Interakce léčiv Interakce léčiv PharmDr. Jan Juřica, Ph.D. Žádoucí - např. znamenají zesílení účinku léčiva (viz kombinovaná léčba u cytostatik), nebo potlačují účinky léčiva, který způsobil intoxikaci (detoxifikace, antidota). Nežádoucí - nežádoucí odpověď nemocného od banální příhody až po život ohrožující komplikace (warfarin). Interakce léčiv Interakce léčiv podáním dvou léčiv se ovlivní účinek jednoho nebo obou léčiv • farmaceutické - technologické - fyzikálně chemické a chemické interakce jednotlivých složek t pravděpodobnost interakcí: • Při užívání více léčiv najednou • Senioři • Pacienti s onemocněním jater nebo ledvin • Vysoce účinná léčiva • Induktory nebo inhibitory jaterních enzymů • farmakokinetické biotransformace, distribuce, absorpce, exkrece • farmakodynamické ovlivněn účinek látky • synergické • antagonistické Farmaceutické interakce Interakce Farmakokinetické Tvorba sraženin při reakci mezi jodidy a bromidy, oxidace adrenalinu hydrogentartaratu na neúčinný adrenochrom v přítomnosti tetraboritanu sodného. • snížení resorpce tetracyklín + Ca2* antacida s hořčíkem a hliníkem + tetracyklín, Fe Fe + třísloviny Salicylát + Zn2+ ionty Při uvolňování účinné látky z lékové formy v GIT za přítomnosti dalších látek vdaném vnitřním prostředí (nevstřebatelné komplexy tetracyklínu s bi- či trivalentními ionty - Mg2+, Ca2+,AI3+ -obsažených v antacidních směsích). • Ovlivnění motility GIT(laxativa, anticholinergika) • kompetice o vazebná/transportní místa • urychlení enzymové metabolizace rifampicin, barbituráty • zpomalení enzymové metabolizace cimetidin, alopurinol, ciprofloxacin Farmakodynamické interakce • amoxicilin + kys. klavulanová ATB + inhibitor penicilinázy • estrogen + progesteron • morfin + naloxon antagonista • rifampicin + isoniazid (synergismus) • Histamin + adrenalin (antagonismus) • Metotrexat + kyselina listová Ovlivnění účinnosti léčiv výživou a) Nápoje b) Potrava c) Potravinové doplňky-fytofarmaka Ovlivnění účinnosti léčiv dietou Nápoje Ulil Alkohol soutěží s léčivem o mikrosomální enzymy - dochází k inhibici metabolizace léčiva a tím k prodloužení a zesílení účinku Disulfiramová reakce - je způsobena kumulací acetaldehydu v organismu (vlivem lékového útlumu enzymu aldehyddehydrogenázy) projevy: nauzea, vomitus, návaly horka spouštěcí reakce: alkohol + disulfiram, metronidazol Interakce Farmakokinetické 2 • exkrece pomocí změny pH moče (barbituráty + alkalizace) kompetice o transportní proteiny (probenecid + PEN) • zvýšení reaktivity nebo citlivosti orgánů halotan + adrenalin Interakce výživa x léčiva Ovlivnění účinnosti léčiv dietou Nápoje Grapefruitová šťáva inhibuje střevní cytochrom CYP3A4 a P-glykoprotein (transmembránový přenašeč) ovlivnění vstřebávání a metabolizace léčiv zpracovávaných těmito systémy Ovlivnění účinnosti léčiv dietou Nápoje Mléko Ca2+ ionty s léčivy tvoří špatně vstřebatelné komplexy, což může způsobit až selhání antibiotické terapie (např. při použití tetracyklinových antibiotik) Ovlivnění účinnosti léčiv dietou Potrava Žádná potrava některá léčiva přijatá na lačno mohou vyvolat dráždění stěn GIT např. Zn, vit. C, kys. acetylsalicylová, Fe, ibuprofen Ovlivnění účinnosti léčiv dietou Potrava Obvyklá potrava u řady léčiv se snižuje absorpce při podání s potravou např. tetracyklinová antibiotika, furosemid, ibuprofen, kys. alendronová, hormony štítné žl Ovlivnění účinnosti léčiv dietou Potrava Vitamin K = antagonista warfarinu (antikoagulační léčivo) sporná „warfarinová dieta" s omezením zeleniny (aby se omezil příjem vitamínu K) výsledek: pacient raději nepřijímá vůbec žádnou zeleninu správný postup: pravidelná kontrola srážlivosti krve a aktuální úprava dávky warfarinu + poučení pacienta -neiist extrémní množstvi listové a košťálové zeleniny (hlávkový salát, brokolice, květák, růžičková kapusta, špenát), ostatní druhy zeleniny bez omezení důvod: většina vit. K přítomného v organismu je tvořena střevními bakteriemi, navíc je potvrzena nízká využitelnost vit. K ze zeleniny Ovlivnění účinnosti léčiv dietou Potravinové doplňky-fytofarmaka Třezalka tečkovaná (obsahové látky hypericin, hyerforin aj.) induktor cytochromu P3A4 a P-glykoproteinu dochází k urychlení biotransformace léčiv př. interakcí s třezalkou: perorální antikoncepce, digoxin, cyklosporin, paroxetin Ovlivnění účinnosti léčiv dietou Potravinové doplňky-fytofarmaka lačně Extrakty Ginkgo Bioloba zvyšuje účinnost antikoac působících látek kys. acetylsalicylová, warfarin, vitamin E (snížení aktivity cyclooxygenázy v krevních destičkách a inhibice lipidové peroxidace), Česnek (narušuje syntézu tromboxanu a tím funkci trombocytů) Účinek a jeho mechanismus na molekulární úrovni receptor— efektor nerecetorové mechanismy působení Druhy receptoru podle konfigurace: • intracelulární receptory • transmembránové proteiny/enzymy • transmembránové proteiny, kde receptor je spojen s efektorem pomocí G-proteinu • iontové kanály podle funkce: • regulační proteiny (cílové pro neuromediátory a hormony) • transportní proteiny (plazmatické bílkoviny) • strukturální proteiny • proteiny enzymů Lamotrigine Valproate Základy Farmakodynamiky Receptorová teorie působení léčiv Kvantitativní aspekty interakce léčiva s receptorem: k+i signál [R] + [A] '[RA] —--► efektor R A RA K = receptor = léčivo = komplex receptoru s léčivem = konstanta asociace = konstanta disociace efektory = molekuly, které přenášení interakci mezi léčivem a receptorem do změn buněčné aktivity (např. adenylylcykláza) Regulační mechanismy ovlivňující počty a funkce receptoru: up - regulace down - regulace Afinita schopnost látky vázat se na určitý receptor Vnitřní aktivita < 0 -1 > vyjadřuje schopnost látky vyvolat biologickou odpověď po vazbě na specifický receptor lze ji charakterizovat maximálním možným účinkem TYPY RECEPTOROVYCH LIGANDU aqonista má afinitu a vnitřní aktivitu antaqonista má afinitu, Nemá vnitřní aktivitu Druhy receptorů podle struktury a mechanizmů účastnících se přenosu signálu Receptory spražené s iontovými kanály Receptory sp ražené s G proteiny Receptory obsahující Receptory účastnící se protcinkinázu genové transkripce Receptorová terorie účinku léčiv • Receptor jako fyziologický regulátor • Selektivita působení (mj. vztah struktura-účinek) Receptor schopen vázat specifické molekuly a vyvolat po této vazbě biologickou odpověď Agonista receptoru váže se na receptor a po vazbě vyvolá účinek agonista s vnitřní aktivitou = 1 je ozn. „plný agonista" Antagonista receptoru váže se na receptor a po vazbě nevyvolá účinek mají vysokou afinitu a nízkou (0) vnitřní aktivitu Parciální agonista vnitřní aktivita < 0 -1 > váže se na receptor a po vazbě vyvolá účinek, který nikdy nedosáhne svého maxima; mohou mít velmi vysokou afinitu k receptoru. Při souč. podání s plnými agonisty fungují jak antagonisté. TYPY RECEPTOROVYCH LIGANDU agonista antagonista — kompetitivní — nekompetitivní 0 10 10 10 10 10 □ rug ConcentMtion (Log Scale) Nerecetorové mechanismy působení A) Interakce s proteinovými makromolekulami, které nejsou receptory pro fyziologické regulační molekuly -„cílová místa" - substrátová inhibice enzymů - antibiotika, chemoterapeutika - blok transportního mechanismu - blok iontového kanálu (Na+) - vazba látek na buněčné komponnty Nežádoucí účinky léčiv účelná farmakoterapie Nežádoucí účinky léčiv : nepříznivá nezamýšlená odpověď na podání jakékoliv dávky LP ■ nadměrně silný hlavní účinek ■ NU závislý na hlavním účinku incidence 1 - 30 % léčených pacientů ■ 0,5-0,9% - letálníNÚ Intenzita nu o mírné • nevyžadují přerušení terapie o středně závažné • změna terapie nebo dávkování o závažné • potenciální ohrožení pacienta • vysazení + léčba příznaků o letální Nežádoucí účinky Tvd a (Adverse) - 95% - závislé na dávce • farmaceutické, farmakokinetické Typ B (Bizzare) - 5% - na dávce nezávislé Typ C (Continous) - při delším podávání Typ D (Delayed) - opožděné reakce Typ E (End of use) - po vysazení • 1 Nežádoucí účinky ■ Typ A (Adverse) - 95% - závislé na dávce ■ Tvd B (Bizzare) - 5% - na dávce nezávislé • idiosynkrazie, alergie, pyrogenní reakce ■ Typ C (Continous) - při delším podávání ■ Typ D (Delayed) - opožděné reakce ■ Typ E (End of use) - po vysazení • Nežádoucí účinky - typ B o genetické polymorfismy (idiosynkrazie) nebo alergie o pyrogenní rekce o pseudoalergické reakce • klinické projevy jako u hypersenzitivit, ale imunologicky nelze nic prokázat • při příští aplikaci se reakce na stejné léčivo nemusí opakovat • 1 b - Alergické reakce ■ nežádoucí reakce organismu na opakované podání léku - senzibilizace ■ předchozí expozice cca 7-14dnů ■ interakce antigen-protilátka ■ přítomnost protilátek v plazmě • 1 Nežádoucí účinky ■ Typ A (Adverse) - 95% - závislé na dávce ■ Typ B (Bizzare) - 5% - na dávce nezávislé ■ Typ C (Continous) - při delším podávání ■ Typ D (Delayed) - opožděné reakce ■ Typ E (End of use) - po vysazení • 1 Nežádoucí účinky - typ C o tolerance o závislost • specifické pro různé látky kortikosteroidy - atrofie kůry nadledvin o fenacetin - zánět ledvin • 1 Nežádoucí účinky ■ Typ A (Adverse) - 95% - závislé na dávce ■ Typ B (Bizzare) - 5% - na dávce nezávislé ■ Typ C (Continous) - při delším podávání ■ Typ D (Delayed) - opožděné reakce ■ Typ E (End of use) - po vysazení • 1 Nežádoucí účinky - typ D o teratogeneze, mutageneze, kancerogenita • hormonální zásahy v graviditě o snížení fertility o výojová toxicita - teratogenní účinky o kumulace léčiv v mléce kojící matky o imunosuprese imunosupresiva —> ca jater, žlučových cest o genová toxicita (vazba na DNA) • 1 Nežádoucí účinky ■ Typ A (Adverse) - 95% - závislé na dávce ■ Typ B (Bizzare) - 5% - na dávce nezávislé ■ Typ C (Continous) - při delším podávání ■ Typ D (Delayed) - opožděné reakce ■ Typ E (End of use) - po vysazení • 1 Nežádoucí účinky - typ E o „rebound" fenomén • po ukončení aplikace dojde k zhoršení původních obtíží anúolytika —> úzkost antihypertenziva —> hypertenze o abstinenční syndrom u látek vyvolávajících závislost • 1 Toxické účinky léčiv —> po podání nepřiměřeně vysoké dávky o zvýšená kvantita účinku — heparin — krvácivost o změněná kvalita účinku — fenacetin - nefropatie Toxické reakce: i. farmakologické - zmírní se po poklesu plazmatických hladin (hypnotika) ii. patologické - vedou k poškození tkání i. genotoxické - poškození DNA 1 Toxické účinky látek Příznaky toxicity mohou vznikat jako: o časné - akutní toxicita o během opakované aplikace - subakutní toxicita o pozdní — chronická toxicita toxicita: místní x systémová akutní x chronická o místní (poleptání) o systémové o nespecifické — toxické vůči kterékoliv buňce o specifické — selektivní toxicita v urč. tkáních nebo orgánech Toxické účinky léčiv o nejčastěji se vyskytují po látkách s nízkým terapeutickým indexem • Antihypertenziva • Srdeční glykosidy • Antiarytmika • Antikoagulancia • Cytostatika, imunosupresiva • Aminoglykosidová antibiotika I Ostatní nežádoucí účinky oCNS • ospalost, závratě, bolesti hlavy, deprese o GIT • dyspepsie, plynatost, peptidické vředy, průjem, zácpa, zvracení, anorexie oUGT • poruchy erekce, změny poševní sekrece oRT • dyspnoe, bronchokonstrikce oKVS A • arytmie, hypotenze, hypertenze, palpitace UCELNA FAEMAKOTERAPIE o = správné léčivo správnému pacientovi ve správnou dobu o Schválená indikace o Vhodná indikace o Polypragmazie oTDM Poslední léková interakce: „Trojitý nářez" pacienta renální selhání s 10 % mortalitou zvláště citliví pacienti: senioři, muži, diabetici o ACE-I, NSA a diuretika (samostatně nebo v kombinaci) působí přes 50 % iatrogenně podmíněného renálního selhání o NSA se pokud možno vyvarovat u pacientů s chronickou renální insuficiencí, městnavou srdeční slabostí a hypertenzí (zvi. užívají-li ACE-I) o Monitorovat renální funkce kdykoli se mění dávky ACE-I nebo diuretik Adverse Drug Reaction Commitee, Austrália, 2000 Plazmatická koncentrace kreatininu (mmol/l) při příjmu k hospitalizaci 301 po sobě jdoucích pacientů přijímaných na jedno oddělení fakultní nemocnice Vyloučeni pac. s renálním onemocněním či jinoi známou příčinou selhání ledvin Muži černá, ženy šedá barva One Two Number of target drugs Drug comginations and impaired renal function - the „triple whammy". Loboz K et al. Br 3 Clin Pharmacol 2004; 59: 239-2 m postmarketingové sledování 12 543 pacientů: 10 z 1100 úmrtí přičteno enalaprilu pohl +věk denní dávka enalaprilu (mg) furosemid (či bumetamid) NSA K+šetřící diuretikum thia-zid K+ F 71 20 + + F 70 10 + + M 79 10 + + + F 85 20 + + + M 67 20 + M 54 10 + + + F 81 10 + + + M 65 5 + + + F 74 20 + M 63 10 + + Již před 30 lety bylo zřejmé, že enalapril - furosemid (a NSA?) mohou škodit (Speirs CH et al: BMJ 1988; 297: 830-832)