Podklady pro BDFA031 Farmakologie, BAFA031c Farmakologie – cvičení Soustředění – leden 2014
Antihypertenziva (zkratky: HT = hypertenze, DM = diabetes, KVS = kardiovaskulární)
HT = opakované zvýšení krevního tlaku (TK) 140/90 mm Hg, prevalence v dospělé populaci 20-30 %,
akcelerace aterosklerózy, zvýšení rizika vzniku IM, aterotrombotických komplikací, srdečního selhání,
chronického renální selhání
Terapie – cíl je dosažení TK pod 140/90 mmHg, u lidí se ↑ KVS rizikem nebo DM pod 130/85
Farmakoterapie: prvních 6 skupin jsou stejně důležitá léčiva 1. volby, ostatní jsou léčiva pomocná
Látky působící na RAAS (renin – angiotenzin – aldosteronový systém):
1. Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE-I) – dnes nejoblíbenější skupina, ACE je
zodpovědný za konverzi angiotenzinu I na angiotenzin II a za degradaci bradykininu
- kaptopril, enalapril, perindopril, quinapril, lisinopril, spirapril, trandolapril, ramipril
2. Blokátory receptorů angiotenzinu II (sartany) – blokují typ AT1 receptoru pro angiotenzin II
− losartan, eprosartan, valsartan, irbesartan, olmesartan, telmisartan
- snížení periferní cévní rezistence, mírná vasodilatace, inhibice aldosteronu → pokles TK
- významným účinkem je omezení remodelace cév a srdce (trvalé změny následkem HT)
- omezují rozvoj mikrolabuminurie u DM – dnes se podávají profylakticky i mladým diabetikům
- mají pozitivní účinky u metabolického syndromu
→ obě tyto skupiny jsou si velmi podobné mechanismem účinku, zásadním rozdílem je vliv inhibitorů ACE
nad bradykinin → nejčastějším NÚ je suchý kašel, který sartany nezpůsobují
- společné NÚ – hyperkalemie, hypotenze, teratogenita
3. Inhibitory reninu – nejnovější skupina, váží se na aktivní místo reninu a inhibují jeho vazbu na
angiotensinogen - aliskiren, enalkiren, remikiren
4. Blokátory Ca2+
kanálů - blokují L-kanály srdečních a cévních svalových buněk, 2 typy látek dihydropyridiny
– působí silně na svalovině cév – inhibice influxu Ca2+
→ relaxace sval. stahu a snížení
periferní cévní rezistence → snížení TK
- amlodipin, felodipin, isradipin (a další „-dipiny“)
non-dihydropyridiny – ovlivňují i elektrickou aktivitu srdeční svaloviny a používají se jako antiarytmika!!!
- diltiazem, verapamil
5. Diuretika – thiazidy, kličková a draslík šetřící
6. Betablokátory – tlumí aktivitu sympatiku centrálně i periferně
Farmakologické účinky: zpomalení srdeční akce, snížení srdečního výdeje
Kardioprotektivní účinky: antiischemický – ↓ srdečního výdeje = ↓ spotřeba O2; antiarytmický – elevace
fibrilačního prahu, bradykardie → delší diastola → lepší průtok koronárkami
Neselektivní – propranolol, sotalol, neselektivní s ISA – pindolol
Kardioselektivní (β1) – metoprolol, atenolol, bisoprolol, esmolol, selektivní (β1) s ISA – celiprolol
Ostatní – labetalol, karvedilol mají kombinované účinky na různých adrenergních rc
Ostatní:
Látky působící centrálně - agonisté imidazolinových rec. – moxonidin, rilmenidin
- centrální α2 agonisté – klonidin, α-metyl-dopa (léčivo volby u HT
v těhotenství), urapidil (kombinovaný účinek na α1 → velmi silný)
Alfa-blokátory – vlivem na α1 → vasodilatace + vliv na močové cesty – pozitivní účinky u hypertrofie
prostaty - prazosin, urapidil
Látky s přímým vazodilatačním působením – nitroglycerin, nitroprusid sodný, isosorbid dinitrát,
isosorbid mononitrát
Diuretika (HT = hypertenze, AHT = antihypertenziva)
– účinky renální (především snížení reabsorpce Na a Cl) i extrarenální (především vasodilatace)
Thiazidy - inhibice resorpce Na+
a Clv
distálním tubulu, nejčastěji používaná diuretika u HT
- hydrochlorothiazid, chlorthalidon, indapamid, metipamid
- NÚ – poruchy glycidového a lipidového metabolismu, zvýšení kys. močové
Kličková diuretika – zvýšení sekrece Na vedoucí ke ztrátám vody, K a dalších iontů (Ca), velmi silné,
krátké působení, vazodilatační účinek
- furosemid, torasemid
- NÚ - ztráty Na, Cl, K (arytmie), Ca (někdy využíváno u hyperkalcemie), Mg (arytmie), možná
nefro-, ototoxicita
Draslík šetřící diuretika – působí ve sběrném kanálku, všechny zvyšují hladiny draslíku – proto draslík
šetřící, bývají proto kombinovány s kličkovými diuretiky
- spironolakton, eplerenon – inhibují účinky aldosteronu, výsledkem je zvýšení sekrece Na a
reabsorpce K
- amilorid – inihibuje průchod Na epitelem kanálků, což vede ke vstřebávání K
- NÚ - spironolakton se podobá steroidním hormonům – gynekomastie, poruchy plodnosti u mužů i
žen; zvýšení draslíku může být nebezpečné – pozor na kombinace s jinými léčivy např. ACE-I
Inhibitory karboanhydrázy - působí v proximálním tubulu kde inhibují enzymatickou disociaci H2CO3 na
H+
a HCO3
,
v důsledku to vede ke zvýšení K a Na v moči, mají pouze krátký a slabý diuretický
účinek
- indikace – glaukom, výšková nemoc, alkalóza, ne pro terapii HT!!!
- acetazolamid
Osmotická d. - nemohou být reabsorbována a způsobují hyperosmolaritu filtrátu
- indikace – forsírovaná diuréza, edém mozku, šokové stavy k zajištění diurézy, ne pro terapii HT!
- mannitol
Obecné charakteristiky:
Výhody: - možnost kombinace se všemi AHT Nevýhody: - metabolické účinky
- potenciace účinku ostatních AHT - špatná tolerance (vyšší věk)
- absence vlivu na CNS
- nízká cena
NÚ: - deplece kalia (krom K+
šetřících) KI: - dna (především thiazidy)
- hyperurikémie (thiazidy, kličková) - renální selhání, hyperkalémie (K+
šetřící)
- slabost, nauzea - relativní: těhotenství
- hypovolémie, hypotenze (furosemid)
- hyperkalemie (amilorid, spironolakton)
- poruchy glycidového + lipidového metabolismu (thiazidy)
Hypolipidemika
Iontoměniče (pryskyřice)
− MÚ: ve střevě vyvazují ŽK a blokují jejich enterohepatální oběh = ↓ návrat ŽK do jater → zvýšená
syntéza ŽK z CH + zvýšené vychytávání LDL játry = mobilizace CH z tkání a odstranění z krve
− kolestyramin, kolestipol, kolesevelam
Ezetimib
− MÚ: inhibitor střevní absorpce sterolů = blokátor transportního proteinu → snížený přísun CH ze střeva
Statiny
− MÚ: inhibitory HMG-CoA-reduktázy: ↓ syntézy CH de novo → ↑ syntéza LDL-receptorů = ↑
vychytávání CH ze tkání
− simvastatin, lovastatin, fluvastatin, pravastatin, atorvastatin, rosuvastatin…
Kyselina nikotinová (niacin)
− MÚ: není zcela jasný, snížení syntézy TAG → ↓ VLDL (játra) → ↓ LDL
Fibráty
− MÚ: agonisté jaderných PPAR-α receptorů → ↓ produkce VLDL, ↑ aktivity LPL, ↑ lipolýzy a β-oxidace
− fenofibrát, ciprofibrát, bezafibrát (gemfibrozil, klofibrát – starší)
Pozn.
− dyslipidémie jako NÚ léčiv = glukokortikoidy, cyklosporin A, thiazidová diuretika, neselektivní βblokátory,
estrogeny, gestageny, androgeny, retinoidy, inhibitory HIV-proteáz
Léčiva ovlivňující hemostázu
(zkratky: Xa – aktivovaný faktor X, AIM – akutní infarkt myokardu)
Antikoagulancia – zástava koagulační kaskády
Přímá – heparin - injekčně podávané antikoagulans (i.v. nebo s.c.), kontrola terapie – prodloužení
aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT), je účinný in vitro i in vivo
- MÚ: asi 1000x zrychluje a podporuje interakce antitrombinu III, který ireverzibilně inhibuje
aktivitu trombinu a faktoru Xa
- specifický antagonista – protamin sulfát
- LMWH – nízkomolekulární hepariny – nadroparin, enoxaparin, dalteparin
- vznikly degradací molekuly heparinu, mají lepší kinetické vlastnosti
- heparinoidy – heparansulfát, dermatansulfát – lokální i systémová (danaparoid) aplikace
- pentasacharidy – fondaparinux – aktivita proti Xa
- přímé inhibitory trombinu – odvozené od hirudinu – lepirudin, bivalirudin
- perorální – dabigatran
- xabany – nejnovější skupina, přímá inaktivace Xa, rivaroxaban
Nepřímá – perorálně podávaný warfarin, kompeticí s vit. K inhibuje karboxylaci při tvorbě f. II, VII, IX a
X v játrech, účinek nastupuje postupně, terapie se kontroluje pomocí INR, teratogenní
- nevýhoda – velmi četné interakce s jinými léčivy i potravinami obsahujícími vit. K
Fibrinolytika – způsobují degradaci trombu
Neselektivní 1. generace: - streptokináza – je antigenní, nedá se používat opakovaně, je levná
- urokináza – méně účinná, ale nesenzitizuje při opakovaném užívání
Selektivní 2. generace: - altepláza – je rekombinantně připravená t-PA (tkáňový aktivátor
plazminogenu) – je selektivní a velmi silná, ale má krátkou účinnost
Další deriváty t-PA – retepláza, dutepláza, tenektepláza
Antifibrinolytika – zabraňují fibrinolýze – použití u hemofiliků, krvácivé chirurgické výkony
PAMBA (kyselina para-amino-metyl-benzoová), kyselina tranexamová
Antitrombotika (protidestičkové látky), rozdělení dle mechanismu účinku:
1. inhibice tvorby tromboxanu A2 – inhibice COX – kyselina acetylsalicylová – ASA – ireverzibilní
blokáda COX, profylakticky malé dávky (cca 50mg), první pomoc u AIM – 500 mg, typické NÚ u 20%
pacientů, stejný podíl je rezistentní k terapii, ale je levná
2. inhibice tvorby tromboxanu A2 zvýšením hladiny cAMP v trombocytu - dipyridamol, pentoxifylin,
prostacyklin a jeho analoga
3. inhibice tvorby fibrinogenových můstků mezi trombocyty
• inhibice receptoru pro ADP v membráně trombocytu
- tiklopidin, klopidogrel (zlatý standard v této skupině), prasugrel, ticagrelor
• inhibice receptoru pro fibrinogen v membráně trombocytu (IIb/IIIa)
– eptifibatid, tirofiban, lamifiban, abciximab (monoklonální protilátka proti tomuto rec.)
Hemostatika – způsobují zástavu krvácení (bez výrazného ovlivnění samotné koagulace nebo destiček),
MÚ je vasokonstrikce, ovlivnění produkce autakoidů apod.
- želatina, želatinová houba, kolagen – lokálně
- etamsylát – systémově (např. i.v. podání při krvácení z GIT)
- deriváty vasopresinu – terlipresin, ornipresin - výrazná vasokonstrikce, lokálně i systémově
(pozn. derivát desmopresin má specifický účinek anurický, používá se u diabetes insipidus nebo nykturii)
Náhrady: mražená plazma, humánní fibrinogen, trombin, koagulační faktory (např. Novo VII)
Farmakoterapie diabetu – inzulinoterapie
Nežádoucí účinky inzulinu: Hypoglykémie < 3 mmol/l
Lipodystrofie, tvorba specifických protilátek
1.) Humánní inzuliny
a) Krátce působící (ACTRAPID HM, HUMULIN R, INSUMAN RAPID, INSULIN HM-R)
b) Střednědlouho působící (INSULATARD HM, HUMULIN N, INSUMAN BASAL, INSULIN NPH)
c) Stabilizované směsi inzulinu (MIXTARD, HUMULIN M3, INSULIN HM-MIX30)
2.) Inzulinová analoga = záměna AMK ve struktuře inzulinu
a) (Ultra)krátce působící (LISPRO, ASPART, GLULISIN)
b) Dlouhodobě působící (GLARGIN, DETEMIR)
c) Bifázická analoga (HVLP: NOVOMIX 30, HUMALOG MIX 50/50)
Léčebné režimy
Konvenční režim = 1-2 injekce denně
− Střednědobě nebo dlouhodobě působící inzulin
− Směs středně-/dlouhodobě půs. + krátkodobě půs.
Intenzifikovaný režim = 3 a více injekcí denně / infuzní pumpa
− Jen krátkodobý humánní inzulin před jídlem
− Kombinace NPH + ultrakrátký analog
− Kombinace analog (3x ultrakrátký nebo 3x ultrakrátký + 1x dlouhodobý)
− Bifázická analoga
− Režim inzulinové pumpy
Farmakoterapie diabetu – Perorální antidiabetika
1.) Biguanidy – metformin
MÚ: ↑citlivost tkání k inzulinu, ↑ utilizaci glc ve svalstvu, stimuluje anaerobní glykolýzu
NÚ: vzácně laktátová acidóza, častěji nevolnosti, bolesti břicha
2.) Deriváty sulfonylmočoviny – glibenklamid, gliklazid, glipirid, gliquidon…
MÚ: blokáda K+
-kanálů → depolarizace β-buněk → vstup Ca2+
→ uvolnění již nasyntetizovaného inzulinu
ze zásobních granul
NÚ: epizody hypoglykémie, zvýšení chuti k jídlu
3.) Thiazolidindiony – pioglitazon (dříve také rosiglitazon – dereg.)
MÚ: agonisté PPAR-γ; zlepšení citlivosti tkání k inzulinu
NÚ: zvýšení tělesné hmotnosti, rosiglitazon – hepatotoxicita
4.) Inhibitory α-glukosidázy – akarbóza, miglitol
MÚ: brzdí štěpení di-, oligo- a polysacharidů = ↓ a zpomaluje absorbci glukózy → „šetří“ β-buňky
NÚ: bolesti břicha, průjmy, plynatost
5.) Glinidy – repaglinid
MÚ: podobný jako deriváty sulfonylmočoviny
6.) Inkretinová mimetika
a) Analoga GLP-1 = exenatid
− vedlejším účinkem je výrazné snížení tělesné hmotnosti pacienta
b) Inhibitory DPP-4 = sitagliptin