Klinická farmakologie nových protinádorových léků MUDr. Jiří Tomášek Klinika komplexní onkologické péče MOÚ Cílená léčba • Cytostatika – necílené poškozování nukleových kyselin a základních buněčných procesů • Cílená léčba (= biologická léčba) – zásah na úrovni regulačních a signálních proteinů • V praxi velmi častá kombinace – chemoterapie + cílená léčba • Prognostické faktory – určují prognózu pacienta bez ohledu na způsob jeho léčby • např. negativně prognostický význam má vysoký věk, nízká diferenciace nádoru • Prediktivní faktory – určují pravděpodobnost účinnosti konkrétního léku u určitého pacienta • např. stav onkogenu KRAS predikuje účinnost inhibitorů EGFR (cetuximab, panitumumab) viz.dále Cílená léčba • Jednotlivé molekuly (léky) mohou mít různé mechanismy účinku • Inhibitory enzymatických reakcí mají koncovku –ib (např. imatinib, erlotinib) • Monoklonální protilátky mají koncovku -ab (např. cetuximab, trastuzumab) Názvosloví monoklonálních protilátek • Označení a identifikace monoklonálních protilátek podle původu je zabezpečena vsunutím příslušného písmene: • o myší (-omab) • a potkaní (-amab) • e křeččí (-emab) • i z primátů (-imab) • mu humánní (-mumab) • zu humanizovaná (-zumab) • xi chimerická (-ximab) Rodina receptorů epidermálního růstového faktoru (EGFR – epidermal growth factor receptor) Tyrosinkinázové receptory Prostřednictvím monoklonálních protilátek proti těmto receptorům lze způsobit blokádu extracelulární vazebné domény receptoru a tím zabránit přenosu signálu intracelulárně. Trastuzumab (Herceptin) • Rekombinantní humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka. • Účinek je namířen proti receptoru HER2/neu (c-ErbB-2), který se ve zvýšené míře nachází na povrchu maligních buněk. • Amplifikace genu pro HER2/neu se vyskytuje u přibližně 25–30 % karcinomů prsu. Trastuzumab – mechanismus účinku • Na protilátce závislá buněčná toxicita proti buňkám s overexpresí HER2. • Dochází k downregulaci HER2/neu, která vede k přerušení dimerizace receptoru a narušení signalizační kaskády. • Inhibice angiogeneze indukcí antiangiogenních faktorů. Trastuzumab – indikace (r.2010) • u pacientek s HER2-pozitivním Ca prsu – Časné stadium – po chirurgickém výkonu adjuvantní chemoterapii a radioterapii – Metastatické stadium • Nutné vyšetření exprese HER2/neu – Imunohistochemicky – Metodou FISH (fluorescenční in situ hybridizace) určit amplifikaci genu HER2/neu • Nově byl jeho účinek potvrzen i u HER2-pozitivních karcinomů žaludku (v ČR není hrazeno). Trastuzumab– nežádoucí účinky • Kardiotoxicita - zvláště u pacientů s již prokázanou srdeční chorobou. • Hematolog. toxicita, průjem, nauzea, zvracení nebo reakce na podání infuze v podobě zimnice, třesavky, teploty nebo myalgií. Vazba ligandu na EGFR aktivuje mnohočetné nitrobuněčné signalizační kaskády Ras hraje důležitou roli v procesu růstu a dělení normálních buněk: GDP GTP Normální: Růst Proliferace Diferenciace inaktivní aktivní GDP = guanosin difosfát; GTP = guanosin trifosfát Za normálních okolností se Ras cyklicky přeměňuje na formu s vazbou na GDP (neaktivní) a GTP (aktivní) Vazba ligandu na EGFr vede k aktivaci signálních drah včetně Ras dráhy. Spolu s dalšími signálními dráhami udržuje Ras normální růst, proliferaci a diferenciaci buněk Schubbert S, et al. Nature Rev Cancer. 2007;7:295-308. Mutace Ras mohou vést k nekontrolovanému přenosů signálu a vzniku nádoru: Specifická mutace KRAS genu vede ke vzniku trvale aktivního proteinu Mutace KRAS se objevuje u nejméně 40% kolorektální karcinomů1 – Je spojena s kratším přežitím1 – Nachází se i u capankreatu, endometria, biliárního traktu, plic a cervixu2 1. Esteller M, et al. J Clin Oncol. 2001; 19:299-304. 2. Schubbert S, et al. Nature Rev Cancer. 2007; 7:295-308. GDP GTP ABNORMÁLNÍ Růst Proliferace Diferenciace inaktivní aktivní * Cetuximab (Erbitux) • Chimerická monoklonální protilátka IgG1 proti EGFR. • Kompetitivně se váže na extracelulární doménu EGFR a tím blokuje vazbu přirozených ligandů stimulačních růstových faktorů EGF a TGF-alfa. • Blokuje se tak signální transdukce, což inhibuje růst nádoru a vede k apoptóze. • Má i schopnost down-regulace EGFR. • Vazba cetuximabu vede k zastavení buněčného cyklu těsně před započetím jeho S fáze • Více než tři čtvrtiny kolorektálních karcinomů a naprostá většina spinocelulárních karcinomů hlavy a krku vykazují na povrchu buněk EGFR. • Indikace: metastatický kolorektální karcinom, lokálně pokročilý karcinom hlavy a krku v konkomitanci s radioterapií. Panitumumab (Vectibix) • Rekombinantní plně humánní monoklonální protilátka proti EGFR. • Mechanismus účinku je obdobný jako u cetuximabu. • Indikace: metastatický kolorektální karcinom Nežádoucí účinky inhibitorů EGFR: • Cetuximab, Panitumumab – akneiformní exantém, který se vyskytuje u více než 80 % případů a jehož výskyt bývá spojen s lepší léčebnou odpovědí – hypomagnesemie – alergická reakce – až život ohrožující, nutná premedikace (platí pro cetuximab) Predikce účinnosti cetuximabu a panitumumabu u kolorektálního karcinomu • Stav onkogenu KRAS – Divoká forma – Mutovaná forma • Inhibitory EGFR jsou účinné jen v případě divoké formy KRAS. Inhibitory tyrosinkináz • Inhibitory tyrosinkináz (TKI) se kompetitivně vážou na vazebné místo pro makroergní fosfát ATP na intracelulární doméně receptoru a zabrání tak fosforylaci a přenosu signálu do buňky. • Většinou perorální forma. Gefitinib (Iressa) • Tyrosinkinázový inhibitor EGFR • Perorální forma • Indikace: – lokálně pokročilý či metastatický nemalobuněčný karcinom plic Erlotinib (Tarceva) • Specifický, reverzibilní, ATP-kompetitivní inhibitor tyrosinkinázy EGFR. • Indikace : – pokročilý či metastaz. nemalobuněčný karcinom plic – karcinom pankreatu v kombinaci s gemcitabinem. • Nejčastější nežádoucí účinky – kožní příznaky v podobě akné či vyrážky, jsou ale signifikantním prediktorem léčebné odpovědi! Lapatinib (Tyverb) • Perorální reverzibilní duální inhibitor ATPázy tyrosinkináz EGFR a HER2 s pomalým uvolňováním z těchto receptorů. • Indikace: – pokročilý nebo metastatický karcinom prsu refrakterní vůči trastuzumabu – podmínkou je exprese HER 2. – Vzhledem k malé molekule prostupuje lapatinib na rozdíl od trastuzumabu přes hematoencefalickou bariéru. Tyrosinkinázový inhibitor Imatinib mesylát (Glivec) I. • Chronická myeloidní leukemie (CML) – Chromozomální translokace t(9,22) – patologický, tzv. filadelfský chromosom (Ph) v hematopetických progenitorech – Produktem translokace je fúzní onkoprotein BCR-ABL – Protein c-ABL s tyrosinkinázovou aktivitou • normálně v jádře, přísně regulován – Fúze BCR-ABL vede ke vzniku chimérického onkoproteinu - lokalizován v cytoplazmě – Výsledkem je patologická fosforylace řady downstream proteinů a aktivace signálních kaskád. tyrosinkinázový inhibitor Imatinib mesylát (Glivec) II. • Imatinib – Kompetitivní inhibitor BCR-ABL – Inhibice také dalších tyrosinkinázových proteinů (KIT,PDGFR..) – Rezistence na imatinib: bodové mutace BCR-ABL, zvýšená exprese BCR-ABL, zvýšená exprese Pglykoproteinu (pumpuje imatinib z buňky) a další • TKI nové generace: – dasatinib (Sprycel), nilotinib (Tasigna) • Indikace při rezistenci na imatinib tyrosinkinázový inhibitor Imatinib mesylát (Glivec) III. • Některé další indikace: – Ph+ ALL, MDS (myelodysplastický sy ) se změnou genu PDGFR – Gastrointestinální stromální tumor (GIST) • Prediktivní faktor: exprese c-Kit (CD 117) • Nežádoucí účinky: – myelosuprese u CML, krvácení do GIT u GIST – mírná nauzea, zvracení, průjem, bolesti břicha, únava, svalové bolesti, svalové křeče a vyrážka. Tyrosinkinázové inhibitory VEGFR • Rodina vaskulárních endoteliálních růstových faktorů – destičkový růstový faktor (PDGF – platelet-derived growth factor) – vaskulární endoteliální růstové faktory (VEGF-A, -B, -C, -D, -E – vascular endothelial growth factor) – placentární růstový faktor (PIGF – placenta-induced growth factor). – Hlavním a nejdůležitějším je VEGF-A • reguluje vaskulární proliferaci i permeabilitu, • působí jako endoteliální specifický mitogen • anti-apoptotický faktor v endoteliálních buňkách novotvořených cév. • VEGF se uplatňuje ve všech procesech angiogeneze. • Jeho exprese je potencována mnoha faktory, mezi nejsilnější patří hypoxie. Sunitinib (Sutent) • Specificky váže na tyrosinkinázové domény receptorů pro : – vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR) – destičkový růstový faktor (PDGFR) – dalších tyrosinkináz (c-Kit, RET, Flt3). • Funkce: blokáda angiogeneze • Indikace : karcinom ledviny (metastatický), GIST. Inhibitory kinázy Raf : sorafenib (Nexavar) • Multikinázový inhibitor • Inhibitor tyosinkináz v horní části signálních drah (upstream) i serin/threoninových kináz v dolní části (downstream) – inhibitorem signální dráhy Ras/Raf/MAPK na úrovni kinázy Raf, která hraje zásadní roli v kontrole růstu nádorové buňky – inhibitor receptorových kináz PDGFR a VEGFR • antiangiogenní efekt – Indikace: • metastatický karcinom ledviny • pokročilý hepatocelulární karcinom Inhibitory mTOR I • mTOR – mammalian target of rapamycin (savčí rapamycinový cílový receptor) – kináza, která rozhoduje o tom, zda v buňce budou v daném okamžiku převažovat katabolické, či anabolické pochody. • Inhibice mTOR: – Snížení produkce HIF 1 a HIF 2 ( regulují schopnost nádoru adaptovat se na hypoxické prostředí a produkovat angiogenní faktory VEGF, PDGF) – Ovlivnění apoptózy Inhibitory mTOR II • Temsirolimus (Torisel) – Pokročilý nebo metastatický karcinom ledviny s negativními prognostickými faktory. – Nehodgkinský B lymfom z buněk plášťové zóny (mantle cell lymphoma, MCL) • Everolimus (Afinitor) – Imunosupresivní účinek, použití po transplantacích orgánů k zamezení rejekce – V onkologii u metastatického karcinomu ledviny. Angiogeneze u nádoru Podle: www.avastin.cz Antiangiogenní léčba Léky cílené na signální cestu VEGF Podle: www.avastin.cz Bevacizumab (Avastin) • Rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka anti-VEGF • Zabraňuje interakci mezi VEGF a tyrosinkinázovými receptory VEGFR1 a VEGFR2 • Indikace spolu s chemoterapií: – Metastatický kolorektální karcinom – Metastatický karcinom, prsu, plic, ledviny • Vedlejší účinky: – arter. hypertenze, krvácení, horší hojení, perforace střeva, arteriální trombembolie Inhibitor proteasomu bortesomib (Velcade) • Proteasom – multiproteinový komplex s důležitou rolí při degradaci ubikvitinem označených proteinů na oligopeptidy. Likvidace přestárlých, chybně složených, defektních proteinů. – Narušení degradace proteinů vede k poruše metabolismu buňky a zástavě jejího dělení • Bortesomib – Indikace: mnohočetný myelom Cytostatikum se zvláštním mechanismem účinku: Trabektedin (Yondelis) • Vazba na malý zářez (minor groove) DNA, čímž šroubovici DNA ohýbá • Tato vazba na DNA spouští kaskádu dějů, které mají vliv na několik transkripčních faktorů, vazebné proteiny DNA a cesty opravy DNA, což vede k rozrušení buněčného cyklu. • Původně izolován z mořského strunatce • Indikace: sarkomy měkkých tkání, ca ovaria Závěr: • Lze očekávat registraci řady nových preparátů biologické léčby a nových indikací již zavedených léků. • Lze očekávat nové molekulární prediktivní parametry. • Rychlý vývoj algoritmů léčebných postupů.