Podklady pro BPFA0321p, BSFA0321p, BZFA031p Farmakologie – přednáška 9. přednáška Antibiotika, chemoterapeutika, antivirotika, antimykotika Terminologie: G+ bakterie G- bakterie Antibiotikum Chemoterapeutikum Bakteriostatický účinek Baktericidní účinek Širokospektré látky Látky s úzkým spektrem Koncentračně-dependentní killing Časově-dependentní killing Minimální inhibiční koncentrace (MIC) Postantibiotický efekt Obecně o farmakoterapii ATB: Léčba empirická Léčba kauzální Běžná a rezervní ATB Preskripční a indikační omezení Antibiotická střediska Národní antibiotický program Volba správného ATB = identifikace patogena + farmakokinetika* uvažovaného léčiva + osoba nemocného *Farmakokinetika: Biologický poločas – interval podávání Distribuce – vlastní použití (prostup HEB, koncentrace v moči atd.) Exkrece – nejčastěji ledviny Klasifikace antimikrobiálních látek: Antibiotika 1. β-laktamová antibiotika: a) Peniciliny b) Cefalosporiny c) Monobaktamy d) Karbapenemy 2. Non-β-laktamová antibiotika: a) Tetracykliny b) Makrolidy c) Aminoglykosidy d) Linkosamidy e) Polypeptidy f) Glykopeptidy Chemoterapeutika 1. Sulfonamidy a pyrimidiny 2. Chinolony 3. Nitrofurany Antimykotika 1. Polyenová 2. Azolová 3. Ostatní Antivirotika 1. Antiherpetika 2. Léčiva chřipky 3. Antiretrovirotika 4. Ostatní Dezinficiencia a antiseptika Peniciliny − MÚ: vazba na penicillin-binding proteins (PBP) → zásah do mtb peptidoglykanů BS → aktivace autolyzinů → rozpad BS − Úzkospektré PNC (G+): penicilin G, benzathin-penicilin, penicilin V − Úzkospektré PNC odolné proti β-laktamáze a ↓ pH: oxacilin, kloxacilin, dikloxacilin − Širokospektré PNC (G+ i G-): ampicilin, amoxicilin, piperacilin, tikarcilin, azlocilin − Inhibitory β-laktamáz: klavulanát, sulbaktam − Potencované peniciliny: PNC + inhibitor β-laktamáz (např. ko-amoxicilin = amoxicilin + sulbaktam) Cefalosporiny − MÚ: stejný jako PNC − generace: G+ a některé G- (E. coli) – cefazolin, cefadroxil, cefalexin… − generace: spíše G- (H. influenzae), některé G+ – cefuroxim, cefaklor… − generace: především G- (Pseudomonas), slabě účinný na G+ – ceftriaxon, ceftazidim, cefotaxim − generace: G+ i G- (rezervní, vysoce účinné) – cefepim, cefpirom Monobaktamy a karbapenemy − MÚ: vazba na specifické proteiny (ne PBP), zásah do mtb peptidoglykanů BS − Monobaktamy – aztreonam − Karbapenemy – imipenem, meropenem Polypeptidy − MÚ: povrchově aktivní látky, porušují integritu CM + některé zasahují do mtb. BS (bacitracin) − bacitracin – HVLP Framykoin; polymyxin B, kolistin Glykopeptidy − MÚ: vazba na prekurzory glykopeptidů BS – inhibice syntézy BS − vankomycin, teikoplanin Tetracykliny − MÚ: vazba na 30S podjednotku ribozomu = blok proteosyntézy − tetracyklin – externě, dermatologika; doxycyklin, minocyklin Amfenikoly − MÚ: vazba na 50S podjednotku ribozomu = blok proteosyntézy − chloramfenikol Aminoglykosidy − MÚ: vazba na 30S podjednotku ribozomu = blok proteosyntézy (baktericidní) − streptomycin – antituberkulotikum − neomycin – lokálně s bacitracinem (Framykoin ung.) − kanamycin, gentamicin, tobramycin, netilmicin Makrolidy − MÚ: vazba na 50S podjednotku ribozomu = blok proteosyntézy − erythromycin, klarithromycin, azithromycin, roxithromycin, rovamycin Linkosamidy − MÚ: inhibice tvorby peptidické vazby = blok proteosyntézy − klindamycin, linkomycin Sulfonamidy a pyrimidiny − MÚ: interference s mtb kyseliny listové = SA: kompetice s PABA o dihydropteroátsyntázu; PY: inhibice dihydrofolátreduktázy − sulfamethoxazol + trimethoprim (kotrimoxazol), sulfathiazol – vaginální globulky Chinolony − MÚ: inhibice DNA-gyrázy (topoizomerázy II) = inhibice replikace DNA − generace: G- – nalidixová, oxolinová kyselina − generace: G- (Pseudomonas), některé G+ – ciprofloxacin, ofloxacin, norfloxacin − generace: G- i G+ – sparfloxacin − generace: G- i G+ – trovafloxacin Nitrofurany − MÚ: tvorba kovalentní vazby s DNA nebo ribozomy = blok replikace nebo proteosyntézy − nitrofurantoin, nifuroxazid, nifuratel Nitroimidazoly − MÚ: poškození DNA, tvorba zlomů = blok replikace − metronidazol, ornidazol Antivirotika Antivirové látky proti chřipce − amantadin – MÚ: blokáda opláštění virionu a vyplavení NK − rimantadin – derivát amantadinu − FK: dobré vstřebání z GIT − oseltamivir – MÚ: proléčivo – aktivace na oseltamivir-karboxylát – selektivní inhibitor neuraminidázy chřipkového viru typu A a B − terapeutické podání – zkrácení doby nemoci, zmírnění příznaků chřipky − profylaktické použití – snížení incidence chřipky Antiherpetické látky − trifluridin, vidarabin, idoxuridin – I: lokální léčba herpetických infekcí oka − aciklovir - MÚ: konvertován kinázou na účinný trifosfát – inhibice virové DNA polymerázy a inkorporace do virové DNA, má větší afinitu k virové kináze než k lidské = účinný a bezpečný − I: herpes simplex (lokální nebo p.o. podání) a herpes zoster (p.o. podání) − NÚ: snížená funkce ledvin, neurologické problémy (třes, zmatenost), u pacientů s oslabenou imunitou byly zjištěny herpetické viry rezistentní vůči acikloviru − ganciklovir - MÚ: inhibice DNA polymerázy; derivát acikloviru, vyšší účinnost, vyšší toxicita − I: i.v. u cytomegalovirových infekcích a imunodeficitních stavech (p.o. AIDS, stavy po cytostaticích) − NÚ: deprese krvetvorby, neutropenie − famciklovir, penciklovir – podobné acikloviru − I: akutní herpes zoster, h. opthalmicus, h. genitalis − ribavirin – MÚ: inhibice širokého spektra DNA a RNA virů − I: i.v. léčba virové bronchiolitidy a pneumonie vyvolaná respiračním syncytiálním virem, hepatitida C − NÚ: hemolýza, anémie, neutropenie, potenciální teratogenita a kancerogenita − foskarnet – MÚ: blokuje vazebné místo pro pyrofosfát na virové RNA polymeráze a HIV reverzní transkriptáze − I: i.v. aplikace u těžkých CMV retinitid u pacientů s AIDS (v 80 % stabilizuje obraz očního pozadí) i onemocnění rezistentních na aciklovir (HSV) − NU: bolest hlavy, třes, nefrotoxicita Antiretrovirové látky − k léčbě HIV Inhibitory reverzní transkriptázy viru − MÚ: blokáda HIV-1 reverzní transkriptázy-1 − nutná intracelulární aktivace − zidovudin – absorpce z GIT, přestup HEB − I: nemocní AIDS nebo profylakticky u HIV pozitivních, redukce přenosu infekce z matky na plod − NÚ: myelosuprese, dyspepsie − didanosin, zalcitabin, stavudin – I: alternativa pro nemocné rezistentní na zidovudin, dají se potencovat v kombinaci s jinými antivirotiky − NÚ: pankreatitida, periferní neuropatie, vliv na CNS Inhibitory HIV preoteázy − saquinavir, ritonavir, indinavir − MÚ: inhibice proteázy, nutnou pro vyplavení infekčního virionu − aplikují se perorálně − NÚ: GIT poruchy, nevolnost, průjem, časté interakce (CYP) Inhibitory virových DNA polymeráz − cidofovir – derivát cytidinu − I: proti rezistentnímu CMV, i.v při retinitidě u pacientů s HIV − NÚ: nefrotoxicita − adefovir − I: proti hepadnavirům, chronická hepatitida B − NÚ: nefrotoxicita − tenofovir - p.o. proléčivo − I: nemocní, u kterých předchozí antiretrovirová léčba nebyla úspěšná Antimykotika Antimykotika pro systémovou léčbu Amfotericin B – polyenové antimykotikum pro systémovou léčbu − MÚ: vazba na ergosterol, změna permeability buněčné stěny, tvorba pórů, únik iontů a makromolekul do prostředí → zánik buňky − I: pro všechny život ohrožující systémové mykotické infekce − podáván v počátečním indukčním režimu, potom nahrazen jiným antimykotikem − místní aplikace při mykotickém onemocnění oka − FK: z GIT špatně absorbován (pouze pro onemocnění v trávicím traktu) − pro systémový účinek i.v. aplikace − vazba na plazmatické bílkoviny víc než 90% − vylučován močí − NÚ: bezprostřední (i.v. infuze) – horečka, bolesti hlavy, zvracení, hypotenze opožděné – postižení ledvin Riziko NÚ redukováno použitím amfotericinu B ve formě lipozomů Azolová antimykotika pro systémové použití − široké spektrum účinku − MÚ: inhibice enzymů konečné fáze syntézy ergosterolu v membráně mikromycet – klíčovou roli hraje cytochrom P450 (CYP) − relativně bezpečná léčiva, podaní perorálně i parenterálně − NÚ: intolerance ze strany GIT, alergické reakce − lékové interakce přes cytochrom P450 − ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, vorikonazol Echinokandiny − MÚ: nekompetitivní inhibitory glukansyntázy, inhibice polymerace glukanu (složka buněčné stěny hub) − kaspofungin − I (azoly, echinokandiny): viz str. 322 Martínková a kol.: Farmakologie pro studenty zdravotnických oborů Griseofulvin − MÚ: poškozuje cytoskelet buňky – neschopnost buňky dělit se − FK: podaní p.o. – průnik krevním oběhem do spodních vrstev kůže, nehtů, vlasových folikulů − I: infekce kůže a adnex způsobené dermatofyty − NÚ: dyspepsie, nechutenství, neurologické projevy − Interakce: induktor CYP – snížení hladiny některých léčiv Terbinafin − MÚ: blokáda biosyntézy ergosterolu bez vlivu na aktivitu CYP − po p. o. dobrá absorpce, koncentruje se v tukové tkáni, kůži, adnexech − I: léčba tineí, kvasinkových infekcí − NÚ: dyspepsie, kožní exantémy Antimykotika pro lokální léčbu Azolová antimykotika pro lokální použití − dermatologika, gynekologika – infekce kůže a sliznic − masti, krémy, čípky, globulky, tablety pro lokální užití − ekonazol, klotrimazol, oxikonazol… − I: terapie poševních kandidóz, klotrimazol i k terapii dermatofytóz − NU: ojediněle pálení a zarudnutí v místě aplikace či alergická kožní reakce Polyenová antimykotika pro lokální použití − MÚ: vazba na ergosterol, změna permeability buněčné stěny, tvorba pórů, únik iontů a makromolekul do prostředí → zánik buňky − nystatin – povrchové kandidózy, k doplnění léčby poševní kandidózy − natamycin – kandidózy, infekce Trichomonas vaginalis, onychomykózy Ostatní pro lokální použití − ciclopirox olamin – onychomykózy a mykózy kůže, dobrý průnik i zrohovatělými vrstvami − terbinafin – onychomykózy