Vrozené chromosomové aberace LF MU 2013 Renata Gaillyová Zastoupení genetických chorob a vývojových vad podle etiologie •0,6 % populace má vrozenou chromosomovou aberaci •incidence vážných monogenně podmíněných chorob odhadnuta na 0,36% u živě narozených novorozenců (studie na 1 000 000 dětí), méně než 10% se manisfestuje po pubertě •až 80 % populace onemocní do konce života multifaktoriálně podmíněnou chorobou (genetická predispozice + vliv zevního prostředí) Chromozomové aberace (CHA) •Pro každé počaté dítě platí obecné genetické riziko 3-5%, že se může narodit s nějakou VVV. • •vrozené CHA: •20 – 50% všech početí •50 – 60% abortů v trimestru •0, 56 - 0,7 % živě rozených dětí • •získané CHA: •onkocytogenetika, rizikové prostředí, léky • Typy vrozených chromosomových aberací •Numerické •Strukturální • •Balancované •Nebalancované • •Autosomů •Gonosomů • Vznik VCA • •20% zděděné • • • •80% de novo • Frekvence VCA •Živě narození 0,6% •Balancované 0,2% •Nebalancované 0,4% •SA 50% •Mrtvěrozené děti 11,1% •Novorozenci s VVV 15% •Nedonošení 2,5% Selekce anomálií – riziko SA •Normální plod 10-15% • •VCA 93% •Downův syndrom 75% •Edwardsův, Patauův syndrom 95% •Turner syndrom až 99% •VCA strukturální balancované 16% •VCA strukturální nebalancované 86% • Závislost VCA plodu na věku matky v % •Věk matky riziko VCA v % +21 vše •20-24 pod 0,1 •35 0,4 0,9 •40 1,3 2,9 •45 4,4 6,2 •47 7,0 9,6 Možnosti cytogenetického vyšetření VCA •Prenatální • • • • • • •Postnatální • Materiál pro cytogenetické vyšetření VCA •buňky plodové vody •choriové klky •placenta •pupečníková krev •tkáně potracených plodů • •periferní krev •vzorky různých tkání (biopsie kožní, stěry bukální sliznice..) • Indikace k postnatálnímu stanovení karyotypu •1. typický fenotyp •2. novorozenec s mnohočetnými VVV •3. neprospívajicí kojenec +/- stigmata •4. psychomotorická retardace+/-stigmata •5. anomalie genitálu •6. porucha pohlavního vývoje •7. sterilní a infertilní páry •8. dárci gamet • Numerické VCA •Jiný počet než 46 chromosomů • •Downův syndrom - 47,XX,+21, 47,XY,+21 •Edwardsův syndrom - 47,XX(XY),+18 •Pataův syndrom - 47, XX(XY), +13 • •Turner syndrom - 45,X •Klinefelterův syndrom - 47,XXY M. Down, +21 •1/800 novorozenců, 1/28 - SA •androtropie 3:2 •75% plodů s trisomií 21 se potratí •95%- prostá trisomie, 5% translokace •prenatálně – BCH screening, UZ NT, NB, VCC, diskrepance FL/BPP, VVV? • •Postnatálně asi 1/3 srdeční vada, typicky A-V kanál, typická kraniofaciální dysmorfie, malá postava, PMR, příčná dlaň. rýha, hypotonie, časté infekce, ALL, další vrozené vývojové vady Downův syndrom (+21) •IQ 25-50 •malá zavalitá postava •kulatý obličej •mongoloidní oční štěrbiny •hypertelorismus •široký kořen nosu •kožní řasa na zátylku •malá ústa, velký jazyk •opičí rýhy HK •další • Cytogenetické nálezy u Downova syndromu v České republice 1994 - 2001 Downův syndrom •Vyšetření v těhotenství • •Prenatální screening • •Prenatální diagnostika • •Vyšetření rodiny, péče o rodinu a dítě s Downovým syndromem •Downův syndrom • • •Prenatální vyšetření Screening - Vyhledávání •Screening I. trimestru •v 10.-12. týdnu těhotenství (t.g.) •Biochemický screening II. trimestru •16-18. týdnu těhotesntví •Vyhledávání těhotenství se zvýšeným rizikem Downova syndromu, Edwardsova syndromu, rozštěpu neurální trubice nebo Smith-Lemli-Opitzova syndromu u plodu •Volná fetální DNA plodu v krvi matky - samoplátci • •Vyšetření dobrovolné •Screeningová vyšetření doporučit všem těhotným •Výběr vyšetření po infromaci by měla mít těhotná •Hodnotí specialista Ultrazvukový screening •UZ screening I. trimestru v 10-13.t.g. (počet plodů, velikost •nuchální translucence (NT), větší projasnění na krčku plodu •přítomnost nosní kůstky (NB +/-) •a další „UZ markery“ pro odhad rizika Downova syndromu u plodu • •UZ screening II. trimestru ve 20 t.g. (detekce poznatelných vrozených vývojových vad včetně srdeční vady a nepřímých známek vrozených chromosomových aberací u plodu) UZ -prenatální kardiologie ve 21.t.g. (detekce poznatelných srdečních vad) •Vrozené srdeční vady jsou nejčastější vývojovou vadou u člověka, často spojené s dalším postižením • •Prenatální diagnostika srdečních vad vyžaduje specializovanou erudici a zkušenost • •Poznání srdeční vady u plodu umožňuje dle závažnosti modifikovat další postup (ukončení těhotenství, léčba plodu, sledování a porod na specializovaném pracovišti) • • Invazivní postupy •CVS – odběr choriových klků – po 10.t.g. •AMC – odběr plodové vody (15.-18.t.g.) •Kordocenteza – odběr fetální krve z pupečníku – po 20.t.g. •Placentocenteza •Downův syndrom • • •Vyšetření rodiny •Péče o dítě s Downovým syndromem a jeho rodinu • Novorozenec s podezřením •Citlivá informace optimálně v přítomnosti obou rodičů, novorozence a ošetřujícího neonatologa • •Vysvětlení důvodu genetického vyšetření – stanovení karyotypu, informace o možném výsledku, termínu kdy bude výsledek k dispozici •Informovaný souhlas rodičů • Novorozenec s Downovým syndromem •Sdělení výsledku vyšetření v klidném prostředí, v přítomnosti obou rodičů a dítěte s podáním základních informací o chorobě a péči o dítě •Domluva termínu kontrolního vyšetření, při kterém většinou doplňujeme vyšetření rodičů •Kontakt na potřebné specialisty včetně svépomocných organizací Péče o dítě s Downovým syndromem •Neonatologie •Pediatrie •Rehabilitace •Endokrinologie •ORL •Oční •Psychologie – psychiatrie •Gastroenterologie •Stomatologie •Speciální pedagogika •Lékařské genetika Svépomocné organizace •Organizace obvykle zaměřené na jednu chorobu nebo skupinu onemocnění s podobnými příznaky •Mohou významně pomáhat lidem, kteří mají zájem sdílet své zkušenosti s někým, kdo má stejné problémy, předávají vzácné informace (novým pacientům, ale i lékařům a dalším profesionálům), sledují novinky v léčbě a prevenci, podporují výzkum… Svépomocné skupiny a organizace •Klub rodin s dětmi s Downovým syndromem • •Klub rodin a malými dětmi s Downovým syndromem • •Specializovaná zdravotnická pracoviště se zkušeností s těmito rodinami Občanské sdružení pro pomoc lidem s Downovým syndromem a jejich rodinám DS.jpg usmevy3 Světový den Downova syndromu •21.3. DS obr.jpg Syndrom Edwards, + 18 •1/5000 novorozenců, 1/45 SA •gynekotropie 4:1 •SA - 95%, většinou úmrtí do 1 roku •prenatálně hypotrofie plodu, UZ –VVV, atypický profil, atypické držení rukou • •postnatálně protáhlé patičky, protáhlé záhlaví, atypické držení rukou a prstů rukou, atypický profil obličeje, malá brada, hypotrofie, různé VVV Edwardsův sy (+18) •růstová retardace intrauterinní, hypotrofie •microcephalie •dolichocephalie •nízko posazené uši •micromandibula •atypické držení prstů •atypický tvar nohou •další závažné VVV Syndrom Patau (+13) •1/5000-10 000 novorozenců, 1/90 SA •95% plodů se spont. potratí •většinou úmrtí do 1 roku •prenatálně UZ – vývoj. vady •postnatálně oboustranný rozštěp rtu a patra, vývojové vady CNS a oka, postaxiální hexadaktilie, další VVV Patauův syndrom + 13 • •oboustranný rozštěp rtu a patra •kožní defekty ve vlasaté části hlavy •vrozené vady mozku • (holoprosencephalie) •micro-anophthalmia •hexadactilie •VCC a jiné Jiné numerické chromosomové aberace •většinou mozaiky •+8 - syndrom Warkany •+9 - syndrom Réthoré VCA - gonosomy •Turnerův syndrom - 45,X, 45,X/46,XX, 46,XiX… •POZOR - 45,X/46,XY- malignita • •Klinefelterův syndrom -47,XXY •47,XXX •47, XYY •ženy 46,XY, female •muži 46,XX, male Turnerův syndrom •1/2500 děvčátek, min 95% plodů se potratí •prenatálně - hydrops foetus, hygroma coli •postnatálně - lymfedém nártů a bérců, pterygium coli, VCC - koarktace aorty, malý vzrůst (léčba STH), další VVV, hypogenitalismus, hypergonadotropní hypogonadismus sterilita •asi 45% jiný karyotyp mozaiky 45,X/46,XX/46,XY/47,XXX, strukturální aberace chromosomu X Turnerův syndrom 45,X •plod-hygroma colli, hydrops •nižší por.váha a délka •nízká vlasová hranice •lymfedémy •pterygia •cubiti valgi •stenosa aorty •VVV ledvin •štítovitý hrudník •laterálně uložené • prsní bradavky •malý vzrůst •neplodnost • • Klinefelterův syndrom •Vysoká eunuchoidní postava, porucha růstu vousů, ženská distribuce podkožního tuku, hypoplasie testes, častěji retence, gynekomastie, sterilita - postupně až azoospermie •PMR v max 5% •prenatální záchyt většinou náhodný Klinefelterův syndrom 47,XXY •1:670 •do puberty často bez nápadností •opožděná puberta •hypogenitalismus •aspermie, sterilita •ženské rozložení tuků •gynekomastie •chabé ochlupení 46,XX, male •většinou translokace Yp - často na X chromosom, může být kamkoli •klasickou cytogenetikou nelze tento malý úsek najít - nutno doplnit molekulárně cytogenetické metody (FISH) nebo DNA analýzu (SRY) • •normální mužský fenotyp, rysy Kliefelterova syndromu, sterilita, reprodukční problémy • Další gonosomální aberace •47,XXX - žádné klinické příznaky, event. reprodukční potíže (opakované SA) • •malé mozaiky 45,X / 47,XXX /46,XX - častý nález u pacientek s poruchami reprodukce • •47,XYY - vysoký vzrůst – nad 200 cm, poruchy reprodukce, agresivní chování ??? není potvrzeno • •48,XXXX a více X - stigmata, PMR 46,XY,female •Syndrom gonadální dysgenese - hypoplastická děloha a vagina většinou přítomny + dysgenetické gonády, amenorhea, ale po hormonální substituci mohou menstruovat! KARYOTYP! •fenotyp normální ženský •CAVE - malignita gonád (dříve-před 20 rokem) •Syndrom testikulární feminizace - většinou slepě zakončená hypoplastická vagina, gonády - testes - často zjištěno při operaci inq. hernie, amenorhea, sy androgen-insensitivity - mutace SRY genu – možná částečně DNA dg. •fenotyp normální ženský •CAVE - malignita gonád (později- po 20 roce) Strukturní chromosomové aberace •chybění či přebývání části genetického materiálu kteréhokoli chromosomu, atypická struktura – vedle sebe se dostanou části genetického materiálu, které tam za normálních okolností nepatří – poziční efekt •částečné-parciální delece •parciální trisomie •inverze, inzerce, duplikace…. mutation2 Syndrom Wolf-Hirshorn,4p- •těžká mentální retardace, typická kraniofaciální dysmorfie - hypertelorismus, hruškovitý nos, kapří ústa, pre- a postnatální růstová retardace, neprospívání •další přidružené vývojové vady - srdeční, urogenitálního traktu... Syndrom Cri du chat, 5p- •anomálie hrtanu způsobuje typický pláč podobný kočičímu mňoukání (jen v kojeneckém věku) •nízká PH a PD, mentální retardace, malý vzrůst, neprospívání, měsíčkovitý drobný obličej, antimongoloidní postavení očních štěrbin, mikrocephalie •další VVV - končetin, VCC... Cri du chat (5p-) •1:50 000 •typický křik novorozence •laryngomalacie •kulatá hlava •antimongolismus •epicanty •hypotonie •hypotrofie •další vývojové vady Submikroskopické změny Mikrodeleční syndromy •FISH (fluorescenční in situ hybridizace), M-FISH, SKY (spektrální karyotypování), CGH (komparativní genomová hynridizace), •submikroskopické změny (mikrodelece nebo mikroduplikace, marker chromosomy, složité přestavby, vyhledávání typických změn v onkologii…) •rychlá diagnostika v časové tísni, v graviditě •vyšetření v metafázi i interfázi •MLPA, CGH, array CGH - genetické čipy Komparativní genomová hybridizace MLPA, CGH, HR-CGH, aray-CGH Syndrom Di George •Velo - Kardio- Faciální syndrom •CATCH 22 •Vrozené srdeční vady typické konotrunkální vady, faciální dysmorfie, hypoplasie - aplasie thymu event. příštitných tělísek, imunodefekty, hypoparathyreoidismus Williams - Beuren syndrom •del 7q11.23 • •Faciální dysmorfie - Elfin face – silné rty, odstávající větší uši, srdeční vady - stenosy aorty, plicnice, hypokalcemie, malá postava, PMR, hernie, hrubý hlas, kostní anomalie, přátelská povaha, dobrý sluch... Prader-Willi syndrom •Hypotonie, hypotrofie, poruchy příjmu potravy v kojeneckém věku • •PMR, malá postava, obesita, hyperfagie, akromikrie, hypogonadismus později • •mikrodele delece 15q11-12 paternální • Prader-Willi syndrom •Snížená aktivita plodu §Neprospívání kojenců § Hypotonie novorozenců §Obesita §Hyperfagie, neukojitelný hlad §Hypogenitalismus, hypogonadismus §PMR §Malá postava §Akromikrie §Hypopigmentace §Problémy s chováním • Angelman syndrom •těžká PMR, epilepsie, záchvaty smíchu, těžce opožděn vývoj řeči •atypické chování •stigmatizace •mikrodelece 15q11-12 mat Telomery •fyzické konce chromozomů •úplné konce tvořeny proteiny a tandemovými repeticemi DNA(TTAGGG) 3-20 Kb • (společné pro všechny chromozomy) •TAR – doprovodné repetitivní sekvence subteloerické oblasti 100-300 Kb •jedinečné sekvence – sondy pro FISH • • • Klinický význam přestaveb telomer •aberace v této oblasti - příčina spontánních abortů, VVV a mentálních retardací • •6-8 % pacientů s dysmorfií a MR - mikrodelece subtelomerických oblastí chromozomů !!! • • •