Podklady pro BPFA0321p, BSFA0321p, BZFA031p Farmakologie – přednáška 4. přednáška Farmakoterapie obezity. Celková a lokální anestetika Terapie obezity − Vždy komplexní, vždy začíná u režimových opatření a změny životosprávy − Farmakoterapie je pouze léčbou pomocnou: − Anobezika, antiobezitika – léčiva využívaná v terapii obezity − Anorektika – léčiva potlačující chuť k jídlu centrálním mechanismem 1.) tzv. Elsinorské prášky (obsolentní) − kofein a efedrin – psychostimulancia, efedrin – nepřímé sympatomimetikum − stimulace termogeneze, mtb. tuků 2.) orlistat − MÚ: ireverzibilní blokáda pankreatické lipázy, ↓ střevní absorpce tuků 3.) fentermin − MÚ: nepřímé sympatomimetikum 4.) sibutramin − MÚ: inhibice reuptake neurotransmiterů (NA, 5-HT, DA) v hypothalamu 5.) off-label antidepresiva − bupropion – MÚ: inhibitor reuptake NA a DA; anorektický účinek je vedlejším účinkem − fluoxetin, sertralin – MÚ: SSRI; u některých pacientů snižují příjem potravy 6.) rimonabant − MÚ: antagonista CB1-receptorů − 2008 stažen z trhu pro výskyt závažných psychických poruch Zvýšení hmotnosti jako nežádoucí účinek léčiv: − Psychofarmaka: atypická antipsychotika (olanzapin, klozapin), některá antidepresiva (imipramin, amitriptylin, mirtazapin) − Hormony: glukokortikoidy (dlouhodobě podávané), pohlavní hormony Celková anestetika, celková anestezie − Celková anestezie je medikamentózně vyvolaný reverzibilní stav, ve kterém je pacient v bezvědomí, bez vnímání bolesti a bez vegetativních nebo muskulárních reakcí = slouží k provedení operativního zákroku − Stadia CA: 1. analgetické stadium = snížené vnímání bolesti při zachovaném vědomí 2. stadium excitace = ztráta vědomí, motorický neklid, nepravidelné dýchání, aktivace n. vagus 3. chirurgická anestezie = bezvědomí, analgezie, pravidelný dech, vymizení reflexů, myorelaxace 4. stadium míšní paralýzy = útlum vazomotorického a dýchacího centra, relaxace svěračů, kóma = nežádoucí stav navozený předávkováním CA Celková anestetika 1.) Inhalační anestetika – plyny nebo kapaliny − MÚ: nespecifické ovlivnění iontových kanálů v cytoplazmatické membráně neuronů (reverzibilní porušení fluidity) − MAC – minimální alveolární koncentrace = koncentrace, při které je vyvoláno toleranční stádium u 50 % pacientů Kapalná inhalační anestetika a) diethylether (éter) – dnes používán výjimečně (výbušný, dlouhé excitační stádium), etherovou anestezii lze navodit i v polních podmínkách bez anesteziologického přístroje, historický význam + anestezie laboratorních zvířat b) halotan − halogenovaný uhlovodík, dnes na ústupu (hepatotoxicita, riziko maligní hypertermie) c) halogenované ethery − isofluran, desfluran, sevofluran Plynná inhalační anestetika oxid dusný N2O (rajský plyn) − Slabé anestetikum, analgetický účinek (do kombinací s ost. CA) − NÚ: arytmie, euforie, živé halucinace, poruchy krevního obrazu při dlouhodobé aplikaci 2.) Injekční anestetika a) barbituráty – thiopental, metohexital − úvod do anestezie b) nebarbiturátová anestetika: ketamin – MÚ: antagonista NMDA-receptoru v CNS − pacienti pociťují odtržení skutečnosti a vlastních prožitků → disociativní anestezie − zneužíván jako psychotropní látka propofol, etomidát Opioidní anestetika – fentanyly (fentanyl, alfentanil, sufentanil) Benzodiazepiny – premedikace = úvod do CA (hypnosedativní působení), např. midazolam Komplikace CA − Úvod do CA – hypotenze, arytmie, laryngospazmus, aspirace − Průběh CA – poruchy krevního tlaku, arytmie, hypoxie, hypotermie, poruchy krevní srážlivosti − Probouzení – hypotenze, zmatenost, tremor, opožděné probouzení, přetrvávající svalová relaxace, nauzea a emeze − Maligní hypertermie: vzácná nežádoucí reakce na podání periferních depolarizujících myorelaxancií (suxamethonium) nebo celkových anestetik (halotan) − Mechanismus: Defekt receptoru, který kontroluje uvolňování Ca2+ ze sakroplazmatického retikula svalů → v myocytu se prudce zvyšuje volný Ca2+ , dochází ke kontrakcím, zvýšený aerobní a anaerobní mtb. → rychle se vyvíjí hypertermie, křeče, laktátová acidóza... − Terapie: podání dantrolenu (blokuje uvolňování Ca2+ ze sarkoplazm. retikula), chlazení pacienta Lokální anestetika (LA) − vyvolávají místní znecitlivění a ztrátu vnímání bolesti (se zachováním svalových pohybů) − MÚ: blokáda Na+ kanálů – zamezují vzniku a vedení akčního potenciálu − Další farmakoterapeuticky využitelné účinky: − vazodilatační (blokáda vláken sympatiku) − antiarytmický (ovlivnění Na+ kanálů v myokardu) Nežádoucí účinky: − Vyplývající z MÚ: ovlivnění Na+ kanálů např. buněk CNS (trnutí jazyka, třes, křeče) a myokardu (poruchy srdečního rytmu) − Nevyplývající z mechanismu účinku: alergie (i při lokální aplikaci) Chemická struktura LA LA jsou amfifilní látky: lipofilní aromatická skupina + hydrofilní dusíkatý zbytek (ionizovatelný) propojeny esterovou nebo amidovou vazbou Klasifikace a detail MÚ: Estery – kokain, prokain, benzokain, tetrakain − Průnik pouze do cytoplazmatické membrány (CM) → narušení funkce kanálu Amidy – lidokain, trimekain, mepivakain, artikain, bupivakain, ropivakain, cinchokain − Průnik přes CM do cytosolu → narušení funkce kanálu Fyzikálně-chemické vlastnosti LA − Přes membrány proniká nedisociovaná forma (LA) − Vlastní účinek v buňce na Na+ kanál má disociovaná forma (LAH+ ) − LA jsou slabé báze, jejich účinnost je závislá na pH tkáně = na poměru ionizované/neionizované formy Fyziologická tkáň: pH = 7,35 LA.HCl 25% LA absorbuje se → v buňce: LA 10% + H+ → 90% LAH+ působí 75% LAH+ neabsorbuje se = Ve fyziologickém prostředí se absorbuje 25 % z podané dávky, v buňce se na aktivní formu přemění 90% z tohoto množství Zánětlivá tkáň: pH = 6,4 LA.HCl 4% LA absorbuje se → v buňce: LA 10% + H+ → 90% LAH+ působí 96% LAH+ neabsorbuje se = V zánětlivé se absorbují pouze 4 % z podané dávky, v buňce se na aktivní formu přemění 90% z tohoto množství Farmakokinetika LA − Absorpce: závisí na koncentraci v místě vpichu, dávce LA, fyz-chem vlastnostech LA a na prokrvení tkáně (uplatňuje se jen při podání na kůži a sliznice) − Průnik do nervu závisí na jeho průměru a myelinizaci (do 5 min.) − Amidy – silná vazba na plazm. bílkoviny, dlouhý biolog. poločas, metabolizace v játrech (CYP450), nealergizují − Estery – slabá vazba na plazm. bílkoviny, hydrolyzovány rozštěpením esterové vazby plazmatickými esterázami v krvi (metabolity – alergeny!) Vazokonstrikční přísady (adrenalin, noradrenalin, nafazolin) − Kompenzace vazodilatačního působení = zpomalují rychlost absorpce LA z místa aplikace do systémové cirkulace → prodlužují dobu účinku + zvýšení účinku − Sníží hladinu LA v krvi o 30-50% → snížení NÚ, toxicity − NÚ: riziko místní ischemické nekrózy Zástupci esterových LA − kokain – první známé LA (použití od 1884); dnes minimálně v oftalmologii, ORL – povrchová anestezie − prokain – pomalý nástup účinku, infiltrační a svodná anestezii (nevstřebává se kůží) − tetrakain – rychlý nástup účinku, toxicita → pouze pro povrchovou anestezii ústní dutiny a hltanu (kombinace s chlorhexidinem – antiseptikum) − benzokain Zástupci amidových LA − trimekain – univerzální, pro všechny typy lokální anestezie, používán i jako antiarytmikum − lidokain – univerzální lokální anestetikum, používán i jako antiarytmikum − mepivakain - stomatologie, má vlastní vazokonstrikční účinek − bupivakain, levobupivakain – epidurální anestezie v porodnictví, riziko kardiotoxicity − prilokain – jen povrchová anestezie − chinchokain – lokální anestezie u hemoroidů (masti, gely) Způsoby aplikace LA Povrchová anestezie − nervová zakončení ve sliznici − roztoky, gely, masti, spreje, čípky − sliznice, rohovka, jícen, dýchací cesty, močové cesty Infiltrační anestezie − infiltrace partií, v nichž bude výkon proveden − subkutánní, intradermální, intramuskulární − blokace senzorických zakončení a drobných nervů − nízké koncentrace LA i vazokonstrikční přísady Svodná anestezie − bloky velkých senzitivních nervů a pletení − epidurální → blokáda kořenů míšních nervů Subarachnoideální anestezie − intrathekální (uvnitř mozkových plen), míšní, spinální, lumbální anestezie − aplikace do páteřního kanálu, vždy bez vazokonstrikční přísady