Podklady pro BDFA031 Farmakologie, BAFA031p Farmakologie – přednáška 1. přednáška Základní pojmy: - definice farmakologie (obecná, speciální) - farmakoterapie (kauzální, substituční, symptomatická, patogenetická, placebo) - farmakologie vs. farmacie - farmakokinetika, farmakodynamika - farmakoekonomika, farmakovigilance, farmakogenetika, farmakoepidemiologie - léčivo, léčivý přípravek, léčivá látka, pomocná látka - názvy léčiv: chemický, INN a generický, lékopisný, firemní Mechanizmy účinků léčiv: a) Nespecifický mechanizmus účinku: vychází z fyzikálně-chemických vlastností látky b) Specifický mechanizmus účinku: interakce s makromolekulami organismu 1. Nereceptorový (vazba na jinou molekulu než receptor, např. transportér, protonovou pumpu, enzym, apod.) 2. Receptorový (vazba na receptor spojená s ovlivněním postreceptorových dějů) - Typy receptorů: ionotropní, metabotropní = spřažené s G-proteinem, receptory s enzymovou aktivitou, receptory regulující genovou transkripci - Typy ligandů (agonista, parciální agonista, antagonista: kompetitivní, nekompetitivní) - Vlastnosti ligandů (afinita k receptoru, vnitřní aktivita) Klasifikace léčiv: - HVLP a IPLP - ATC systém – anatomicko-terapeuticko-chemická klasifikace - Léčivo oficinální, neoficinální, obsolentní - Složení léčivého přípravku: o remedium cardinale o remedium adjuvans o remedium corrigens o remedium constituens nebo vehiculum Základy farmakokinetiky Farmakokinetické děje = absorpce, distribuce, biotransformace, exkrece (ADME) Absorpce – průnik rozpuštěného léčiva z místa podání do krve - parametry: absorpční konstanta ka – udává rychlost absorpce biologická dostupnost F – udává, kolik % podané dávky se dostane do krve Cmax = max. koncentrace v plazmě po jednorázovém podání Tmax – udává dobu do dosažení Cmax Distribuce - průnik léčiva z krve do periferie a zpět - dynamická rovnováha - parametr: distribuční objem Vd – ukazuje schopnost léčiva pronikat do tkání čím je větší, tím více se léčivo koncentruje v periferní tkáni a méně je v krvi Biotransformace – „metabolismus“ léčiv 1. fáze: enzymy cytochromu P450, hydrolázy, reduktázy 2. fáze: konjugace s acetátem, sulfátem, glukuronovou kys., žluč. kyselinami, glutathionem Exkrece: ledviny (moč – do MW albuminu), játra (žluč, stolice), plíce (vzduch, těkavé látky)… Eliminace = biotransformace + exkrece Základní 2 typy eliminace: – dle tzv. lineární kinetiky (1. řádu) - dle tzv. nelineární kinetiky (0. řádu) Parametry lineární kinetiky: ke – eliminační konstanta Cl - clearance Základní farmakokinetické parametry (+ výpočty) Cmax = dosažená max. koncentrace v plazmě Tmax = doba k dosažení Cmax ka = absorpční konstanta; relativní rychlost absorpce ke = eliminační konstanta = lnc1-lnc2/t2-t1 ; relativní rychlost eliminace (% za hod) t1/2 = ln2/ke; doba, za kterou klesne koncentrace v plazmě na 1/2 původní koncentrace Vd = F.D/AUC.ke; distribuční objem; vyjadřuje schopnost léčiva pronikat do tkání Cl = Clren + Clhep + Clpl ...+ Cli; clearance = vyjadřuje eliminační schopnost, kolik ml plazmy se za určitou časovou jednotku očistí od léčiva AUC = D/ Cl = C0 / Ke = D/ ke.Vd; plocha pod koncentrační křivkou, vyjadřuje „expozici léčivem“ v čase Absorpce a biologická dostupnost Distribuční objem a koncentrace léčiva ve tkáních Přehled aplikačních způsobů Systémová aplikace = léčivo se dostává do krevního oběhu → působí na celý organismus • Enterální aplikace: p.o. a p.r. • Parenterální aplikace: injekce a infuze Lokální aplikace = léčivo se nevstřebává do krevního oběhu → působí jen v místě podání • Zevní aplikace: na kůži, sliznice, oko, ucho... • Vnitřní aplikace: léčivo podáno do GIT, ale z GIT se nevstřebává Systémová aplikace – enterální 1. Perorální (per os, p.o.) – nástup účinku závisí na fyz-chem vlastnostech LL a PL, někdy ↓ biolog. dostupnost: first-pass efekt 2. Perrektální (per rectum) – nevyvolává nauzeu, ↓ biologická dostupnost než p.o. – malá plocha střevní stěny, kratší nástup účinku než p.o. – plexus venosus rectalis ústí přímo do dolní duté žíly („obchází játra“) Systémová aplikace – parenterální 1. Neinjekční aplikace a) orální – vstřebávání sliznicí úst (bukálně, subligválně), lipofilní látky – rychlá absorpce, př. nitroglycerin b) inhalační – plyny, páry těkavých roztoků nebo velmi drobné částice, terapie onem. dýchacích cest c) transdermální – lékové formy vyšších generací, řízené uvolňování (tzv. TTS), př. Evra (HAK), nikotinová náplast, opioidní analgetika d) transnazální – velké prokrvení nosní sliznice, ale lokální dráždivost nebo možnost narušení funkce cilií, př. kalcitonin, antimigrenika e) vaginální – př. Nuvaring (HAK) 2. Injekční aplikace a) injekce – malý objem kapaliny, i.v. aplikace – rychlý nástup účinku, i.m., s.c. – depo ve tkáni, postupná absorpce do krevního oběhu b) infuze – větší objemy kapaliny, parenterální výživa, minerály, glukóza, ATB, cytostatika atd. Faktory ovlivňující účinek léčiv a) Faktory vztahující se k léčivému přípravku − fyzikální a chemické vlastnosti léčiva – např. lipofilita látky, optická izomerie − léková forma – určuje biologickou dostupnost − interakce s potravou – změna farmakokinetiky a/nebo farmakodynamiky léčiva b) Faktory vztahující se k nemocnému − věk – specifika dětí a seniorů (viz níže *) − pohlaví – cyklické změny u žen, klimakterium, těhotenství a laktace − tělesná hmotnost a konstituce – odlišnosti v kinetice i dynamice léčiv u obézních, kachektických, osob s vysokým podílem svaloviny… − cirkadiánní rytmy – chronofarmakologie, vliv denní nebo roční doby − patologický stav – vliv na kinetiku i dynamiku léčiva − genetické faktory (genotyp, fenotyp) – genetický polymorfismus c) Faktory vztahující se k léčivému přípravku i k pacientovi − dávka – jednotlivá, denní, terapeutická, maximální, toxická, letální, terapeutický index a šíře − opakované podávání léčiva – kumulace, tolerance, tachyfylaxe, senzitizace − kombinace a interakce léčiv − pozdní účinky léčiv – teratogenita, mutagenita, kancerogenita * Specifika farmakoterapie v dětství: - Postupné zrání jaterních a renálních funkcí - Vysoká propustnost hematoencefalické bariéry - Specifická skupina – nedonošení novorozenci (nezralost) - Vysoké množství vody v těle (odlišná biodistribuce) - Děti 0-15 let: výpočet dávky podle povrchu těla, doporučené dávky léčiv pro děti v Českém lékopisu - Těhotenství a kojení: přestup léčiv placentou a do mateřského mléka Specifika farmakoterapie ve stáří: - Změny kinetiky i dynamiky - Multimorbidita, léková polypragmazie - Poškození funkcí ledvin a jater - Nízké množství vody v těle (odlišná biodistribuce) - Úprava dávkování (dávky odlišné od dospělých) - Beersova kritéria – pravidla pro volbu léčiv pro seniory, seznam nevhodných léčiv Nežádoucí účinky léčiv Normální (normergní) reakce vs. nežádoucí reakce na léčbu Typy NÚ: A (augmented, adverse) – přímo závisí na dávce B (bizarre) – na dávce nezávislé, vyvolány nesnášenlivostí u konkrétního pacienta C (continuous) – po dlouhodobém podávání přípravku D (delayed) – projeví se po delší době E (end of use) – projeví se po vysazení léčby Interakce léčiv − Žádoucí vs. nežádoucí − Farmaceutické: na úrovni léčivého přípravku, mimo organizmus − Farmakokinetické: střet látek v organizmu, na úrovni metabolizmu – enzymová indukce/inhibice, na úrovni exkrece – kompetice o exkreční mechanizmus − Farmakodynamické: na úrovni receptoru nebo postreceptorového děje Výzkum a vývoj nových léčiv Fáze vývoje: 1) molekulové modelování vztahu receptor-ligand (in silico analýzy), syntéza a výběr nadějných chemických látek 2) preklinické hodnocení − in vitro: buněčné linie, izolované orgány… − in vivo: pokusná zvířata, zvířecí modely onemocnění − součástí také studie toxicity (teratogenita, kancerogenita, mutagenita, reprodukční toxicita) − stanovení LD50 3) klinické hodnocení I. fáze – zdraví dobrovolníci II. fáze – pilotní pokus s nemocnými III. fáze – rozšířená studie s nemocnými, srovnání s dostupnou léčbou, placebem při úspěchu následuje registrace léčiva IV. fáze – poregistrační hodnocení − pojem placebo, zaslepení studie, randomizace, informovaný souhlas − hlášení nežádoucích účinků a farmakovigilance Registrace léčiv − bez registrace nesmí léčivo na trh – s určitými výjimkami, kt. povoluje MZČR − vyžaduje podrobnou dokumentaci z předklinického a klinického hodnocení, např. také návrh obalu a PIL apod. − generika – pouze průkaz bioekvivalence s existujícím přípravkem − registrační řízení provádí SÚKL – odborné posouzení žádosti o registraci − držitel registrace, rozhodnutí o registraci − Národní procedura – pro ČR − Evropská procedura – pro státy EU − Vzájemné uznávání – zjednodušená procedura mezi státy EU