ANTIBIOTIKA
Miroslav Turjap
antimikrobiální léčba
• antimikrobiální (antibiotická) léčba využívá rozdílů v
biochemických procesech mezi mikroorganizmy (MO)
a humánními buňkami
• ATB účinně léčí bakteriální infekci díky své selektivní
toxicitě
– schopnosti poškodit/zabít MO, aniž by docházelo k
poškození buňky hostitele (selektivita není absolutní)
– je nezbytné ATB pečlivě monitorovat dávkovací
režim/koncentrace ATB tak aby bylo dosaženo maximální
účinnosti a zároveň bezpečnosti/tolerance ATB léčby
výběr antibiotika
• identifikace mikroorganizmu (MO)
– léčba cílená/kauzální
– léčba empirická
• citlivost MO k určitému ATB
• lokalizace infekce
• faktory pacienta
• vlastnosti, bezpečnost daného ATB
• cena
identifikace mikroorganizmu
• zásadní pro výběr ATB
• mikroskopie
• kultivace a identifikace
– zajištění biologického materiálu PŘED
zahájením léčby
• detekce mikrobiálního antigenu
• detekce mikrobiální DNA/RNA
• detekce imunitní/zánětlivé odpovědi
hostitelského organizmu
empirická ATB léčba
TIMING
• optimálně nasazujeme ATB po identifikaci MO a stanovení citlivosti
• pokud hrozí nebezpečí z prodlení (např. kriticky nemocní pacienti,
imunokompromitovaní pacienti, meningitidy)  odběr ke kultivaci 
nasazení ATB ještě před identifikací a stanovení citlivosti
• pokud je určitý typ infekce spojen typicky s určitým patogenem se známou
citlivostí k ATB (a pokud se jedná o nezávažnou infekci), není vždy nezbytně
nutná kultivace
VÝBĚR ANTIBIOTIKA
• ŠS ATB  předpoklad polymikrobiální infekce, patogen „nejistý“
• faktory: lokalizace infekce, anamnéza (předchozí infekce, věk, „cestovní
anamnéza“, stav IS, komunitní vs. nozokomiální infekce)
• „kvalifikovaný odhad“
– výběr dle spektra možných/očekávaných agens a stavu rezistence v daném
regionu/nemocnici
•
stanovení citlivosti k ATB
testy kvalitativní
– výsledek nám říká, zda je
antibiotikum účinné nebo je kmen
rezistentní (neměří stupeň citlivosti)
disková difuzní metoda
– spočívá v difúzi ATB do agaru s
naočkovaným bakteriálním
testovaným kmenem. V případě
potlačení růstu bakteriálního kmene
antibiotikem dojde k vytvoření tzv.
inhibiční zóny
– hodnocení probíhá na základě
měření velikosti inhibičních zón s
následným porovnáním s
referenčními hodnotami
stanovení citlivosti k ATB
testy kvantitativní
- informace o vhodné koncentraci
antibiotika, která je proti
testovanému kmenu účinná
 minimální inhibiční koncentrace
• nejmenší koncentrace ATB, která
inhibuje viditelný růst MO po
inkubaci (obvykle 24h/37°C)
• MIC ukazuje míru rezistence MO
na ATB, a je tedy základní mírou
účinku ATB proti MO
• označujeme MIC
• v jednotkách koncentrace [mg/L]
E-test - testovací proužky napuštěné gradientem
ATB (se stupnicí) který když se aplikuje na
naočkované destičky agaru a ponechá v inkubaci,
vytváří elipsy mikrobiální inhibice.
- MIC se odměří tam, kde elipsa protíná proužek hodnotu
lze z proužku snadno odečíst
stanovení citlivosti k ATB
příklad diluční metody
• mikrotitrační destičky (MD) s definovaným gradientem koncentrací ATB
• do připravené MD se naočkuje sledovaná bakterie  inkubace
• růst bakterie se projeví zákalem, v případě inhibice růstu zákal zmizí
• jamka, ve které dojde k zastavení růstu  minimální inhibiční koncentrace
lokalizace infekce
• pro efektivní léčbu je nutné dosáhnout adekvátní koncentrace
ATB v místě infekce
• distribuce ATB do tkání probíhá přes stěnu kapilár s různou
stavbou a propustností pro antibiotika (obecně pro jakékoli
látky) a stavba kapilár tak tvoří v některých tkáních přirozenou
barieru před průnikem cizorodých látek z cirkulace
příklad: HEB - hematoencefalická bariéra
• přechod mezi kapilárami a mozkovou tkání (CNS)
• endotelové buňky kapilár jsou spojeny těsnými kontakty
– znemožnění průniku makromolekul
– snadno proniká voda a látky lipofilní
– nezbytné hydrofilní látky prostupují pomocí transportérů
• při zánětu mening ↑propustnost HEB
lokalizace infekce
• u různých typů a lokalizací infekcí nás zajímá průnik
ATB např. do
– kostí, kloubů
– tkáně prostaty
– plicní tkáně
– vnitřních struktur oka
– žluči
– moči
– přes placentu, do mateřského mléka
• účinnost, ale i bezpečnost
faktory spojené s pacientem [1/2]
• stav imunitního systému
– součinnost IS je nezbytná pro konečnou eliminaci infekce
– alkoholizmus, diabetes, HIV infekce, malnutrice, AI onemocnění,
vysoký věk, gravidita (+ imunosupresiva) mohou ↓ funkci IS
– může být nutné vyšší dávkování a/nebo delší léčba
• renální insuficience
– může ↓ vylučování ATB, která jsou přednostně vylučována z
organizmu ledvinami (kumulace, prodloužení biologického poločasu,
↑NÚ)
– monitoring renálních funkcí
– úprava dávkovacího režimu
– monitoring hladin ATB
– volba ATB eliminovaných přednostně jinými cestami (játry, žlučí)
faktory spojené s pacientem [2/2]
• hepatální insuficience
– ATB, která jsou eliminována nebo kumulována játry, vyžadují zvýšenou
opatrnost, korekci dávkování nebo volbu vhodnější alternativy
• perfuze tkání
– zhoršená perfuze infikované tkáně (např. diabetické nohy) snižuje přívod
antibiotika a může léčbu značně komplikovat
• věk
– odlišnosti ve farmakokinetice léčiva
• distribuce léčiva – změny v poměrech tělesných objemů (senioři, novorozenci)
• metabolizmus, vylučování – funkce jater a ledvin (senioři, novorozenci)
• těhotenství
– mnoho ATB proniká přes placentu, možné ovlivnění plodu
– vždy pečlivé zvážení rizik na základě aktuálních dat o bezpečnosti ATB
• laktace
– průnik ATB do MM: koncentrace obvykle nízké, ale celková dávka přijatá
dítětem při kojení může být dostatečná k vyvolání NÚ
cesta podání
• perorální
– neinvazivní, levná, bezpečná, umožňuje ambulantní léčbu
– podmínkou je dobré vstřebávání z GIT
– u nezávažných infekcí; následně po parenterální léčbě (deeskalace)
• parenterální (nejčastěji IV, příp. IM)
– závažnější infekce, kde je třeba (rychlé) dosažení vysokých koncentrací
v místě infekce, které nelze dosáhnout perorálně
– když není ATB vstřebáváno dobře z GIT, když nelze podat perorálně z
jiných důvodů
– bolus, intermitentní infuze, kontinuální infuze
• jiné
– intratekální (do CNS)
– lokální (např. na kůži, sliznice, do rány, ale např. i inhalační – do plic,
atd.)
racionální dávkování ATB
je založeno na jeho vlastnostech
• farmakodynamických – vztah koncentrace – efekt
• farmakokinetických – ADME
3 důležité vlastnosti, které mají zásadní vliv na dávk. režim
– concentration-dependent killing
• efekt ATB je závislý na dosažení dostatečně vysoké koncentrace časně
po aplikaci (Cmax > MIC)
– time-dependent killing
• efekt ATB je závislý na udržení dostatečných koncentrací po většinu (60
– 100 %) dávkovacího intervalu (T> MIC)
– postantibiotický efekt
• přetrvávající inhibice bakteriálního růstu i po poklesu koncentrace ATB
pod MIC
spektrum ATB
• ATB z úzkým spektrem
– účinná na omezený počet (nebo jen jediný) MO
– např. izoniazid – pouze proti mykobakteriím
• ATB s rozšířeným spektrem
– účinná na G+ a některé významné G- MO
– např. ampicilin
• ATB s širokým spektrem
– účinná proti množství G+ a G- MO
– mohou významně alterovat střevní mikrofloru  ↑riziko superinfekce
MO jako je např. Clostridium difficile
kombinace ATB
• ideální případ: léčba jedním ATB s úzkým spektrem, které je maximálně
specifické na danou infekci  redukce rizika superinfekce, redukce
rozvoje rezistence, ↓toxicity
• nicméně v množství případů je kombinační léčba výhodná/nezbytná,
např. u TBC, inf. neznámého původu, atd.
VÝHODY
• některé kombinace vykazují synergismus – kombinace obou ATB je
účinnější než monoterapie každým z dvojice
• např. β-laktamová ATB + aminoglykosidy
NEVÝHODY
• množství ATB působí pouze na rostoucí/množící se MO
• kombinace bakteriostatického a baktericidního ATB může působit
antagonisticky
rezistence na ATB
• bakterie je rezistentní na dané ATB, pokud maximální
dosažitelné (a tolerované) koncentrace daného ATB v
organizmu nezabrání množení bakterie
• přirozená/primární rezistence
– důvodem je absence cíle působení ATB nebo její inaktivace
– je předvídatelná, resp. je nutné ji znát
• získaná/sekundární rezistence
– v současné době jeden z nejzávažnějších medicínských problémů
– bakterie původně citlivá se stává rezistentní
profylaktické podávání ATB
• některé klinické situace vyžadují podání ATB jako prevenci infekce a
nikoli jako léčbu již vzniklé infekce
• pouze v definovaných případech, kde benefit > potenc. riziko
příklady
– před stomatologickými zákroky u pacientů s umělou chlopní (prev. IE)
– před různými chirurgickými výkony
– u jedinců v blízkém kontaktu z nakaženými osobami (TBC, meningitidy)
– při výjezdu do oblastí s vysokým výskytem onemocnění (např. malárie)
komplikace ATB léčby
• hypersenzitivita – poměrně častá, např. u penicilinu
• přímá toxicita – např. ototoxicita, nefrotoxicita AMG, vankomycinu
• superinfekce – použití ŠS ATB  alterace přirozené mikrobiální flory (RESP,
URO, GIT)  přerůstání oportunních MO (mykotické infekce, rezistentní
bakterie)  často složitá léčba
principy racionální ATB terapie
• ATB slouží pouze k léčbě bakteriálních infekcí
• ATB se ordinují až po odebrání vzorků k mikrobiologickému
vyšetření
• dávkování ATB a intervaly je nutné dodržovat
• neprodlužovat podávání ATB, většinou stačí léčba ještě 2-3
dny po úpravě klinického stavu
• empirickou ATB léčbu můžeme upravit na základě
klinického stavu pacienta, mikrobiologického vyšetření a
stavu citlivosti
• je nutné znát a respektovat farmakokinetiku jednotlivých
ATB
místa účinku ATB
DŮLEŽITÉ SKUPINY ATB
• BETALAKTAMOVÁ ATB
– peniciliny, cefalosporiny, karbapenemy
• MAKROLIDY
• TETRACYKLINY
• AMINOGLYKOSIDY
• FLUOROCHINOLONY
• další
– linkosamidy  klindamycin
– glykopeptidy  vankomycin
– sulfonamidy  cotrimoxazol
– nitroimidazoly metronidazol
peniciliny
• MÚ: vazba na PNC – binding protein inh. syntézy
peptidoglykanu v bakter. buněčné stěně  tvorba defektní
BS osmoticky nestabilní MO náchylné k lýze
• NÚ: alergická reakce (anafylaxe), průjmy
• obecně jsou PNC dobře snášeny, bezpečná ATB
• FK: absorpci ovlivňuje potrava – podávat na lačno, dobrá
distribuce do tělesných tekutin, ale málo intracelulárně,
vylučovány ledvinami
• rezistence: tvorba β-laktamázy, modifikace PBP…
peniciliny
přirozené PNC: G+ a G–
PNC G – nestabilní při ↓ pH, parent.
aplikace
– benzathin-PNC – depotní (IM
Pendepon)
– PNC V – PO, podání po 4-6 hod
protistafylokolové PNC
– oxacilin – úzké spektrum, odolné vůči βlaktamáze
a ↓ pH, NE na Gširokospektré
PNC- jako PNC G + více G–
ampicilin, amoxicilin
antipseudomonádové PNC
– piperacilin, tikarcilin – velmi ŠS
inhibitory β-laktamáz
klavulanát, sulbaktam – samostatně minimální ATB
účinek, do kombinace s PNC = potencované PNC
IND: respirační, URO, kůže, měkké tkáně, kosti,
klouby, nitrobřišní inf., gynek. inf., sepse … … …
cefalosporiny
• Strukturně příbuzné PNC, ale stabilní při ↓ pH, odolné vůči
β-laktamáze
• MÚ: stejný jako PNC
• FK parametry jako PNC (tekutiny, ne intracelulárně, vyluč.
močí), dobrý bezpečnostní profil
• NÚ: jako PNC (alergie, průjmy)
• IND: inf. DCD, UROGEN, GYN inf., sepse, nitrobřišní, kůže +
měkké tkáně, kosti, klouby, … … …
I. generace: G+ a některé GII.
generace: spíše G-, některé G+
III. generace: především G-, PsAer, slabší efekt na G+
IV. generace: G+ i G- (rezervní, vysoce účinné)
cefalosporiny
karbapenemy
• strukturně příbuzné PNC ATB
• velmi ŠS: velké mn. G+ a G- vč. anaerobů + PsAer
• ATB určená pro léčbu těžkých a život ohrožujících
komplikovaných infekcí („záložní ATB“)
• FK:
– aplikace pouze parenterálně: IV INF
– dobrý průnik do tělesných tkání a tekutin, do CSF při zánětu
– vylučování ledvinami
• IND: nitrobřišní infekce, meningitida, komplikované inf. kůže a
měkkých tkání, mozk. absces, … … …
• NÚ: alergické reakce, GI: průjem, N/V, ↑ riziko konvulzí
• meropenem, imipenem/cilastatin, ertapenem, doripenem
makrolidy
• MÚ: vazba na 50S podjednotku ribozomu = blok proteosyntézy
• velmi široké spektrum: G+ i G-, anaeroby, intraceluláry
• oblíbené  nezřídka nadužívané  riziko rezistence
• FK:
– absorpce cca 35 - 50 % (část. MTB při prvním průchodu)
– velmi dobrý průnik do tkání (vyšší koncentrace než v plazmě) + intracel.;
špatně do oka, do mozku rozdílně.
– MTB: ANO
– exkrece: žlučí a močí jako mateřská látka a metabolity
• NÚ: občas GI: průjem, N/V, kovová chuť, zvýš. JT
• značný interakční potenciál – inh. cytochromu P450
• IND: inf. HCH, DCD, otitis media, pneumonie, exac. CHOPN, nekompl. inf.
kůže, chlamyd., legionel. inf., kombin. léčba inf., H. pylori, toxoplazmoza
• klaritromycin, azitromycin (roxitromycin, spiramycin)
tetracykliny
• pouze doxycyklin
• MÚ: vazba na 30S podjednotku ribozomu = blok proteosyntézy
MO
• ŠS b-statické působení ALE poměrně častá rezistence
• FK:
– dobrá absorpce PO (↓↓při současném podání s dvoj- a trojmocnými
ionty!),
– průnik: dobře do tkání a tekutin (pleurální, bronch., sputum, ascites,
synovie, oko), prostata;
– MTB: částečně
– eliminace žlučí >> močí
• NÚ: depozice v kostech a zubech (děti!), GI intolerance,
fototoxicita, rash, dysmikrobie - průjmy, vaginální superinfekce
• IND: borelioza, urogen. inf., syfilis, gonorea, chlamyd. pneumonie,
cholera, antrax… … …
• KI v graviditě a u dětí < 8 let
aminoglykosidy
• MÚ: vazba na 30S podjednotku ribozomu = blok proteosyntézy
(baktericidní)
• conc-dependent killing, výrazný PAE, rychlý účinek, pomalá tvorba
rezistence
• především G-, G+ (strep, staph), NE intraceluláry, anaeroby
• FK:
– absorpce per os NE  parenterální aplikace (IV, IM)
– průnik: extracelulární tekutina, pleur., ascit., synov., periton., moč
špatně do žluči, oka, CNS, plic.
– MTB  NE
– eliminace močí jako nezměněná látka
• bezpečnost a účinnost léčby  monitorování hladin AMG
• NÚ: nefro-, neuro- a ototoxicita
• IND: sepse, IE, popál., záv. uroinf., inf. kůže, kostí, měkkých tkání,
břišní inf., …
• gentamicin, tobramycin, amikacin
• topicky: masti, krémy, oční kapky & masti
fluorochinolony
• MÚ: blok enzymu DNA-gyrázy (topoizomerázy II) = inhibice replikace
DNA
• spektrum ŠS  viz schema, účinek baktericidní
• concentration-dependent killing, PAE
• podání perorálně i parenterálně (+ lokálně: oční, ušní kapky)
• FK:
– výborná absorpce PO (možnost tvorby chelátů s dvoj- a trojmocnými ionty)
– distribuce: tkáně, tekutiny (kosti, žluč, ledviny, GYN, sputum, plíce, prostata), do
CNS při zánětu, koncentrují se v moči
– MTB: částečně; vykazují některé významné lékové interakce
– eliminace: močí a žlučí jako nezměněná látka a metabolity
• NÚ: dobře snášeny; GIT: N/V, CNS: bolesti hlavy; vaginitis (candida),
klostridiová kolitida; KI děti
• IND: UROGIT, prostata, břišní inf. , kost, kůže, měkké tkáně, klouby, inf.
průjem, pneumonie … … …
• GENERACE: ciprofloxacin, ofloxacin (II), levofloxacin (III), moxifloxacin (IV)
spektrum chinolonů – pro ilustraci
typické využití chinolonů
další důležitá antibiotika
klindamycin - linkosamidové ATB (PO, IV, topicky)
• G+ a anaeroby; dobrý průnik do tekutin a tkání, vč. kostí, do
CNS špatně
• inf. kostí, kůže, měkkých tkání, GYN inf, nitrobřišní inf., bakt.
vaginitis
• eliminace hlavně žlučí, NÚ: průjem, N/V, rash, kolitis způs.
Clostr. diff.
vankomycin - glykopeptidové ATB (IV; PO jen u klostridiové
kolitidy)
• závažné infekce způs. zejm. MRSA, enterokoky a dalšími
odolnými MO
• IE, inf. kostí & kloubů, pneumonie, sepse, kolitis způs. Clostr.
diff.
• NÚ: nefro, ototoxicita, red-man syndrom
metronidazol – nitroimidazolové CHT (PO, IV topicky)
• anaeroby (+ protozoa): nitrobřišní, CNS inf., GYN, střevní inf.,
(akne)
• NÚ: GI intolerance, N/V, kovová chuť, bolest hlavy, (pozor na
alkohol!)
kotrimoxazol (= sulfametoxazol-trimetoprim) - sulfonamidové
CHT – PO, IV
• absorpce velmi dobrá, MTB extenzivní, vyluč. močí (vč.
metabolitů)
• průnik do tkání i do CNS; NÚ: GI intolerance, N/V, rash,
pruritus
nitrofurantoin
• PO, dobrá absorpce, koncentruje se v moči
• IND: nekomplikované uroinfekce
typické využití kotrimoxazolu (Biseptolu)
léčba TBC
• původci: mycobacterium tuberculosis, m. bovis
– intracelulární MO, rostou pomalu, špatná kulitvace
• léčba náročná a velmi dlouhá (6 a více měsíců)
• látky s mnoha NÚ a lékovými interakcemi
• nezřídka současně s HIV
• vždy kombinace,
– AKTIVNÍ TBC  zpravidla 4 látky/8 týdnů, posléze 2 – 3
1. linie: etambutol, izoniazid, pyrazinamid,
rifampicin/rifabutin
2. linie: streptomycin, cykloserin, moxifloxacin, PAS, …