1
Přehled lékových forem a aplikačních
způsobů.
Informace o léčivech (SÚKL, Český
lékopis).
Základní legislativní normy pro používání
léčivých přípravků.
Výzkum a vývoj nových léčiv.
Mgr. Barbora Říhová, Ph.D.
brihova@med.muni.cz
Léková forma
konečná podoba léčivého přípravku, v níž je
podán pacientovi
1. úprava LČ pro aplikační cestu
2. aplikace přesně definované dávky LČ
3. ochrana LČ před vnějšími vlivy (vlhkost, světlo)
4. ochrana LČ před vlivy vnitřního prostředí lidského těla (↓ pH v
žaludku)
5. stabilizace
6. úprava organoleptických vlastností (vůně, chuť)
7. ovlivnění farmakokinetických vlastností
úprava profilu uvolňování LČ z LF
cílená distribuce LČ
Rozdělení lékových forem
1. Podle konzistence :
tuhé
polotuhé
tekuté
plynné
2. Podle tvaru
tvarově specifické
tvarově nespecifické
3. Podle místa aplikace:
k vnitřnímu užití x k jinému upotřebení
4. Podle obsahu účinných látek
2
Rozdělení lékových forem
Pro systémové užití
1. generace: LF s neřízeným uvolňováním (konvenční LF)
2. generace: LF s řízeným uvolňováním (controlled release, CR)
3. generace: LF s cílenou distribucí (drug delivery system)
Tuhé lékové formy
tvarově specifické tvarově nespecifické
tablety
Neobalené
Obalené
Enterosolventní
Šumivé
Žvýkací
Dispegovatelné
v ústech
S řízeným
uvolňováním
Vaginální
tobolky
Tvrdé
Měkké
Enterosolventní
S modifikovaným
uvolňováním
vaginální kuličky
čípky
3
Tuhé lékové formy
tvarově specifické tvarově nespecifické
šumivé
zásypy
(topické prášky)
perorální prášky
k vnitřnímu užití
léčivé čaje
zrněné
(granula)
4
Polotuhé lékové formy
Masti
oční masti
Krémy
Pasty
Gely
Náplasti s léčivy
transdermální náplasti (TTS)
hydrofobní
hydrofilní
TTS
matrix
5
Tekuté lékové formy
pro vnitřní užití pro jiné upotřebení
perorální tekutiny
perorální kapky
perorální roztoky
tinktury
kožní tekutiny
tekuté zásypy
oční kapky
oční vody
ušní kapky
nosní kapky
parenterální tekutiny
injekce
infúze
Dávkování perorálních tekutin
1 polévková lžíce15 g vodného ☼☼☼☼
1 dezertní (dětská) lžíce10 g vodného ☼
40 - 50 kapek1 g olejového ☼
50 - 60 kapek1 g lihového ☼
1 čajová lžička5 g vodného ☼☼☼☼
20 kapek1 g = 1 ml vodného ☼☼☼☼
DÁVKOVÁNÍMNOŽSTVÍ ROZTOKU
Plynné lékové formy
Aerodisperze
sprej na kůži či sliznice
aerosol k inhalaci
Léčivé pěny
Inhalační přípravky
k inhalaci max. 10 m
6
Inhalační pomůcky
aerosolový dávkovač (MDI – metered dose inhaler)
hnacími plyny jsou freony
nutno koordinovat spuštění inhalátoru s nádechem (nevýhoda pro
děti a staré nemocné)
nejmodernější - uvolnění léčiva aktivováno nádechem (Easy-Breathe)
v optimálním okamžiku
inhalátor pro práškové formy léčiv (DPI – dry powder
inhaler)
Diskhaler, Diskus -Glaxo a Turbuhaler -Astra
uvolnění léčiva aktivováno nádechem
ultrazvukový nebo tryskový nebulizátor
děti - je možno využít speciálních inhalačních nástavců s maskou
větší průnik aerosolu do dolních cest dýchacích a menší
orofaryngeální depozice
Způsoby aplikace LP
Aplikace (podání)
Lokální
(místní)
Celková
(absortivní)
7
Lokální podání
účinek léčiva je omezen jen na bezprostřední
místa podání
léčivo se nebude vstřebávat!!!!
lokální podání zevní
na kůži nebo sliznice
účinné složky neprostupují ke kapilárám
lokální podání vnitřní
p.o. podání
např. adsorpční uhlí
léčivo se dostává do krevního oběhu
1. Enterální podání
1.1. perorální
1.2. perrektální
2. Parenterální podání
2.1. neinjekční aplikace
2.2. injekční aplikace
Celkové podání
1. Enterální podání (enteron = střevo)
1.1. perorální (p.o.)
nástup účinku závisí na fyz.-chem. vlastnostech LL
a PL
nižší biologická dostupnost: first-pass efekt
1.2. perrektální (per rectum)
nevyvolává nauzeu
menší biologická dostupnost než p.o.
malá plocha střevní stěny
kratší nástup účinku než p.o.
hemoroidální cévy ústí přímo do horní duté žíly
8
2. Parenterální podání
(para enteron = mimo střevo)
2.1. Neinjekční aplikace
a) orální
lipofilní látky – absorpce 2 min
b) inhalační – plyny, páry z těkavých roztoků
nebo velmi drobné částice
c) transdermální – postupné vstřebání
d) transnazální – velké prokrvení nosní sliznice
-) velký absorpční transport
lokální dráždivost!!! (narušením funkce cilií)
2.2. Injekční aplikace
nefyziologický přívod
bolus nebo infúze
a) intravenózní (i.v.)
nástup účinku do 2 min
b) intramuskulární (i.m.), subkutánní (s.c.)
v extracelulárním prostoru tkáně depo
-) membránovými póry kapilární stěny do
krevního oběhu
nástup účinku několik min.
Informace o léčivech.
Český lékopis, AISLP, SÚKL
9
Český lékopis
Český lékopis
základní farmaceutické dílo normativního charakteru s
celostátní závazností
zajištění bezpečných, účinných a jakostních léčiv
informace o LL, LP a PL a zacházení s nimi při výrobě,
přípravě, kontrole, skladování, předepisování a distribuci
léčiva oficinální, neoficinální, obsolentní
Lékopisná komise Ministerstva zdravotnictví ČR
spolupracuje s Evropskou lékopisnou komisí, jejímž
členem je ČR od roku 1998
Český lékopis 1997 (ČL 97)
Český lékopis 2002
Český lékopis 2005
Historie
1947 – První československý lékopis (ČsL 1)
1987 – ČsL 4 – poslední z českých a slovenských
národních lékopisů (doplněk 1991)
od r. 1997 – překlady evropských lékopisů (Pharmacoepoea
Europeana) + národní specifika
10
Český lékopis 2009
platný od 1. června 2009
knižní podoba ČL 2009 je tvořena 3
svazky doplněnými CD-ROMem
Evropská část x Národní část
Doplněk 2010
Doplněk 2011
Český lékopis 2009
1. díl ČL 2009 – obecná část Evropského lékopisu
všeobecné zásady a obecná ustanovení
zkušební metody
přístroje a pomůcky ke zkoušení
fyzikální a chemické metody
zkoušky totožnosti
limitní zkoušky
stanovení obsahu
biologické zkoušky
stanovení účinnosti
farmakognostické metody
metody farmaceutické technologie
obaly a obalový materiál
zkoumadla
obecné texty
články lékových forem
Český lékopis 2009
1. díl ČL 2009
→ vakcíny
→ imunoséra
→ radiofarmaceutické přípravky
→ homeopatické přípravky
→ chirurgická vlákna
→ vaty
2. - 3. díl ČL 2009
→ články (monografie A – M; N – Z)
údaje o LL, LP a PL, vakcínách, imunních sérech, radiofarmaceutických
přípravcích, homeopaticích a obvazových prostředcích
→ Národní část
obecná část (obecné statě,12 tabulek)
speciální část (léčivé a pomocné látky, LP, vaty)
11
Struktura lékopisného článku
Záhlaví
hlavní název latinsky, vedlejší název česky
synonymum
datum evropského zezávaznění, číslo evropského článku
CAS číslo (Chemical Abstracts Service )
Mr, sumární a strukturní vzorec (u chem. definovaných látek)
definice
Výroba
Vlastnosti (vzhled, zápach, rozpustnost)
Zkoušky totožnosti
Zkoušky na čistotu a stanovení obsahu
Skladování
Označování
Varování
Nečistoty
Tabulky Národní části ČL 2009
Tab I: Omamné a psychotropní látky
označení v lékopise:
omamné l. §§
psychotropní l. §
prekurzory (§)
Tab II: Venena
léčiva velmi silně účinná (zvláště nebezpečné jedy)
označení v lékopise: ††
jedová známka - na žádost lékaře
Tab III: Separanda
léčiva silně účinná a žíraviny
označení v lékopise: †
12
Tabulky Národní části ČL 2009
Tab IV: Doporučené terapeutické dávky léčiv pro
dospělé
jednotlivé i denní terapeutické dávky
u velmi silně účinných léčiv i dávka maximální
Tab V: Doporučené terapeutické dávky léčiv pro děti
podle věku (0-1 rok, 1-6 let, 6-15 let)
Tab VI: Doporučené dávky některých oficinálních léčiv
používaných u zvířat
13
Tabulky Národní části ČL 2009
Tab VII: Závislost relativní hustoty na obsahu ethanolu (lihová
tabulka II)
Tab VIII: Izotonizace vodných roztoků léčiv připravovaných v
lékárnách
Tab IX: Latinské, anglické a české názvy obecných statí a
článků ČL 2002
Tab X: Standardní názvy lékových forem, způsobů podání a
obalů
Tab XI: Relativní atomové hmotnosti prvků
Tab. XII: Česko-anglické názvy referenčních standardů
použitých v ČL
14
SÚKL
www.sukl.cz
AISLP
www.aislp.cz
15
Zákonné předpisy o
léčivech
www.mvcr.cz
www.mzcr.cz
www.sukl.cz
Základní legislativní normy
Zákon o léčivech (378/2007 Sb.)
Vyhláška o předepisování léčivých přípravků, náležitosti
lékařských předpisů a pravidla jejich používání
Zákon o návykových látkách (Zák. 466/2004 )
Vyhláška č. 54/2008 Sb. o způsobu předepisování LP, údajích
uváděných na lékařském předpisu a o pravidlech používání
lékařských předpisů
Vyhláška MZdr. a MZem., kterou se stanoví vyhrazená léčiva a
správná praxe prodejců vyhrazených léčiv
Vyhláška MZdr. a MZem., kterou se stanoví podrobnosti o
přípravě a výdeji léčivých přípravků a bližší podmínky provozu
lékáren a dalších provozovatelů vydávajících léčivé přípravky.
Zákon o léčivech (č. 378/2007 Sb.)
Stanovuje podmínky pro:
výzkum, výrobu, přípravu, distribuci, kontrolu a zneškodňování léčiv
registraci, předepisování a výdej léčivých přípravků a prodej vyhrazených
léčiv
poregistrační sledování a mezinárodní spolupráci při zajišťování ochrany
veřejného zdraví a vytváření jednotného trhu léčivých přípravků v rámci EU
povinnosti lékáren při přípravě, úpravě a vydávání LP
zajišťování farmakovigilance
kontrola činnosti a sankce
16
Zákon o návykových látkách
466/2004 plné znění zák. č. 167/1998 Sb. o
návykových látkách a o změně některých dalších
zákonů
pravidla pro zacházení s omam. a psych. l., s přípravky
obsahujícím návyk. l. a s látkami používanými při
výrobě nebo zpracování návyk. l., tzv. prekurzory
Tabulka I. ČL 2009
§§ omamné látky
§ psychotropní látky
(§) prekurzory
Předepisování a zacházení s OPL
omamné l. sk. I a psychotropní l. sk. II
recepty nebo žádanky se šikmým modrým pruhem (z
levého dolního rohu do pravého horního rohu)
vzor recepturního tiskopisu: vyhláška č. 54/2008 Sb.
recepturní formulář je vyplňován trojmo, tj. na jeden
originál a dvě kopie (průpisy)
na recept s modrým pruhem lze předepsat jeden druh
LP s obs. omamných l. sk. I a psychotropních l. sk. II
na žádanku 5 druhů LP
1 1 1
Jan Novák
6 8 1 2 2 4 3 2 3 4 24.12.1968
Kamenice 5, Brno
1.3.2011
MUDr. Petr Horák
Ambulance ORL
Pekařská 18, BRNO
tel. 543 210 123
MST Continus 10 mg por. tbl. ret.
TBL RET 60××××10 mg
Exp. orig. No I (unam)
D. S. Každých 12 hod užít 1 tabletu
17
Omamné látky
Skupina I
opioidy a další látky s vysokým
rizikem vzniku závislosti
Skupina II
opioidy a další látky s nižším rizikem vzniku závislosti
preskripce na běžné tiskopisy
kodein, dextropropoxyfen, ethylmorfin, folkodin
§§ Tilidin
§§ Sufentanil (Sufenta)
§§ Pethidin (Dolsin)
§§ Oxykodon (Oxycontin)
§§ Opium (Opii tinctura)
§§ Morfin (MST Continus)
§§ Methadon
§§ Kokain
§§ Hydrokodon
§§ Fentanyl (Durogesic)
§§ Difenoxylát
§§ Alfentanil
Omamné látky – skupina I
Zakázané látky
Omamné l. IV.
heroin
konopí
pryskyřice z konopí
Psychotropní l. I.
dimethoxyamfetamin
metylendioxymethamfetamin
kathinon
lysergid
psilocybin
Psychotropní látky
skupina II
psychostimulancia s rizikem
vzniku psychické závislosti
skupina III
barbituráty s možným vývojem závislosti
amobarbital, pentazocin, pentobarbital
skupina IV
benzodiazepiny, některé barbituráty a další látky s možným
vývojem závislosti při delším podávání
alprazolam, diazepam, nitrazepam, oxazepam, meprobamát,
midazolam, fenobarbital, metylfenobarbital, zolpidem
§ Metylfenidát (Ritalin)
§ Sekobarbital
§ Metamfetamin
§ Flunitrazepam(Rohypnol)
§ Fenmetrazin
§ Buprenorfin (Subutex)
§ Amfetamin
Psychotropní l. sk. II
18
Prekurzory (§)
efedrin
pseudoefedrin
ergotamin
ergometrin
kyselina lysergová
Další zákony a vyhlášky o zacházení s léčivy
vyhláška č. 228/2008 Sb., o registraci léčivých přípravků, ve znění
pozdějších předpisů
vyhláška č. 226/2008 Sb., o správné klinické praxi a bližších podmínkách
klinického hodnocení léčivých přípravků, ve znění pozdějších předpisů
vyhláška č. 229/2008 Sb., o výrobě a distribuci léčiv, ve znění pozdějších
předpisů
vyhláška č. 84/2008 Sb., o správné lékárenské praxi, bližších podmínkách
zacházení s léčivy v lékárnách, zdravotnických zařízeních a u dalších
provozovatelů a zařízení vydávajících léčivé přípravky, ve znění pozdějších
předpisů
vyhláška č. 85/2008 Sb., o stanovení seznamu léčivých látek a
pomocných látek, které lze použít pro přípravu léčivých přípravků, ve znění
pozdějších předpisů
vyhláška č. 86/2008 Sb., o stanovení zásad správné laboratorní praxe v
oblasti léčiv, ve znění pozdějších předpisů
vyhláška č. 143/ 2008 Sb., o stanovení bližších požadavků pro zajištění jakosti
a bezpečnosti lidské krve a jejích složek, ve znění pozdějších předpisů
GFP -) Správná lékárenská praxe
GCP -) Správná klinická praxe
GMP -) Správná výrobní praxe
GDP -) Správná distribuční praxe
Výzkum a vývoj
nových léčiv
http://portal.med.muni.cz/clanek-367-vyzkum-novych-leciv-od-zrodu-k-registraci.html
19
VÝVOJ NOVÉHO LÉČIVA
výzkum i vývoj finančně náročné (800 milionů
dolarů/1 lék)
z 10 000 syntetizovaných látek jen 1 na trh
vývoj cca 10 let
nutná přísné normy a vodítka pro kontrolu nových
léčiv – výstrahou je thalidomidová aféra
Vývoj nového léku
3. KLINICKÉ
HODNOCENÍ
2. PREKLINICKÉ
ZKOUŠENÍ
1. SYNTÉZA
1. Syntéza
modifikace chemické struktury už známého léčiva
vyhledávání přírodních látek
rostliny (srdeční glykosidy)
živočišné tkáně (heparin)
mikroorganizmy (penicilin)
lidské buňky
biotechnologie (inzulín)
lékový design = cílená syntéza látek se
strukturou navrženou počítačovým modelováním
20
2. Preklinické zkoušení
informace o účincích nové látky
biochemicko-farmakologické testy - pokusy
na:
buněčných kulturách
izolovaných orgánech
zvířatech
toxikologické testy
akutní a chronická toxicita
mutagenita
kancerogenita
teratogenita
2. Preklinické zkoušení
Studie na zdravých zvířatech:
celkové účinky (křeče, sedace, celk.anestezie, teplota)
ovlivnění systémů, které nelze studovat izolovaně (KVS, DS, VNS)
ovlivnění kognitivních funkcí (učení, pozornost, paměť)
vliv na specializovanější funkce (imunitní systém, alergie)
Studie na zvířecích patologických modelech:
antihypertenziva, antiobezika
analgetika
antiflogistika
psychofarmaka
model deprese, úzkosti, drogové
závislosti, demence
3. Klinické hodnocení léčiv (KHL)
KHL
prospektivní studie
zdraví vs. nemocní
přínos vs. rizika léčby
dokumentace v KHL – protokol, informovaný souhlas
povoluje SÚKL, etické komise
GCP
účastníci:
zadavatel (sponzor)
monitor
zkoušející (investigátor)
subjekt
21
Informovaný souhlas pacienta
Já, níže podepsaný/á dobrovolně a svobodně souhlasím s účastí v klinickém
hodnocení „………..“. Povaha, cíl, rozsah a doba trvání této klinické studie
mi byly řádně a srozumitelně vyšetřujícím lékařem vysvětleny.
Moje účast v této studii nebude nijak ovlivňovat moji další léčbu či pobyt ve
zdravotnickém zařízení. Měl/a jsem možnost zeptat se na všechny
nevyjasněné otázky. Obdržel/a jsem uspokojivou odpověď a plně rozumím
všem informacím, kterých se mi dostalo.
S výsledky provedeného vyšetření bude zacházeno jako s citlivými údaji, na
něž se vztahuje povinnost mlčenlivosti a ochrany dle příslušných právních
předpisů. V případě, že jich bude použito pro publikační účely, budou
zveřejněny anonymně.
Jsem si vědom/a, že z projektu mohu kdykoliv odstoupit, aniž to bude mít
jakýkoliv vliv na moji další léčbu.
Jméno pacienta:……………Datum:…………Podpis pacienta:………………
Jméno lékaře zodpovědného za provádění studie:……… Datum:………. Podpis
lékaře:……….
KHL
1. fáze – Zdraví dobrovolníci
účinek na tělesné funkce ČLOVĚKA + bezpečnost
použití
určení dávky - farmakokinetika (c v plazmě, eliminace)
farmakodynamika – ovlivnění vitálních fcí
podání jednorázové nebo jen krátkodobé
informovaný souhlas
finanční odměna
desítky osob
KHL
2. fáze - Pilotní studie
1. podání pacientům v předpokládané indikaci
sleduje se ovlivnění nemoci, NÚ, farmakokinetika u
patolog stavu a po opakovaném podání
indikace x KI
informovaný souhlas
100 a více pacientů
bez finanční odměny
22
KHL
3. fáze - Rozšířená klinická studie
sta - tisíce pacientů
srovnání terapeutické účinnosti a bezpečnosti vůči
standardní terapii (nebo placebu)
= kontrolovaná klinická studie
randomizovaná klinická studie
často s tzv. zaslepením – single x double blind nebo
open label (otevřená)
multicentrická
sestavení SPC
předkládáno společně s výsledky fáze I a II a
dokumentací KH k registraci (SÚKL)
KHL
4. fáze - Postmarketingové (postregistrační)
hodnocení
po uvedení léčiva na trh - min 5 let od reg.
ověření účinku v široké klinické praxi
údaje o výskytu NÚ, interakcích, rozdíly ve věkových
skupinách...
porovnání se standardní terapií
možnost stažení z oběhu
rofecoxib (HVLP Vioxx)
- KV a CV NÚ, AIM
klobutinol (HVLP Silomat)
- srdeční arytmie
rosiglitazon (HVLP Avandia,
Avandamet)
- KV rizika: ICHS
Příklady stažení z trhu z poslední doby
23
Registrace LP
HVLP podléhají před uvedením na trh v ČR registraci:
Vyhl. č.228/2008 Sb. o registraci LP
schvalovací řízení = povolení k uvedení na trh
minimalizace předvídatelných rizik spojených s uvedením
LP na trh
Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL) v ČR nebo
Evropská léková agentura (EMA) pro EU
hodnotí doložení účinnosti, jakosti a bezpečnosti
soulad předložené dokumentace s požadavky právních předpisů
a nejaktuálnějších vědeckých poznatků
výstupem je hodnotící zpráva a příslušné regulační/správní
rozhodnutí - Rozhodnutí o registraci
Registrace LP
posuzují se:
indikace
KI
dávkování
způsob výdeje
PI pro pacienta
návrh textů na obal
součástí rozhodnutí o registraci je SPC
následuje žádost o přidělení maximální ceny a o stanovení
výše a podmínek úhrady z veřejného zdravotního pojištění
Typy registračních procedur v ČR
Národní
registrace v 1 státě - pouze v případě, že LP není registrován v jiné
zemi EU nebo neprobíhá registrace v jiném členském státě EU
Vzájemného uznávání
uznání existující registrace v 1 členském státě v ostatních státech EU
stát s "národní reg." se stane referenčním, ostatní státy EU vybrané
žadatelem jsou členské
Decentralizovaná
LP není registrován v žádném členském státě
1 ze států je zvolen jako referenční, ostatní vybrané státy EU jsou
členské
zainteresované státy žádost posoudí a rozhodnou o kladném nebo
záporném stanovisku ve své zemi
Centralizovaná
hodnocení EMA - registrace platí ve všech členských státech EU
povinné pro biotechnologicky připravené přípravky, nové léčivé látky pro
indikace AIDS, onkologická onemocnění, neurodegenerativní onemocnění,
diabetes a pro přípravky určené k léčbě velmi vzácných onemocnění