1 Klasifikace léčiv Mechanizmus účinku léčiv Základy farmakokinetiky Interakce léčiv PharmDr. Jana Kučerová, Ph.D. Doporučená literaturaDoporučená literatura Jiřina Martínková a kol. Farmakologie pro studenty zdravotnických oborů Grada, 2007, cca 400 Kč http://books.google.cz/books?id=7lNQpLu ETq4C&printsec=frontcover&dq=farmakol ogie&lr=#PPA4,M1 ÚvodÚvod Farmakologie • věda o léčivech, která se zabývá interakcemi mezi látkami (xenobiotiky) a živým organismem na všech jeho úrovních obecná farmakologie speciální farmakologie 2 Oblasti farmakologieOblasti farmakologie • Farmakokinetika – osud léčiva v organismu • Farmakodynamika – mechanismy účinku léčiv • Experimentální (preklinická) farmakologie - molek. úroveň - zvíře – člověk • Molekulární farmakologie - účinky na molekulární úrovni • Farmakogenetika (farmakogenomika) – vliv genetických polymorfismů na reakci jedince na dané léčivo • Klinická farmakologie – účinek léčiv u subjektů, kterým jsou podána – TDM, sledování NÚ, lékových interakcí… • Farmakoekonomika • Farmakoepidemiologie • Farmakovigilance TERAPIETERAPIE • psychoterapie • fyzioterapie • chirurgická terapie • farmakoterapie – kauzální (ATB) – substituční (insulin, T4) – symptomatická (analgetika, antipyretika) – patogenetická (antiflogistika, antiparkinsonika, antidepresiva, …) • placeboterapie – homeopatie, alternativní terapie Klasifikace léčiv 3 • FARMAKA (léčiva, léčivé látky) – jakékoliv substance, které svými fyzikálními nebo chemickými účinky vyvolá příznivé změny biologických funkcí organismu • původ: – lidský: krevní přípravky – zvířecí: hadí jedy, rybí tuk... – rostlinný – chemický • podání: – terapeutické – diagnostické – preventivní • pomocné látky (PL) – ulehčují výrobu, přípravu a uchovávání nebo aplikaci LP • léčivé přípravky (LP) – LL a PL upravené do určité lékové formy ProléčivaProléčiva ((profarmakaprofarmaka, pro, pro--drugdrug)) • neúčinné prekurzory, ze kterých vznikají účinné látky teprve metabolickými pochody v organismu • modifikace nevhodných vlastností některých léčiv • levodopa -) dopamin • valaciklovir -) aciklovir • famciklovir -) penciklovir Mechanizmus účinku léčiv 4 Mechanizmus účinku léčivMechanizmus účinku léčiv specifickýnespecifický - interakce látky s makromolek. organizmu (iont.kanály, protonová pumpa, transportní mechanismy) - interakce látek s receptory Pozorování účinku léčiva na úrovni: orgánové tkáňové buněčné receptorové - fyz.-chem. vlastnosti látky (osmoticky aktivní l., změna pH, cheláty) Receptorové mechanizmy účinkuReceptorové mechanizmy účinku • receptor – buněčná komponenta (protein), se kterou lč. reaguje a tím vyvolá odpověď organizmu – nese specifické vazebné místo pro zcela určitý přenašeč = ligand • vazba ligandu -) změna konformace R -) aktivace R -) řetězec reakcí vyúsťující v konečný účinek (efekt) Afinita – ochota ligandu vázat se na příslušný receptor – podle počtu receptorů,na které se ligand váže, je afinita: • selektivní • neselektivní Vnitřní aktivita – schopnost ligandu aktivovat signální kaskádu a vyvolat farmakologický nebo toxikologický účinek – vyjadřuje se v hodnotách 0 - 1 • 1 = 100% dosažitelného efektu 5 Mechanizmus účinku - nespecifický Vychází z fyzikálně- chemických vlastností látky Založen na fyzikálně-chemických vlastnostech látky • působení osmotické • ovlivnění pH • vyvolání oxidace nebo redukce • mechanické krytí povrchu • navázání látek na velký povrch • detergentní účinek • chelátotvorný účinek • Koagulace proteinů Mechanizmus účinku - specifický Interakce látky s makromolekulami organizmu Receptorový 6 1. Interakce látky s makromolekulami organizmu • ovlivnění protonové pumpy v žaludku inhibitory protonové pumpy • zvýšená nabídka substrátu levodopa • blok selektivních transportních mechanizmů antidepresiva • ovlivnění fce DNA cytostatika, antivirotika • ovlivnění iontových kanálů lokální anestetika • ovlivnění Na+ K+ ATPázy srdeční glykosidy • receptor = buněčná komponenta, se kterou léčivo reaguje a tím vyvolá odpověď organizmu • nese specifické vazebné místo pro zcela určitý přenašeč (ligand) • při vazbě přenašeče změní receptor konformaci nebo funkční stav receptorového proteinu 2. Receptorový mechanizmus 7 Receptorové ligandyReceptorové ligandy • agonisté – vazbou aktivují receptor • antagonisté – vazbou blokují receptor plní agonisté: vnitřní aktivita ≅≅≅≅ 1 parciální agonisté (dualisté): 0 < vnitřní aktivita < 1 antagonisté: vnitřní aktivita ≅≅≅≅ 0 AntagonismusAntagonismus • Farmakologický – kompetitivní – nekompetitivní – reverzibilní – ireverzibilní • Funkční – inzulin x glukagon • Chemický – protaminsulfát (+) x heparin (-) efekt A B C Receptory 1. Iontové kanály řízené ligandem 2. Receptory spřažené s G-proteinem 3. Receptory s enzymovou aktivitou 4. Receptory regulující transkripci DNA 8 1. Iontové kanály řízené ligandem vazba ligandu ↓ otevření kanálu př.: acetylcholin kys. γ-aminomáselná glutamát serotonin 2. RC spřažené s G-proteinem G-protein = řetězec s podjednotkami α , β, γ • na α-podjednotku vázán GDP (guanosindifosfát) 9 2. RC spřažené s G-proteinem • první posel – ligand (léčivo) • druhý posel – cAMP – cGMP – diacylglycerol – inositoltrifosfát • třetí posel – fosforylace proteinů 2. RC spřažené s G-proteinem př.: adrenergní dopaminergní histaminové opioidní cholinergní prostaglandinové 10 3. RC s enzymovou aktivitou ligand změní konformaci podjednotek ↓ aktivace tyrozinkinázy (enzym) ↓ fosforylace podjednotek a jiných enzymů ↓ regulace transportních proteinů,syntézy enzymů 3. RC s enzymovou aktivitou př: inzulin (regulace transportních mechanizmů pro glukózu) růstové faktory 11 4. RC regulující syntézu DNA • v cytosolu nebo v buněčném jádře • ligandy jsou hydrofobní nebo pronikají pomocí transportního systému • RC má 2 vazebné místa • komplex ligand + RC reguluje expresi genů • účinek nastupuje pomalu 4. RC regulující syntézu DNA př.: mineralokortikoidy glukokortikoidy pohlavní hormony vitamín D retinoidy hormony štítné žlázy 12 Základy farmakokinetiky Základní principy farmakokinetiky Farmakokinetika se zabývá studiem procesů absorpce, distribuce, biotransformace a exkrece léčiv a jejich vztahem k farmakologickým (terapeutickým i toxickým) účinkům léčiv. „CO DĚLÁ ORGANISMUS S LÉČIVEM“ fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva lipofilní vs. hydrofilní, velikost, náboj, pKa prostup léčiva biologickými membránami lipofilní – pasivní difuze hydrofilní – prostup přes póry aktivní transport vazba léčiva plazmatické bílkoviny vazba na krevní buňky vazba ve tkáních vazba na receptor perfuze tkání a) mozek, srdce, játra a ledviny b) tuková tkáň Zákonitosti pohybu léčiva v těle 13 Absorpce - průnik rozpuštěného léčiva z místa podání do krve – nutná pro celkový účinek - systémový. Účinek místní – na kůži, sliznice anebo do tělních dutin – absorpce je nevýhodou – možné NÚ – např. lokální anestetika typu kokainu, lokální kortikoidy. ABSORPCE - CESTY PODÁNÍ efekt prvního průchodu játry, presystémová eliminace průnik léčiva z krve do tkání dynamický děj, kde nás zajímá: rychlost - která závisí na: vazbě, průniku před biomembránu průtoku krve orgánem stav - distribuční rovnováha, kdy se vyrovnají podíly volných frakcí léčiva v plazmě a ve tkáních Distribuční objem-Vd – hypotetický poměr mezi množstvím léčiva v organizmu a dosaženou plazmatickou koncentrací Distribuce 14 1. Biotransformace - metabolizmus Procesy probíhající převážně v játrech, ale i v ledvinách a jiných tkáních těla. Enzymatické procesy • biodegradace • bioaktivace (prodrug) enalapril-enalaprilát kodein-morfin bromhexin - ambroxol Eliminace léčiv z organizmu 1. Fáze: oxidace, hydrolýza -je zachována určitá liposolubilita Cytochromy P450, dehydrogenázy 2. Fáze: konjugace - látky se stávají rozpustné ve vodě. Metabolit - účinný („více/méně“) - neúčinný - toxický (změněné FKL vlastnosti) 2. Exkrece ledvinami játry plícemi mlékem žluč, sliny, kůže, vlasy,…….. 15 • MW < 60.000 D (MW albuminu = 68.000 D) • tubulární sekrece – organické kyseliny • furosemid • thiazidová diuretika • peniciliny • glukuronidy – organické báze • morfin • tubulární reabsorpce Ledviny acidifikace acetazolamid (inhibitor KA) chlorid amonný alkalizace hydrogenuhličitan sodný Játra Exkrece žluči-biliární clearance. entarohepatální cirkulace T [min] C [mg/ml] s.c. p.o. i.m. i.v. 16 Může být intra- (opakované i.v. injekce) i extravaskulární (např. per os). Pokud jsou dávky po sobě podávány tak, že předešlá se nestihne úplně vyloučit z organizmu, dochází ke kumulaci nebo je dosaženo setrvalého stavu - rychlost je opět určena biologickým poločasem eliminace - viz výše. Opakované podání léčiv 17 Interakce léčiv při podání více léčiv najednou se mohou jejich účinky vzájemně ovlivňovat • farmakokinetické biotransformace, distribuce, absorpce, exkrece • farmakodynamické ovlivněn účinek látky • synergické • antagonistické • snížení resorpce tetracyklin + Ca2+ antacida s hořčíkem a hliníkem + tetracyklin, Fe laxativa + digoxin • urychlení enzymové metabolizace rifampicin, barbituráty • zpomalení enzymové metabolizace cimetidin, alopurinol, ciprofloxacin 18 • exkrece pomocí změny pH moče • zvýšení reaktivity nebo citlivosti orgánů halotan + adrenalin