dětí do asi 8 let (výměna chrupu)
TETRACYKLIN – externě, dermatologika (akné)
DOXYCYKLIN – chlamydie, záněty pánevní oblasti,
borrelióza
MINOCYKLIN – p.o. terapie akné
Makrolidy
• MÚ: vazba na 50S podj. ribozomu = blok proteosyntézy;
BAKTERIOSTATICKÝ účinek
• Široké spektrum: G+ i G-, anaerobi, intraceluláry;
Helicobacter, Toxoplasma, Borrelia, chlamydie…
• Alternativa při přecitlivělosti na PNC
• FK: výborný průnik do tkání, tekutin, do makrofágů, ne
přes HEB, silné inhibitory CYP450 3A4 !
• Interakční potenciál: Ery > Kla > Azi > Rox
• NÚ: Ery – prokinetický účinek vazbou na rec. pro motilin
Ostatní – nezávažné GIT obtíže
• Rezistence: MLSB-fenotyp (methylace rRNA)
• Streptokoky – rezistence výrazně roste (oblíbenost)
19.11.2012
4
Makrolidy
ERYTHROMYCIN – externě (2% roztok)
KLARITHROMYCIN
• Součást eradikace H. pylori (lék volby)
• V kombinacích s tuberkulostatiky
AZITHROMYCIN
• FK tkáňově orientovaná, dlouhý biolog. poločas =
dávkovací interval 24 hod, „třídenní“ antibiotikum
(léčba trvá obvykle 1-5 dní)
ROXITHROMYCIN
SPIRAMYCIN
ATB podobná makrolidům
• Vyvíjeny pro multirezistentní G+ bakterie
Streptograminy
Streptogr. A = DALFOPRISTIN, Streptogr. B = KVINUPRISTIN
• Kombinace (Synercid), parenterální podání
Ketolidy
TELITHROMYCIN
• účinkuje na G+ koky rezistentní k makrolidům
Oxazolidinony
LINEZOLID
• rezervní ATB pro těžké infekce způsobené rezistentními G+
bakteriemi (MRSA, VRE)
Linkosaminy
• MÚ: vazba na 50S podj. ribozomu = blok proteosyntézy;
BAKTERIOSTATICKÝ účinek
• G+ (Staph., Strep.) a některé G- (Cl. perfringens),
anaerobi
• FK: výborný průnik do tekutin a tkání vč. kostí, zubů
• Alternativa při přecitlivělosti na PNC
• Nejčastěji ve stomatologii, gynekologii
• Vhodné i v graviditě
KLINDAMYCIN
(dříve) LINKOMYCIN
Aminoglykosidy = nemocniční ATB
• MÚ: ireverzibilní vazba na 30S podj. ribozomu = blok
proteosyntézy; BAKTERICIDNÍ
• Pouze parenterální (i.v.) a externí podání (dermatologie,
oftalmologie)
• Výrazný postantibiotický efekt
• Koncentračně-dependentní killing
• Hlavně G- (E.coli, Klebsiella, Salmonella, Yersinia,
Pseudomonas), méně G+ (Staph., Strep.), ne na
intraceluláry, anaeroby
• Rychlý účinek, pomalá tvorba rezistence
• Výhodná kombinace s PNC a CEF
Vyšší dávka 1x denně
Aminoglykosidy
• Dávkování se řídí hmotností nemocného a jeho
clearance kreatininu + TDM = minimalizace toxicity
• NÚ: časté; nefro-, neuro- a ototoxicita
Nefrotoxicita – proteinurie
Ototoxicita – tinnitus, ztráta sluchu, poruchy rovnováhy
(často nevratně!)
STREPTOMYCIN – TBC
GENTAMICIN, KANAMYCIN, AMIKACIN, TOBRAMYCIN,
NETILMICIN
NEOMYCIN – externě s bacitracinem (Framykoin ung.)
Glykopeptidy
• MÚ: inhibice syntézy BS
VANKOMYCIN BAKTERIOSTATICKÝ
• G+ bakterie, rezervován pro těžší infekce, MRSA
• FK: Dobře proniká do tkání, tekutin i abscesů
• p.o. a parenterálně, TDM – úzké spektrum
• NÚ: nefrotoxicita, ototoxicita, Red-man syndrome
TEIKOPLANIN
• Pouze parenterálně
• Dlouhý biolog. poločas – krátká infuze 1x denně
VRE – mohou být rezistentní i k teikoplaninu
19.11.2012
5
Polypeptidy
• MÚ: povrchově aktivní látky, porušují integritu CM;
interference s mtb. BS (bacitracin)
• Lokální externí aplikace, při parent. podání jsou toxické
(neuro-, nefro-)
BACITRACIN
• G+, nosní kapky, masti, zásypy
• HVLP Framykoin ung., Pamycon nas. gtt.
POLYMYXIN B
• G-, lokální použití, gynekologie, oftalmologie
KOLISTIN
• Z GIT se nevstřebává – působí zde lokálně
• Infekce G- bakteriemi (také P. aeruginosa)
Chemoterapeutika
Sulfonamidy a pyrimidiny
• MÚ: interference s mtb kyseliny listové
– SA = kompetice s PABA o dihydropteroátsyntázu
– PY = inhibice dihydrofolátreduktázy
• Širokospektrální (také Neisseria, chlamydie,
Toxoplasma), protozoa
• BAKTERIOSTATICKÉ, kombinace baktericidní
• NÚ: GIT obtíže, kožní projevy a fototoxicita,
možnost nefrotoxicity (krystalurie, hematurie),
poruchy krvetvorby
• Riziko krystalurie při nízkém pH moči a dehydrataci
• KI: v graviditě a při kojení, u novorozenců
• Respirační a urogenitální infekce
KOTRIMOXAZOL
• Sulfamethoxazol : trimethoprim 5:1
• Synergie, baktericidní účinek na G+ i G•
Dobrý průnik do tkání a tekutin vč. likvoru
SULFATHIAZOL – gynekologie (globulky)
SULFASALAZIN – terapie ulcerózní kolitidy
Sulfonamidy a pyrimidiny
Chinolony
• MÚ: inhibice DNA-gyrázy (topoizomerázy II) = inhibice
replikace DNA BAKTERICIDNÍ
• Především na G- bakterie, vyšší gen. širokospektrální
• Působí na intraceluláry
• Koncentračně-dependentní killing
• Postantibiotický efekt
• FK: možnost tvorby komplexů s dvojmocnými ionty kovů
• Dobrá distribuce (i do kostí, žluče), koncentrují se v moči
• NÚ: GIT obtíže, fototoxicita, alergie, křeče
poškození šlach – při dlouhodobém podávání
• KI u dětí, v graviditě a při laktaci
Chinolony
1. generace: G- bez P. aeruginosa
• NALIDIXOVÁ, OXOLINOVÁ KYSELINA
• Uroinfekce E.coli
2. generace: G-, P. aeruginosa, některé G+
• Uroinfekce, infekce GIT (kampylobakter), oka
• CIPROFLOXACIN, OFLOXACIN,
LEVOFLOXACIN, NORFLOXACIN
3. generace: G-, G+, Mycobacterium
• SPARFLOXACIN
4. generace: G-, G+, anaerobi
• Rezervní chemoterapeutikum, závažné infekce
• TROVAFLOXACIN, MOXIFLOXACIN
F
L
U
O
R
O
C
H
I
N
O
L
O
N
Y
19.11.2012
6
Nitrofurany
• MÚ: tvorba kovalentní vazby s DNA nebo ribozomy =
blok replikace nebo proteosyntézy
• Širokospektrální (G+, G-, anaerobi, protozoa)
• Účinná koncentrace se tvoří pouze v ledvinách, moči
• NÚ: GIT dráždění, neuropatie, hepatotoxicita
• Infekce močových cest, vaginální a kožní infekce
NITROFURANTOIN – uroinfekce
NIFUROXAZID – střevní dezinficiens, antiprotozoikum
NIFURATEL – antimykotikum
Nitroimidazoly
• MÚ: blok replikace DNA
• Antiprotozoikum (giardie, entaméby, trichomonády),
působí i proti anaerobním bakteriím (klostridie)
• FK: výborný průnik do tkání a tekutin, také do žluče,
kostí, likvoru; dlouhý biologický poločas
• NÚ: kovová pachuť v ústech, GIT obtíže, kožní projevy
„Disulfiramová“ reakce
• Infekce UGT a GIT podle původce
METRONIDAZOL
ORNIDAZOL
Antiinfektiva ve
stomatologii
Stomatochirurgické zákroky
• Profylaktické podávání ATB p.o., i.v.
• Účinná koncentrace v tkáni, ↓ komplikací
• Úzkospektrá ATB, LV potencované aminopeniciliny
• Orofaryngeální mikroflóra, anaerobi
• V-PENICILIN
• AMOXICILIN + KLAVULANÁT
• AMPICILIN + SULBAKTAM
• Při alergii v anamnéze: KLINDAMYCIN, MAKROLIDY
Antibakteriální terapie orofaryngu
• Baktericidní ATB, která se neužívají k systémové terapii
FUSAFUNGIN (HVLP Bioparox)
• Lokální podání: G+ (streptokoky, pneumokoky,
stafylokoky), Candida, Mycoplasma pneumoniae
• I: bakteriální (!) tonzilitida, rinitida, sinusitida,
tracheitida, laryngitida,faryngitida, bronchitida
HEXETIDIN (HVLP Stopangin)
• baktericidní + fungicidní chemoterapeutikum
Další antiseptika dutiny ústní
Kvartérní amoniové soli
BENZALKONII CHLORIDUM
CETYLPYRIDINII CHLORIDUM
BENZYDAMINI HYDROCHLORIDUM (antiseptikum,
antiflogistikum, lokální anestetikum)
BENZOXONII CHLORIDUM
Další antiseptika
CHLORHEXIDIN DIGLUCONAS (G+,G-, kvasinky, viry)
DICHLOROBENZENMETHANOL
AMINOTRIDEKAN
AMYLMETAKRESOL, HEXYLRESORCINOL
19.11.2012
7
Další antiseptika dutiny ústní
Přírodní antiseptika
MATRICARIAE TCT. – heřmánek
SALVIAE TCT. – šalvěj
CARYOPHYLLI OLEUM (EUGENOL) – hřebíček
PROPOLIS
ETHANOL nad 60% baktericidní
Gingivitis ulcerosa
Rp.
Hydrogenii peroxidi 30% 50,0
Aquae purificatae ad 250,0
M.f.liq.
D.ad lag. fusc.
S. 1 pol. lžíci do sklenice vody, k výplachům
úst několikrát denně
• anaerobní mikroflóra subgingiválního plaku → bolestivé
ulcerace (Bacteroides, Prevotella, Fusobacterium,
Spirocheta)
• Terapie: 6% peroxid vodíku, hexetidin, chlorhexidin,
jodofory
• Chronický rozvoj: metronidazol; linkosamidy, tetracykliny,
makrolidy
Antimykotická terapie, kandidóza
• Dlouhodobá terapie ATB, CHT, inhalačními GKK
• Rizika: DM, špatná ústní hygiena, imunosuprese, nutriční
deficit, snímatelné protézy…
• lokální antimykotika + kombinace se systémovými
• MIKONAZOL (Loramyc orm. tbl. adh.)
• KETOKONAZOL, KLOTRIMAZOL, NYSTATIN,
NATAMYCIN
• Genciánová violeť, Borax-glycerol 4%
Rp.
Natrii tetraboratis decahydrici 2,0
Glyceroli 85% ad 50,0
M.f.liquid.
D.S. k potírání sliznice ústní, 3x denně
Nystatinová suspenze
Rp.
Nystatini (6500 IU/mg) 0,3
Hypromellosi 0,12
Glyceroli 85% 0,6
Menthae piper. etherol. gutt. II (duas)
Aq. conserv. ad 20,0
M. f. susp.
D. ad vitr. gutt.
S. 6x denně 1ml (20 kapek) suspenze nechat rozplynout v
ústech; min.10 min nepít, nejíst ani nevyplachovat ústa
IND: slizniční kandidózy – prevence: 3x denně 0,5 ml
terapie: 6x denně 1,0 ml
Virové infekce, antiherpetika
Primární herpetická stomatitida
• HSV 1, intraepiteliální puchýřky na gingivě, bolestivé,
edematózní
• Riziko generalizace (u imunosuprimovaných)
• Symptomatická terapie: vit. C a B-komplex; LA (lidokain,
trimekain) před jídlem; antiseptické výplachy
• Kauzální terapie: celková virostatika (aciklovir)
Herpes labialis
• HSV infekce, často recidivující
• Lokální nebo systémová terapie: lokálně aciklovir,
penciklovir, ganciklovir, tromantadin
• Nejúčinnější v prodromálním stadiu
Antivirotika
Masti, gely
• Aciklovir – Herpesin, Zovirax
• Penciklovir – Vectavir
• Ganciklovir –Virgan (oční gel)
• Tromantadin – Viru-merz
Systémová léčba
• Aciklovir – Herpesin, Zovirax
• Valaciklovir – Valtrex, Valaciclovir
• Famciklovir – Famciclovir
• Cidofovir – Vistide inf.