1 Glukokortikoidy Kůra nadledvin Hormony kůry nadledvin • Steriodní – tvoří se z cholesterolu – Mineralokortikoidy – Glukokortikoidy – Pohlavní hormony – v malé míře – (kortizol = hydrokortizon) 2 Glukokortikoidy • Receptor v cytoplasmě – pomalejší efekt • Tvorba GK (glukokortikoidů): →Hypothalamus (nervové podněty) →Produkce CRF (corticotropin releasing factor) →Adenohypofýza uvolňuje ACTH (adenokortikotropní hormon) →Zpětnovazebný systém – kortikoidy inhibují vyplavení ACTH hypotalamus hypofýza nadledvina CRH kortikoliberin kortizol + + + ACTH kortikotropin hypotalamus hypofýza nadledvina CRH kortikoliberin ACTH kortikotropin kortizol stres ADH histamin pyrogeny bolesthypoglykemie ↓ TK + + + + + + + + + - - Cushingův sy iatrogenně bronchiální karcinom + + + Sekrece GK • sekrece je pulzní, cirkadiánní, s maximem v ranních hodinách (mezi 6. až 9. hodinou) • při stresu se sekrece zvyšuje až 10x Hodnoty produkce GK: Klid 25-30 mg/denně Stres až 300 mg 3 Mechanizmus účinku • specifický – vstup do nitra buňky – vazba na receptorový protein v cytoplazmě – vytvoření komplexu steroid + receptor – vstup do buněčného jádra – přiložení na úsek DNA, který řídí transkripci genů na mRNA – zesílení nebo inhibice transkripce určitého genu → ZMĚNA PROTEOSYNTÉZY Mechanizmus účinku • Nespecifický – Ne všechny účinky GK lze vysvětlit genomovým mechanismem – Steroidní receptory na membráně – Modulují citlivost jiných receptorů (GABA) – Vyšší koncentrace ovlivňují fluiditu membrán a sekundárně proteinové kanály – Př. účinků: antialergický, status asthmaticus 4 Hlavní účinky glukokortikoidů 1. METABOLICKÝ - GLUKOKORTIKOIDNÍ • udržení normoglykémie • stimulace glukoneogeneze z AMK v játrech při dlouhém nedostatku glc • stimulace uvolňování AMK na periferii pro glukoneogenezi (odbourání svalů) • katabolizmus bílkovin • tuková tkáň – permisivní účinek na lipolytickou odpověď na katecholaminy 2. PROTIZÁNĚTLIVÝ – všechny typy zánětlivých reakcí • inhibice tvorby cytokinů (IL, TNF) • inhibice syntézy receptorů pro cytokiny • inhibice syntézy mediátorů zánětu (prostaglandiny, leukotrieny, faktor aktivující destičky) → inhibice elastáz, kolagenáz • inhibice komplementové kaskády • inhibice uvolňování kys. arachidonové 3. IMUNOSUPRESIVNÍ • inhibice rozpoznání antigenu • inhibice expozice antigenu na buň. povrchu • inhibice aktivace T-lymfocytů • inhibice fagocytózy • blokování buněčného cyklu buňka v G0 nepřejde do G1 (antiproliferativní účinek) 5 4. Další účinky – dle orgánových systémů • Krev a lymfatický systém - snižují počet cirkulujících lymfocytů a eozinofilů, zvyšují množství erys, trombocytů a Hb • Ledviny a KVS - permisivní účinek pro zachování normální funkce, zvýšení senzitivity ke katecholaminům a angiotenzinu II • CNS - regulace nálady, vysoké dávky – psychotické poruchy • GIT - zvyšují gastrickou sekreci HCl a pepsinu (nezpůsobují vředy, jen zhoršení) • Kostní metabolismus - vyvolávají negativní Ca bilanci, sklon k osteoporóze • Vývoj plodu - zrání plic, tvorba surfaktantu, podává se při hrozícím předčasném porodu Účinnost glukokortikoidů 025dexametazon 025betametazon 05-10triamcinolon 0 / 0,84prednisolon 0,84prednison 0,80,8kortizon 11Kortizol - referenční retence sodíkuantiflogistický efekt Nežádoucí účinky • Jednorázové podání i velké dávky je téměř úplně bezpečné • Čím déle se podávají, tím vyšší riziko iatrogenního Cushingova syndromu 6 Další nežádoucí účinky • imunosuprese (mykózy) • zpomalené hojení ran • aktivace žaludečních a duodenálních vředů • generalizace infekčních onemocnění (TBC) - imunosuprese • úbytek svalové hmoty a svalová slabost - glukoneogeneze • osteoporóza (↑aktivita osteoklastů) • zpomalení růstu u dětí, lze dohnat po vysazení • strie, atrofie kůže Další nežádoucí účinky • hyperglykémie → hyperglyceridemie, obezita • při snížené sekreci izulinu vzniká steroidní diabetes • retence sodíku a hypokalémie • euforie, psychózy, závislost • ↑ srážlivost krve • glaukom 7 Nežádoucí účinky atrofie nadledvin • při dlouhodobém podávání vysokých dávek se zablokuje sekrece ACTH → atrofie nadledvin • při náhlém vysazení + zátěži může vznikmout šokový stav • prevence: postupné vysazování, aplikace ACTH Nežádoucí účinky lokální aplikace • dutina ústní: mykózy v dutině ústní,chrapot (prevence: výplach úst po aplikaci) • kůže: atrofie, teleangiektazie, akné • oko: glaukom, katarakta Prevence NÚ • Co nejnižší účinná dávka co nejkratší dobu • Lokální aplikace • Kombinace s imunosupresivy umožňuje snížení dávky • Dle cirkadiánního rytmu (1x denně ráno) • Vyhýbat se depotním přípravkům (suprese osy HT-HF, atrofie tkáně) • Postupné snižování dávek 8 Kontraindikace • hypertenze • srdeční insuficience • chronická insuficience ledvin • peptidické vředy • diabetes • glaukom • psychózy • bakteriální infekce bez ATB léčby Hlavní terapeutické účinky GK • Protizánětlivý • Imunosupresivní a protialergický • Antiproliferativní • Substituční terapie Indikace 1. FYZIOLOGICKÉ DÁVKY • insuficience: kortizol + fludrokortizon (mineralokortikoid) • I: Addisonova choroba 9 Indikace 2. FARMAKOLOGICKÉ DÁVKY • protizánětlivá a imunosupresní terapie asthma bronchiale alergická onemocnění hypersenzitivní reakce lokálně v dermatologii autoimunitní onemocnění prevence rejekce transplantátu • onkologie akutní lymfoplastická leukemie tumor mozku (navíc antiedematózní a antiemetický účinek) Dávkovací schémata v terapii glukokortikoidy 1. MEGADÁVKY 2. INTENZIVNÍ TERAPIE 3. PULZNÍ TERAPIE 4. PROLONGOVANÁ TERAPIE 10 Dávkovací schémata v terapii glukokortikoidy 1. MEGADÁVKY • 2-4 gramy metylprednizonu • I: polytrauma, šok Dávkovací schémata v terapii glukokortikoidy 2. INTENZIVNÍ TERAPIE • ≥ 500 mg i.v. za 24 hodin • I: mozkový edém, poranění míchy tyreotoxická krize, hypoglykemické koma status asthmaticus, anafylaktický šok • max. 5-7 dní, pak vysazení bez následků Dávkovací schémata v terapii glukokortikoidy 3. PULZNÍ TERAPIE • 1 g metylprednizonu 3-5x v různých intervalech • Výhoda: snížení NÚ není potlačena osa HT-HF 11 Dávkovací schémata v terapii glukokortikoidy 4. PROLONGOVANÁ TERAPIE • hlavně pro protizánětlivý a imunosupresní účinek • I: chronická a onkologická onemocnění