OBECNÁ
FARMAKODYNAMIKA,
ÚVOD DO PNS
VNS
Receptor-efektorový systém
= komplex dějů:
extracelulární signál -------------> intracel. signální kaskáda
---------> efektor (vlastní účinek)
• receptor = protein, který interaguje s molekulami ligandu
– podílí se na transdukci signálu
• efektor = enzym, iontový kanál, apod. vykonávající funkci
vedoucí k účinku léčiva
• ligand (signální molekula) = specifická molekula schopná se
vázat na receptor
– endogenní - mediátory, hormony
– exogenní - xenobiotika
receptor
Afinita
ochota ligandu vázat se na příslušný receptor
1/Kd
VnitVnitřřnníí aktivitaaktivita
schopnostschopnost liganduligandu aktivovat signaktivovat signáálnlníí kaskkaskáádu adu a
vyvolat farmakologický nebo toxikologickývyvolat farmakologický nebo toxikologický úúččinekinek
Agonistické spektrum
Receptory podle způsobu
transdukce signálů
1) Ligandem řízené iontové kanály
• nikotinový N (spojený s Na+/K+ kanálem),
GABAA (Cl- kanál), …
2) Metabotropní receptory
• muskarinové, adrenergní α1, α2, β1, β2, β3;
dopaminové, …
3) Receptory svázané s kinázou
• inzulinový R
4) Receptory regulující genovou transkripci
• steroidní hormony, T3, T4, vit. D, retinoidy
Vegetativní nervový
systém
Nervový systém
Centrální nervový
systém
Periferní nervový
systém
Somatický nervový
systém
Vegetativní (autonomní
nervový systém
Parasympatický
nervový systém
Sympatický
nervový systém
PRE-GANGLIOVÝ PŘENOS
GANGLIAGANGLIA
POSTPOST--GANGLIOGANGLIOVÝ PVÝ PŘŘENOSENOS
Periferní nervový systém
PROCESY:
1.syntéza NT
2.skladování
3.uvolňování
4.interakce s Rp
5.ukončení úč.
Muskarinové a nikotinové Rp
R Lokalizace
G
protein
Děje aktivované stimulací
R (postreceptorové)
M1
hlavně CNS, periferní neurony,
žaludek + ↑IP3, kaskáda DAG
M2
srdce, hladký sval, presynapticky v
CNS (inhibiční autoreceptory v
hippokampu a kortexu i PNS)
+ ↓ tvorby cAMP
M3
slinné žlázy, hladké svaly vnitřních
orgánů a cév; excitace, relaxace v
cévách, bronchokonstrikce
+ ↑IP3, kaskáda DAG
M4
CNS (inhibiční autoreceptory ve
striatu, ovlivnění D neurotransmise,
Parkinson?)
+ ↓ tvorby cAMP
M5
CNS + ↑IP3, kaskáda DAG
NM
Nervosvalová ploténka Otevření
Na+/K+ kanálu a
depolarizace
NN Receptory v gangliích Otevření
Na+/K+ kanálu a
depolarizace
Adrenergní receptory
Označení
receptoru
Typická lokalizace
Způsob přenosu signálu
po vazbě ligandu
Alfa1 Hladké svaly
Tvorba IP3 a DAG, ↑
intracelulárního Ca
Alfa2
Presynaptická adrenergní
zakončení, trombocyty, lipocyty,
hladké svaly.
Inhibice adenylylcyklázy,
↓ koncentrace cAMP.
Beta1
Postsynaptické efektorové buňky,
zvláště v srdci; lipocyty, mozek,
presynaptická adrenergní zakončení,
juxtaglomerulární buňky v ledvinách.
Stimul. adenylylcyklázy,
↑ koncentrace cAMP
Beta2
Postsynaptické efektorové buňky,
zvláště hladké svaly, plíce
-------- II --------
Beta3
Postsynaptické efektorové buňky,
zvláště lipocyty.
-------- II --------
orgán receptor sympatikus parasympatikus
ß1 M2 + chrono, dromo, - chrono, dromo
bathmo, inotropní bathmo, inotropní
α1 M3
β2
mydriáza mióza
akomodace do dálky akom.na blízko
α1 M3
β2
bronchokonstrikce bronchokonstrikce
bronchodilatace ↑sekrece
α1 M
α2,
β1
β2
vazokonstrikce dilatace
dilatace konstrikce
koronár
konstrikce
dilatace
orgorgáánn receptorreceptor sympatikus parasympatikussympatikus parasympatikus
αα11 MM33
αα22
ßß22 MM11
snsníížženeníí motolitymotolity zvýzvýššeneníí motilitymotility
kontrakcekontrakce sfinktersfinkterůů relaxacerelaxace sfinktersfinkterůů
inhibice sekrece stimulaceinhibice sekrece stimulace
sekrecesekrece
αα11 MM33
ββ22
kontrakce relaxacekontrakce relaxace
sfinkterusfinkteru sfinkterusfinkteru
a sta stěěnyny
ββ11>>ββ22 zvýzvýššeneníí sekrecesekrece
reninureninu
αα11
ββ22
kontrakce myometriakontrakce myometria
tokolýzatokolýza
orgorgáánn receptorreceptor sympatikus parasympatikussympatikus parasympatikus
αα11
ßß22
glykogenolýzaglykogenolýza
glukoneogenezeglukoneogeneze
αα22
ββ22
↓↓sekrece inzulinusekrece inzulinu
↑↑sekrece inzulinusekrece inzulinu
ββ11>>ββ22 MM33
ejakulace erekceejakulace erekce
αα11 MM33
ββ
řříídkdkáá sekrecesekrece řříídkdkáá výraznvýrazněě
vazkvazkáá sekrece zvýsekrece zvýššenenáá sekrecesekrece
LÁTKY OVLIVŇUJÍCÍ SYMPATIKUS
Rozdělení
Látky ovlivňující sympatikus
Sympatomimetika Sympatolytika
Přímá Nepřímá Přímá Nepřímá
POSTPOST--GANGLIOGANGLIOVÝ PVÝ PŘŘENOSENOS
Endogenní katecholaminy a jejich deriváty
• adrenalin, noradrenalin, dopamin
• jsou neselektivní vůči adrenergním
receptorům
Použití:
- periferní analeptika
- místní vazokonstrikce
- kardiostimulancia
PPřříímmáá sympatomimetikasympatomimetika
NeNežžáádoucdoucíí úúččinky katecholamininky katecholaminůů
nízký prostup HEB → nízká toxicita na CNS
- toxické účinky na periferii vyplývají
ze zvýšené stimulace α nebo β receptorů
NÚ (hlavně kardiovaskulární systém)
• výrazná vazokonstrikce ➙➙➙➙ vzestup TK
• tachykardie
• srdeční arytmie
• zvýšené nároky myokardu na O2
α1 sympatomimetika
• metoxamin, fenylefrin, midodrin, nafazolin,
oxymetazolin, xylometazolin, tetryzolin,
tramazolin
• Použití:
- místní vazokonstrikce
- systémová vazokonstrikce
PPřříímmáá sympatomimetikasympatomimetika
α2 sympatomimetika
• klonidin, α-metyldopa
• Použití:
- k léčbě hypertenze (centrální mechanismus
účinku)
- odvykací léčba u závislostí (klonidin)
- glaukom (klonidin)
PPřříímmáá sympatomimetikasympatomimetika
α2 receptory – presynapticky – autoreceptory – jejich aktivace
vede k inhibici vyplavení noradrenalinu (hlavně v CNS) → ↓ TK
β1 sympatomimetika
• dobutamin
• Použití:
- srdeční selhání, stimulace převodního
systému srdce
- kardiogenní šok
- těžké formy srdečního selhání
PPřříímmáá sympatomimetikasympatomimetika
β2 sympatomimetika
• salbutamol, fenoterol, hexoprenalin,
terbutalin, orciprenalin,…
• Použití:
– bronchodilatancia (asthma bronchiale, stavy
spojené s obstrukcí DC)
– tokolytika
PPřříímmáá sympatomimetikasympatomimetika
NepNepřříímmáá sympatomimetikasympatomimetika
MECHANISMY ÚČINKU
zvyšují koncentraci katecholaminů na synaptické štěrbině:
• vyplavením ze zásobních vezikul
• inhibicí re-uptake mediátoru presynapticky
• inhibicí metabolizmu katecholaminů (inhib. MAO)
• zvýšením syntézy neurotransmiterů
• amfetaminová psychostimulancia, látky
příbuzné a jiná psychostimulancia
• efedrin, pseudoefedrin
• tyramin
• inhibitory MAO (IMAO)
• látky inhibující re-uptake (TCA, kokain)
• Použití:
- antidepresiva, ADHD, narkolepsie, anorektika
(antiobezika), dekongesce sliznic
NepNepřříímmáá sympatomimetikasympatomimetika
Indikace
• hypertenze (mírná a střední)
• antimigrenotika
• poruchy perif. prokrvení
• benigní hyperplazie prostaty
• moč. obstrukce – postoperační atonie
• feochromocytom
SympatolytikaSympatolytika (p(přříímmáá i nepi nepřříímmáá))
• námelové alkaloidy (ergotamin,
ergometrin, ergotoxin,
methylergometrin, dihydroergotamin,
dihydroergotoxin, dihydroergokristin)
PPřříímmáá sympatolytikasympatolytika
neselektivnneselektivníí
INDIKACE A POUŽITÍ
• hypertenze
• vazodilatancia
• migréna
• uterotonika
• některé psychické poruchy
(na podkladě vaskulár. ischémie)
PPřříímmáá sympatolytikasympatolytika neselektivnneselektivníí
nnáámelovmelovéé alkaloidyalkaloidy
• Fentolamin, fenoxybenzamin
INDIKACE A POUŽITÍ
• feochromocytom
• mírná a střední hypertenze
• periferní vazospastická onemocnění:
(Raynaudův fenomén)
• močová obstrukce
PPřříímmáá sympatolytikasympatolytika
neselektivnneselektivníí (syntetick(syntetickéé lláátky)tky)
α1sympatolytika
• prazosin, terazosin, doxazosin, alfuzosin,
tamsulosin…
• Použití:
- hypertenze
- benigní hyperplazie prostaty
- moč. obstrukce
PPřříímmáá sympatolytikasympatolytika
selektivnselektivníí αα11
• kompetitivní antagonisté (nulová vnitřní
aktivita) nebo parciální agonisté
(ISA - intrinsic sympathomimetic activity =
= VSA – vnitřní sympatomimetická aktivita)
= dualisté
• neselektivní nebo kardioselektivní
(selektivně blokující β1 receptory)
• dobrá rozpustnost v tucích → průnik přes
HEB
PPřříímmáá sympatolytikasympatolytika
ββ--blokblokáátory,tory, ββ--sympatolytikasympatolytika
NESELEKTIVNÍ (ββββ1 + ββββ2) propranolol, metipranolol
(KARDIO)SELEKTIVNÍ (ββββ1) atenolol, metoprolol
NESELEKTIVNÍ (ββββ1 + ββββ2) S ISA (VSA) pindolol,
bopindolol
(KARDIO)SELEKTIVNÍ (ββββ1) S ISA (VSA) acebutolol
S KOMBINOVANÝMI ÚČINKY αααα + ββββ
labetalol
carvedilol
PPřříímmáá sympatolytikasympatolytika
ββ--blokblokáátory,tory, ββ--sympatolytikasympatolytika
Použití, indikace
• hypertenze
• ischemická choroba srdeční, nestabilní angina
pectoris, stav po AIM
• arytmie
• glaukom
• hyperthyreóza
PPřříímmáá sympatolytikasympatolytika
ββ--blokblokáátory,tory, ββ--sympatolytikasympatolytika
Nežádoucí účinky
• asthma bronchiale, dušnost
• srdeční nedostatečnost
• bradykardie, blokáda přenosu vzruchu v srdci
• maskování symptomů hypoglykémie
• poruchy periferního prokrvení
• poruchy spánku, deprese (lipofilní látky)
• vyrážky, horečka, a jiné alergické projevy
(vzácně)
• náhlé přerušení terapie – „rebound fenomén“
PPřříímmáá sympatolytikasympatolytika
ββ--blokblokáátory,tory, ββ--sympatolytikasympatolytika
LÁTKY OVLIVŇUJÍCÍ
PARASYMPATIKUS
Vegetativně působící farmaka
cholinotropní látky
cholinomimetika cholinolytika
přímá nepřímá
NN M
nepřímá přímá
NN M
parasympatomimetika
deriváty acetycholinu
inhibitory acetylcholinesterázy (ACHE)
parasympatolytika
ganglioplegika
myorelaxancia NM
PRE-GANGLIOVÝ PŘENOS
Parasympatomimetika
postoperační atonie GIT, retence moči,
neurogenní atonie žlučníku, paroxysmál.
tachykardie
glaukom
pocení, salivace, ↓TK, nausea, bolesti
břicha, průjem, bronchospasmus, KVS
kolaps, srdeční zástava,
Nežádoucí účinky:
hyperemie, bolesti očí, bolesti hlavyNežádoucí účinky:
Účinek systémový
/indikace :
Účinek lokální/ indikace:
- muskarin – toxikologický význam
- pilokarpin – v očním lékařství
- oxotremorin (M1 selektivní) – experiment. význam
přírodní
alkaloidy
Parasympatomimetika
- arekolin – toxikologický význam
CCCC
OOOO
OOOO
HHHH2222
CCCC
HHHH2222
CCCC NNNN
CCCCHHHH3333
CCCCHHHH3333
CCCCHHHH3333
++++
HHHH3333CCCC
Deriváty cholinu (agonisté M i N receptorů)
Léčivo Sensitivita k ACHE M Rc N Rc
acetylcholin + + + + + + + + +
metacholin + + + + + +
karbachol 0 + + + + +
betanechol 0 + + + 0
Cholinomimetika
acetylcholin
– špatná absorpce p.o. i s.c., neprochází HEB
– po i.v. rychle rozkládán - hydrolýza ACHE
– ↓ TK, bradykardie, srdeční blokáda až zástava
– zčervenání, pocení, salivace, slzení, mukózní sekrece
– nauzea, kašel, dyspnoe
– dilatace cév: uvolnění NO
INHIBITORY ACHE
KRÁTKODOBÉ
(REVERZIBILNÍ)
DLOUHODOBÉ
(IREVERZIBILNÍ)
inhibují enzym
kompetitivně
„stárnutí“ komplexu
inhibitor + enzym
KOVALENTNÍ VAZBA
Nepřímá cholinomimetika
Nepřímá cholinomimetika
- inhibitory ACHE
Reverzibilní inhibitory ACHE
glaukom
pocení, salivace, ↓TK, nausea, bolesti
břicha, průjem, bronchospasmus, KVS
kolaps, srdeční zástava
Nežádoucí účinky:
hyperemie, bolesti očí, bolesti hlavyNežádoucí účinky:
profylaxe a terapie atonie GIT, retence
moči, myasthenia gravis, parézy,
antidota kompetitiv. myorelaxancií,
Alzheimerova ch.
Účinek systémový
/indikace :
Účinek lokální/ indikace:
Reverzibilní inhibitory ACHE
- edrofonium
- neostigmin
- distigmin
- pyridostigmin
- ambenonium
- fyzostigmin
(- galantamin, rivastigmin, donepezil)
Ireverzibilní inhibitory ACHE- organofosfáty
!!!! význam toxikologický !!!!
- zhoršené dýchání – bronchospasmus,
pocení, salivace, nausea,
- zvracení, křeče, kóma, pozdní
neurolog. změny (poly-neuritidy,…)
- cysty duhovky, katarakta, akomodační
křeč
Účinek systémový:
Projevy intoxikace:
Insekticidy: malathion, parathion, paraoxonZástupci:
Kontaktní nervové jedy: sarin, soman, tabun
Ireverzibilní inhibitory ACHE- organofosfáty
Reaktivátory ACHE: trimedoxim
pralidoxim
Terapie intoxikace:
1. zabránit dalšímu vstřebávání látky
2. umělá ventilace
3. vysoké dávky atropinu 2mg každých 5 min. až do projevů
předávkování
4. vysoké dávky reverzibilních inhibitorů (ochrana
nezasažené ACHE
Parasympatolytika
S TERCIÁRNÍM
N V MOLEKULE
S KVARTÉRNÍM N V
MOLEKULE
(blok. M receptory)
blok. M >N receptory
atropin
homatropin
skopolamin
tropikamid
procyklidin, biperiden
pirenzepin
solifenacin, darifenacin
N-butylskopolamin
fenpiverin
oxyfenonium, poldin
otilonium
ipratropium, tiotropium
tolterodin, oxybutynin,
trospium
Parasympatolytika
Účinek systémový
/indikace :
mydriatikum
suchost kůže, sucho v ústech, žízeň,
tachykardie, horečka,ospalost,
zmatenost, halucinace, delirium
Nežádoucí účinky:
fotofobie, cykloplegie
Účinek lokální/ indikace:
Nežádoucí účinky:
premedikace před CA, ↓ sekrece HCl v
žaludku, ↓ aktivity drážd. tračníku,
spasmolytika, antiemetika, prevence
kinetos, bradykardie, antag. při otravě
inhibit. ACHE, antiparkinsonika
Parasympatolytika
atropin
- rostlinný alkaloid (Atropa belladonna a Datura stramonium)
- ve struktuře terciární N = lipofilní prostup přes HEB
- neselektivní kompetetivní inhibitor M receptorů
žlázy > oko + srdce > hl.
svalovina > CNS
ODSTUPŇOVANÉ ÚČINKY
0.5 mg: ↓ sekrece slinných, potních a bronchiálních žláz, bradykardie
1 – 2 mg: sucho v ústech, žízeň, tachykardie, mydriáza, neostré
vidění
5 mg: ↓ sekrece žalud. žláz, poruchy řeči, polykací potíže, neklid,
bolesti hlavy, suchá horká kůže, ↓ peristaltiky, retence moči
10 a více mg: zrychlený slabý tep, poruchy vidění, ataxie, neklid,
excitace, halucinace, delirium, kóma, selhání dechu
Parasympatolytika
atropin
Indikace: • premedikace před CA
• spasmolytikum (+-) (GIT, močové, žlučové cesty,…)
• mydriatikum (dlouhodobé)
• ↓ žlázové sekrece
• antag. při otravě inhibitory ACHE
• bradykardie
• (antiparkinsonikum)
homatropin
- syntetická látka, krátkodobé mydriatikum v oftalmologii
skopolamin
- přírodní alkaloid (čeleď Solanaceae)
- periferní účinky podobné atropinu (s silnější spazmolytikum)
- centrální účinky výraznější než u atropinu – zejména sedace,
amnézie, dezorientace, halucinace
- antiemetikum, antivertiginózum
Parasympatolytika - selektivní
pirenzepin
- M1 selektivní antagonista
- indikace peptický vřed duodena a žaludku
darinefacin, solifenacin
- M3 selektivní antagonisté
- symptomatická terapie hyperaktivního moč.
měchýře
PS-lytika s kvarterním N
• špatná absorpce z GIT
• spazmolytický účinek v ↓ dávkách (bez omezení
sekrece žláz)
• I: funkční poruchy močových cest a GIT
– oxybutinin, tolterodin, darifenacin, solifenacin:
dráždivý moč.měchýř, inkontinence
– butylskopolamin, otilonium, trospium, fenpiverin,
poldin, …
• I: astma, obstrukce dých.cest – ipratropium,
tiotropium
Látky ovlivňující vegetativní ganglia
nikotin
• stimuluje N rec. v CNS, gangliích
a NS ploténkách → stimulace, ve
vyšší dávce blokování (přetrvává
depolarizace)
• centrálně působí mírně
stimulačně
Stimulující látky
lobelin, laburnin
tetrametylamonium, dimetylfenylpiperazin
Látky ovlivňující vegetativní ganglia
Blokující látky
• experimentální práce
• malý klinický význam
• mechanismy:
botulinum toxin + hemicholin
- interferují s AcChol uvolň.
hexametonium, trimetafan - ↓ TK
- blok Na+ kanálu