Podklady pro BDFA031 Farmakologie, BAFA031p Farmakologie – přednáška 3. přednáška
Hypnotika
− využití při terapii různých typů poruch spánku
− 3 generace:
1. generace: barbituráty a nebarbiturátová hypnotika (dnes obsoletní)
2. generace: benzodiazepiny - např. midazolam, diazepam
3. generace: selektivní agonisté ω1 BZD receptorů - např. zolpidem
Sedativa
− využití při terapii neklidu, agresivity, pro celkové zklidnění např. úzkostných pacientů
− látky rostlinného původu (např. extrakt z chmelu)
− H1-antihistaminika 1. generace (např. moxastin)
Anxiolytika
− využití při terapii různých typů úzkosti
− benzodiazepiny (např. alprazolam)
− serotonergní látky (např. buspiron)
− nízké dávky antidepresiv, nízké dávky antipsychotik
− H1 antihistaminika 1. generace (např. hydroxyzin)
− β-blokátory (např. metipranolol)
− deriváty propanu (např. guaifenesin)
Celková anestetika
− Celková anestezie je medikamentózně vyvolaný reverzibilní stav, ve kterém je pacient v bezvědomí, bez
vnímání bolesti a bez vegetativních nebo muskulárních reakcí = slouží k provedení operativního zákroku
− Stadia CA:
1. analgetické stadium = snížené vnímání bolesti při zachovaném vědomí
2. stadium excitace = ztráta vědomí, motorický neklid, nepravidelné dýchání, aktivace n. vagus
3. chirurgická anestezie = bezvědomí, analgezie, pravidelný dech, vymizení reflexů, myorelaxace
4. stadium míšní paralýzy = útlum vazomotorického a dýchacího centra, relaxace svěračů, kóma =
nežádoucí stav navozený předávkováním CA
Celková anestetika
1.) Inhalační anestetika – plyny nebo kapaliny
− MÚ: nespecifické ovlivnění iontových kanálů v cytoplazmatické membráně neuronů (reverzibilní
porušení fluidity)
− MAC – minimální alveolární koncentrace = koncentrace, při které je vyvoláno toleranční stádium u
50 % pacientů
Kapalná inhalační anestetika
a) diethylether (éter) – dnes používán výjimečně (výbušný, dlouhé excitační stádium), etherovou anestezii
lze navodit i v polních podmínkách bez anesteziologického přístroje, historický význam + anestezie
laboratorních zvířat
b) halotan
− halogenovaný uhlovodík, dnes na ústupu (hepatotoxicita, riziko maligní hypertermie)
c) halogenované ethery
− isofluran, desfluran, sevofluran
Plynná inhalační anestetika
oxid dusný N2O (rajský plyn)
− Slabé anestetikum, analgetický účinek (do kombinací s ost. CA)
− NÚ: arytmie, euforie, živé halucinace, poruchy krevního obrazu při dlouhodobé aplikaci
2.) Injekční anestetika
a) barbituráty – thiopental, metohexital
− úvod do anestezie
b) nebarbiturátová anestetika:
ketamin – MÚ: antagonista NMDA-receptoru v CNS
− pacienti pociťují odtržení skutečnosti a vlastních prožitků → disociativní anestezie
− zneužíván jako psychotropní látka
propofol, etomidát
Opioidní anestetika – fentanyly (fentanyl, alfentanil, sufentanil)
Benzodiazepiny – premedikace = úvod do CA (hypnosedativní působení), např. midazolam
omplikace CA
− Úvod do CA – hypotenze, arytmie, laryngospazmus, aspirace
− Průběh CA – poruchy krevního tlaku, arytmie, hypoxie, hypotermie, poruchy krevní srážlivosti
− Probouzení – hypotenze, zmatenost, tremor, opožděné probouzení, přetrvávající svalová relaxace,
nauzea a emeze
− Maligní hypertermie: vzácná nežádoucí reakce na podání periferních depolarizujících
myorelaxancií (suxamethonium) nebo celkových anestetik (halotan)
− Mechanismus: Defekt receptoru, který kontroluje uvolňování Ca2+
ze sakroplazmatického retikula
svalů → v myocytu se prudce zvyšuje volný Ca2+
, dochází ke kontrakcím, zvýšený aerobní a
anaerobní mtb. → rychle se vyvíjí hypertermie, křeče, laktátová acidóza...
− Terapie: podání dantrolenu (blokuje uvolňování Ca2+
ze sarkoplazm. retikula), chlazení pacienta
Lokální anestetika (LA)
− vyvolávají místní znecitlivění a ztrátu vnímání bolesti (se zachováním svalových pohybů)
− MÚ: blokáda Na+
kanálů – zamezují vzniku a vedení akčního potenciálu
− Další farmakoterapeuticky využitelné účinky:
− vazodilatační (blokáda vláken sympatiku)
− antiarytmický (ovlivnění Na+
kanálů v myokardu)
Nežádoucí účinky:
− Vyplývající z MÚ: ovlivnění Na+
kanálů např. buněk CNS (trnutí jazyka, třes, křeče) a myokardu
(poruchy srdečního rytmu)
− Nevyplývající z mechanismu účinku: alergie (i při lokální aplikaci)
Chemická struktura LA
LA jsou amfifilní látky: lipofilní aromatická skupina + hydrofilní dusíkatý zbytek (ionizovatelný)
propojeny esterovou nebo amidovou vazbou
Klasifikace a detail MÚ:
Estery – kokain, prokain, benzokain, tetrakain
− Průnik pouze do cytoplazmatické membrány (CM) → narušení funkce kanálu
Amidy – lidokain, trimekain, mepivakain, artikain, bupivakain, ropivakain, cinchokain
− Průnik přes CM do cytosolu → narušení funkce kanálu
Fyzikálně-chemické vlastnosti LA:
− Přes membrány proniká nedisociovaná forma (LA)
− Vlastní účinek v buňce na Na+
kanál má disociovaná forma (LAH+
)
− LA jsou slabé báze, jejich účinnost je závislá na pH tkáně = na poměru ionizované/neionizované formy
Fyziologická tkáň: pH = 7,35
LA.HCl 25% LA absorbuje se → v buňce: LA 10% + H+
→ 90% LAH+
působí
75% LAH+
neabsorbuje se
= Ve fyziologickém prostředí se absorbuje 25 % z podané dávky, v buňce se na aktivní formu přemění 90%
z tohoto množství
Zánětlivá tkáň: pH = 6,4
LA.HCl 4% LA absorbuje se → v buňce: LA 10% + H+
→ 90% LAH+
působí
96% LAH+
neabsorbuje se
= V zánětlivé se absorbují pouze 4 % z podané dávky, v buňce se na aktivní formu přemění 90% z tohoto
množství
Farmakokinetika LA
− Absorpce: závisí na koncentraci v místě vpichu, dávce LA, fyz-chem vlastnostech LA a na prokrvení
tkáně (uplatňuje se jen při podání na kůži a sliznice)
− Průnik do nervu závisí na jeho průměru a myelinizaci (do 5 min.)
− Amidy – silná vazba na plazm. bílkoviny, dlouhý biolog. poločas, metabolizace v játrech (CYP450),
nealergizují
− Estery – slabá vazba na plazm. bílkoviny, hydrolyzovány rozštěpením esterové vazby plazmatickými
esterázami v krvi (metabolity – alergeny!)
Vazokonstrikční přísady (adrenalin, noradrenalin, nafazolin)
− Kompenzace vazodilatačního působení = zpomalují rychlost absorpce LA z místa aplikace do systémové
cirkulace → prodlužují dobu účinku + zvýšení účinku
− Sníží hladinu LA v krvi o 30-50% → snížení NÚ, toxicity
− NÚ: riziko místní ischemické nekrózy
Zástupci esterových LA
− kokain – první známé LA (použití od 1884); dnes minimálně v oftalmologii, ORL – povrchová anestezie
− prokain – pomalý nástup účinku, infiltrační a svodná anestezii (nevstřebává se kůží)
− tetrakain – rychlý nástup účinku, toxicita → pouze pro povrchovou anestezii ústní dutiny a hltanu
(kombinace s chlorhexidinem – antiseptikum)
− benzokain
Zástupci amidových LA
− trimekain – univerzální, pro všechny typy lokální anestezie, používán i jako antiarytmikum
− lidokain – univerzální lokální anestetikum, používán i jako antiarytmikum
− mepivakain - stomatologie, má vlastní vazokonstrikční účinek
− bupivakain, levobupivakain – epidurální anestezie v porodnictví, riziko kardiotoxicity
− prilokain – jen povrchová anestezie
− chinchokain – lokální anestezie u hemoroidů (masti, gely)
Způsoby aplikace LA
Povrchová anestezie
− nervová zakončení ve sliznici
− roztoky, gely, masti, spreje, čípky
− sliznice, rohovka, jícen, dýchací cesty, močové cesty
Infiltrační anestezie
− infiltrace partií, v nichž bude výkon proveden
− subkutánní, intradermální, intramuskulární
− blokace senzorických zakončení a drobných nervů
− nízké koncentrace LA i vazokonstrikční přísady
Svodná anestezie
− bloky velkých senzitivních nervů a pletení
− epidurální → blokáda kořenů míšních nervů
Subarachnoideální anestezie
− intrathekální (uvnitř mozkových plen), míšní, spinální, lumbální anestezie
− aplikace do páteřního kanálu, vždy bez vazokonstrikční přísady
Anodyna – opioidní analgetika
MÚ: působení na opioidních receptorech v CNS i periferii
Opioidní receptory:
µ [mí] – supraspinální a spinální analgezie, sedace, útlum dechu, ↓ motility GIT a řasinek, mióza, euforie
κ [kappa] – spinální a periferní analgezie, sedace, mióza, ↓ motility GIT a řasinek, spíše dysforie (+ nižší
účinnost než µ)
δ [delta] – spinální analgezie, útlum dechu, ↓ motility GIT
(σ [sigma] – halucinace; není opioidní receptor, ale některé opioidy ho stimulují)
Silní čistí agonisté: morfin, pethidin, fentanyl, sufentanil, methadon, oxykodon…
Středně silní a slabí agonisté: kodein, dihydrokodein, dextropropoxyfen
Parciální agonisté: buprenorfin
Agonisté-antagonisté: butorfanol, pentazocin
Atypické opidoidy: tramadol, tilidin
Antagonisté: naloxon, naltrexon
Nesteroidní protizánětlivé látky (NSAIDs) a analgetika-antipyretika
MÚ: inhibice cyklooxygenázy (COX)
− kyselina acetylsalicylová
− Deriváty kyseliny octové – diklofenak, indomethacin
− Deriváty kyseliny propionové – ibuprofen, ketoprofen, flurbiprofen, naproxen
− propyfenazon
− Oxikamy – piroxikam, meloxikam
− nimesulid
− Koxiby – celekoxib
− Analgetika-antipyretika: paracetamol, metamizol
Antirevmatika
MÚ: různé dle jednotlivých skupin
DMARDs (chorobu modifikující látky): sulfasalazin, chlorochin, soli zlata, penicilamin
Imunosupresiva: methotrexát
NSAIDs
Biologická léčba: etanercept, infliximab
Antiuratika
MÚ: různé dle jednotlivých skupin
Léčiva hyperurikémie: allopurinol
Léčiva dnavého záchvatu: kolchicin, glukokortikoidy intraartikulárně
NSAIDs: např. indomethacin (urikosurický účinek)
Glukokortikoidy
Hormony kůry nadledvin - tvoří se z cholesterolu (steroidní struktura)
− Mineralokortikoidy
− Glukokortikoidy
− Pohlavní hormony – v malé míře
Sekrece – viz fyziologie, biochemie
Regulace: Hypotalamus-hypofýza-nadledviny, negativní zpětné
vazby
Pulzní sekrece (max. mezi 6. až 9. hod), při stresu ↑ až 10x
Mechanizmus účinku
− Specifický: vazba na jaderný receptor po vstupu do buněk,
ovlivnění syntézy proteinů po vazbě na DNA
− Nespecifický: ovlivnění membrán, citlivost jiných receptorových systémů (NA, GABA)
HLAVNÍ ÚČINKY GLUKOKORTIKOIDŮ
− Metabolický – glukokortikoidní: ↑ glykémie, katabolismus proteinů
− Protizánětlivý: ↓ všechny typy zánětlivých reakcí, inhibice tvorby cytokinů, mediátorů zánětu,
uvolňování arachidonové kyseliny
− Imunosupresivní: inhibice rozpoznání antigenu, inh. T-lym aktivity, fagocytózy, antiproliferační účinek
− Další účinky – dle orgánových systémů:
o Krev: ↓ počet bílých krvinek, ↑ erytrocyty, trombocyty a hemoglobin
o Ledviny a KVS: permisivní účinek pro zachování normální funkce, zvýšení senzitivity ke
katecholaminům a angiotenzinu II
o CNS: regulace nálady, vysoké dávky – psychotické poruchy
o GIT: zvyšují gastrickou sekreci HCl a pepsinu (nezpůsobují vředy, jen zhoršení)
o Kostní metabolismus: vyvolávají negativní Ca bilanci, sklon k osteoporóze
o Vývoj plodu: zrání plic, tvorba surfaktantu, podává se při hrozícím předčasném porodu
Nežádoucí účinky
Jednorázové podání i velké dávky je téměř úplně bezpečné, čím déle se podávají, tím vyšší riziko
iatrogenního Cushingova syndromu:
− imunosuprese, zpomalené hojení ran, aktivace žaludečních a duodenálních vředů
− úbytek svalové hmoty a svalová slabost, hyperglykémie, diabetes, osteoporóza
− strie, atrofie kůže, retence sodíku a hypokalémie
− po dlouhodobém podání – atrofie nadledvin, nedostatečnost sekrece endogenního kortisolu
Indikace
− Nízké dávky: nedostatečnost nadledvin, Addisonova choroba
− Vyšší („farmakologické dávky“): protizánětlivá, imunosupresivní terapie (např. po transplantacích),
asthma bronchiale, alergická onemocnění, hypersenzitivní reakce, lokálně v dermatologii, autoimunitní
onemocnění (nespecifické střevní záněty, psoriáza, revmatoidní artritida)
− Onkologie: akutní lymfoblastická leukémie, tumor mozku
− Intenzivní terapie vysokými dávkami: ≥ 500 mg i.v. za 24 hodin, mozkový edém, poranění míchy,
tyreotoxická krize, hypoglykemické koma, status asthmaticus, anafylaktický šok; max. 1 týden
Zástupci:
Relativní účinek
protizánětlivý mineralokorikoidní
kortizol - referenční 1 1
kortizon 0,8 0,8
prednison 4 0,8
prednisolon 4 0 / 0,8
triamcinolon 5-10 0
betametazon 25 0
dexametazon 25 0
Kontraindikace:
− hypertenze, srdeční nedostatečnost
− chronická nedostatečnost ledvin
− žaludeční a duodenální vřed
− diabetes, glaukom
− bakteriální infekce bez antibiotické léčby