PRINCIPY CÍLENÉ LÉČBY V ONKOLOGII PRINCIPY CÍLENÉ LÉČBY V ONKOLOGII MUDr. Regina Demlová, Ph.D. EPIDEMIOLOGIE NÁDORŮEPIDEMIOLOGIE NÁDORŮ ČR – počet obyvatel 10 266 646 (2006) – střední délka života: muži 73,45 / ženy 79,67 let – mortalita – celkem 107 938 (2005) Téměř každý třetí občan ČR v průběhu svého života onemocní některým z nádorových onemocnění Incidence - 521,3 / 100 000 (2004) Téměř každý čtvrtý občan ČR zemře v důsledku nádorového onemocnění EPIDEMIOLOGIE NÁDORŮEPIDEMIOLOGIE NÁDORŮ Zemřelí podle vybraných skupin příčin smrti a věku, ČR, 2005 EPIDEMIOLOGIE NÁDORŮEPIDEMIOLOGIE NÁDORŮ Nejčastější solidní nádory u českých mužů – • 1. nádory prostaty (4 846) • 2. nádory tlustého střeva a rekta (4 746) • 3. plicní nádory (4 632) • 4. nádory močového měchýře (1 827) • 5. nádory ledvin (1 742) • 6. nádory žaludku • 7. nádory slinivky • 8. melanomy (typ nádorů kůže) • 9. nádory hrtanu • 10. nádory jater EPIDEMIOLOGIE NÁDORŮEPIDEMIOLOGIE NÁDORŮ Nejčastější solidní nádory u českých žen • 1. nádory prsu (5 533 / 5 790 + TIS) • 2. nádory tlustého střeva a rekta (3 236) • 3. nádory těla děložního (1 782) • 4. plicní nádory (1 617) • 5. nádory vaječníků (1 276) • 6. nádory hrdla děložního • 7. nádory žaludku • 8. nádory ledvin • 9. nádory žlučníku • 10. melanomy (typ nádorů kůže) JAK VZNIKÁ ZHOUBNÝ NÁDOR ? JAK VZNIKÁ ZHOUBNÝ NÁDOR ? KancerogenezeKancerogeneze Kancerogeneze = proces vzniku a vývoje zhoubného nádoru Na začátku tohoto procesu dochází ke vzniku genetické poruchy (mutace), ke které se postupně přidávají další změny, jenž vedou k poruše funkce buňky a k jejímu „osamostatnění se“ od regulačních signálů organizmu. Život nádorové buňky se následně soustředí na dva základní pochody: KancerogenezeKancerogeneze 1. ZÍSKAT ENERGII 2. MNOŽIT SE KancerogenezeKancerogeneze • KANCEROGENY MUTACE KANCEROGENEZE •FYZIKÁLNÍ, CHEMICKÉ, BIOLOGICKÉ •FYZIKÁLNI FAKTORY • IONIZUJÍCÍ A UV ZÁŘENÍ • ionizující záření /první RTG pracoviště, uranové doly, jaderné katastrofy/ • ultrafialové záření /UVB 290-320 nm/ • poškození /zlomy/ DNA • OSTATNÍ /azbest, lokální tepelné změny, chronické dráždění/ KancerogenezeKancerogeneze • CHEMICKÉ FAKTORY • 1775 Percival Pott popsal zvýšený výskyt karcinomů skrota u kominíků • ZEVNÍ PROSTŘEDÍ • aromatické uhlovodíky (benzen, toulen, benzpyren) • aromatické aminy a azosloučeniny (naftylamin) • nitrosloučeniny (nitrosaminy) • různé léky (alkylační cytostatika) • přírodní látky (aflatoxin B) • anorganické látky (sloučeniny arsenu, chromu) • VNITŘNÍ PROSTŘEDÍ • některé steroidní hormony jsou kokarcinogeny (nemají mutagenní účinek, potencují kancerogenezi) • estrogeny, androgeny KancerogenezeKancerogeneze • BIOLOGICKÉ FAKTORY /VIRY (*) KancerogenezeKancerogeneze DĚDIČNÉ FAKTORY • přibližně 5-10 % nádorů vzniká na základě vrozených predispozic (tj. přenosu mutovaného genu z rodičů na potomky) • karcinom prsu – 13% BRCA1 a BRCA2 mutace • syndromy mnohočetných polypóz tlustého střeva (FAP syndom) kolorektální karcinom - 5% • syndrom dysplastických névů • Li-Fraumeniho syndrom • nádory žaludku a další Genetická nestabilita Porucha buněčného cyklu -vlastní produkce RF - ztráta citlivosti k brzdícím signálům Získání neomezeného replikačního potenciálu Indukce angiogeneze Poškození procesu programové buněčné smrti /apoptosa/ Invaze a tvorba metastáz NÁDOROVÁ BUŇKANÁDOROVÁ BUŇKA PROTINÁDOROVÁ LÉČBAPROTINÁDOROVÁ LÉČBA BOJ S NÁDOROVOU BUŇKOU JE CÍLENÝ ZEJMÉNA NA: 1) ZAMEZENÍ JEJÍHO DALŠÍHO MNOŽENÍ x buněčnému cyklu x růstovým faktorům a jejich receptorům 2) ZAMEZENÍ PŘÍSUNU POTŘEBNÝCH ŽIVIN x angiogenezi x vzniku nukleových kyselin v buňce a tvorbě DNA Cílená léčbaCílená léčba Zvýšení efektivity Odlišné mechanismy účinku Odlišné nežádoucí účinky Odlišné mechanismy rezistence Aktivita Bezpečnost Principy fungování cílené léčbyPrincipy fungování cílené léčby 1. Zneškodnění signálu před navázáním na receptor (např. bevacizumab) Targeted therapy – receptor signaling pathways Cell membrane Ligand bindingl Receptor´s activation Proliferation Migration Tumor growth and matastases Survival Signal transduction Receptors with TKI activities Tyrosin- Kinases domain (TKI) Monoclonal antibodies VEGFVEGF Principy fungování cílené léčbyPrincipy fungování cílené léčby 1. Zneškodnění signálu před navázáním na receptor (např. bevacizumab) 2. Vytěsnění signálu z receptoru protilátkou (např. cetuximab) Targeted therapy – receptor signaling pathways Cell membrane Ligand bindingl Receptor´s activation Proliferation Migration Tumor growth and matastases Survival Signal transduction Receptors with TKI activities Tyrosin- Kinases domain (TKI) Monoclonal antibodies Principy fungování cílené léčbyPrincipy fungování cílené léčby 1. Zneškodnění signálu před navázáním na receptor (např. bevacizumab) 2. Vytěsnění signálu z receptoru protilátkou (např. cetuximab) 3. Zneškodnění vnitrobuněčného přenosu signálu (např. lapatinib, sunitinib, sorafenib…) Targeted therapy – receptor signaling pathways Cell membrane Ligand bindingl Receptor´s activation Proliferation Migration Tumor growth and matastases Survival Signal transduction Receptors with TKI activities Tyrosin- Kinases domain (TKI) Monoclonal antibodies Tyrozin-kinases inhibitors Signaling pathway – PI3K, mTOR..Signaling pathway – PI3K, mTOR.. PI3K, mTOR inhibitorPI3K, mTOR inhibitor • Everolimus (AINITOR) – nádory ledvin, pNET, nádory prsu • Temsirolimus (TORISEL) – nádory ledvin Ras, Raf, MEK-2 inhibitoryRas, Raf, MEK-2 inhibitory • vemurafenib (Zelboraf®) • dabrafenib (Tafinlar®) FDA approval – květen 2013 : indikace maligní melanom Základní terminologieZákladní terminologie Monoklonální protilátky mají příponu„mab“ (př. cetuximab, trastuzumab) Inhibitory intracelulární tyrozinkinázy (Tki) mají příponu „nib“ (př. imatinib, erlotinib) Názvosloví monoklonálních protilátek Názvosloví monoklonálních protilátek Označení a identifikace monoklonálních protilátek podle původu je zabezpečena vsunutím příslušného písmene: • o myší (-omab) • a potkaní (-amab) • e křeččí (-emab) • i z primátů (-imab) • mu humánní (-mumab) • zu humanizovaná (-zumab) • xi chimerická (-ximab) VÝHODY Efektivita Kontrolovatelnost aplikace NEVÝHODY Nutnost aplikace ve zdravotnickém zařízení Nutnost zajištění žilního systému Vyšší vyskýt závažných alergických reakcí MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY Názvosloví Tki – co znamená přípona „nib“ ? Názvosloví Tki – co znamená přípona „nib“ ? „nibs“ jsou farmakologicky inhibitory intracelulární domény receptoru Písmeno před “nib” značí typ receptoru, který je inhibován • a-nib – angiogenesis inhibitor pazopanib • ti-nib – tyrosine kinase inhibitor lapatinib • rafe-nib – raf kinase inhibitor sorafenib CÍLENÁ LÉČBA – PŘÍKLAD KARCINOM PRSU KARCINOM PRSU -nejčastější zhoubný novotvar u žen (mimo nádory kůže) -vysoká mortalita POKLES MORTALITY -ČR od roku 1994, 1994-2003 o 19,5% -USA od roku 1989, 1989-2003 o 25% -50% včasný záchyt / 50% efektivnější léčba -markantněji u ER+ karcinomů a žen < 70let ( pokles o 38%) Reference: 1www.SVOD.cz, 2 Jatoi I., et al. JCO 2007;25(12) HER-2 POZITIVNÍ KARCINOMY PRSU 1985 – průkaz lidského genu Her-2/neu genu 1987 – negativní prognostický význam u karcinomu prsu Karcinomy s prokázanou nadměrnou expresí HER-2 receptoru, případně amplifikací HER-2/neu genu IHC: exprese proteinu +3 (Herceptest) FISH: průkaz amplifikace genu Incidence celosvětová: 10-25% evropská: 17% česká: 14,2% (ročně cca 700-800 pacientek) Yang-Feng et al. Cytogenet. Cell Genet. 1985; Slamon et al, Science 1987; Pegram et al, JCO 1998; Owens et al. Clin Breast Can 2004; Al-Kuraya K et al. Mod Pathol 2000; Fabian et al, Sborník BOD 2006, HER-2 SIGNÁLNÍ DRÁHA INHIBICE APOPTÓZY AKTIVACE TRANSKRIPCE AKTIVACE PROLIFERACE AKTIVACE ANGIOGENEZE AKTIVACE TRANSLACE, PROTEOSYNTÉZY A METABOLISMU HOMODIMERIZACE: HER-2/HER-2 Akt MEK MAPK RAS PI3-K mTOR PDK1 Shc/GRB2/ SOS PDK2 S6K GSK3β NFκB Kaspázy CCND1 MNK ELK Jun/Fos STAT ER RAF PI3K/Akt signální dráha RAS/MAPK signální dráha P DIMERIZACE RECEPTORU = AKTIVACE RECEPTORU HETERODIMERIZACE: HER-2/EGFR HER-2/HER-3 HER-2/HER-4 OVLIVNĚNÍ HER-2 SIGNÁLNÍ DRÁHY AKTIVACE SIGNÁLNÍCH DRAH JINÝMI RECEPTORY MOŽNOST INTERVENCE: MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY TRASTUZUMAB – monoklonální protilátka Trastuzumab – 1. linie mts onemocnění – kombinovaná léčba Marty, JCO 2005 INDIKACE: • léčba časného, lokálně pokročilého a metastatického HER-2 pozitivního karcinomu prsu NÚL: • alergická reakce, horečka, třesavka, hypotenze • kardiotoxicita • průjem , nauzea, zvracení, vyrážky • bolesti svalů a kloubů • plicní infiltráty, penumonitis TRASTUZUMAB (Herceptin®) OVLIVNĚNÍ HER-2 SIGNÁLNÍ DRÁHY AKTIVACE SIGNÁLNÍCH DRAH JINÝMI RECEPTORY MOŽNOST INTERVENCE: INHIBITORY TYROSINKINÁZOVÉ AKTIVITY Reverzibilní Ireverzibilní VÝHODY Efektivita Dobrá tolerance léčby Možnost domácího podávání / tabletová podoba NEVÝHODY Kontrolovatelnost užívání Snadnější výroba plagiátů INHIBITORY TYROSINKINÁSOVÉ AKTIVITY Reverzibilní inhibitor EGFR (HER-1), HER-2, Akt, MAPK Má aktivitu i u nádorů rezistentních na trastuzumab Je dobře tolerován INDIKACE: Nádory prsu po selhání trastuzumabu Konecny et al, 2006, Allen et al, 2002 LAPATINIB (Tyverb®) – tyrosinkinásový inhibitor NÚL: • GIT toxicita (průjem, dehydratace, bolesti břicha, nevolnost, zvracení) • únava a poruchy spánku • kožní toxicita - rash, pruritus, suchá kůže, HF syn. • snížená ejekce pravé komory (2,5% pacientů) • neutropenie • plicní toxicita • hepatotoxicita LAPATINIB (Tyverb®) Svoboda a kol., SABCS 2007 MTS POSTIŽENÍ CNS U KARCINOMU PRSU LAPATINIB TRASTUZUMAB Příklad cílené léčby : kolorektální karcinom a VEGF targeting Příklad cílené léčby : kolorektální karcinom a VEGF targeting • VEGF stimuluje angiogenezi a tak zajišťuje, že krevní zásobení dostačuje potřebám exponenciálně rostoucího nádoru. • U nemocných s nádory je hladina VEGF zvýšená jak v oběhu, tak v nádorové tkáni • pokud je nádor hypoxický, začne exprimovat řadu onkogenů a vytváří tak místní prostření, které stimuluje produkci VEGF. VEGF - bevacizumabVEGF - bevacizumab Data ukazují, že anti-VEFG léčba může mít tři klíčové mechanismy účinku: • regrese stávající sítě mikrocév; • normalizace přežívající sítě zralých cév • inhibice růstu nových nádorových cév Bevacizumab (AVASTIN®)Bevacizumab (AVASTIN®) • humanizovaná monoklonální protilátka proti VEGF (cévní endotelový růstový faktor) • vychytává cirkulující VEGF v plazmě a tím snižuje jeho stimulační efekt na nádorovou angiogenezi Účinky: 1. zmenšení patologické cévní sítě v nádoru, která byla na VEGF závislá 2. normalizace nádorové cévní sítě (na VEGF nezávislé) – zlepšení transportu cytostatik 3. snížení novotvorby cév v nádoru Bevacizumab (AVASTIN®)Bevacizumab (AVASTIN®) INDIKACE: • léčba metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku • léčba metastatického karcinomu prsu, ledviny a nemalobuněčného plicního karcinomu NÚL: • akcelerace hypertenze • proteinurie • zvýšené riziko arteriálních trombembolických příhod (CMP, IM …) • zhoršené hojení ran (odstup od operace 4t) • perforace GIT Cílená léčba – ostatní lékyCílená léčba – ostatní léky • Monoklonální protilátky (např.cetuximab, panitumumab /EGFR/, rituximab /CD20/) • Inhibitory tyrosinkinasové aktivity (např. gefitinib /EGFR/, imatinib /c-kit/) Cetuximab (ERBITUX®)Cetuximab (ERBITUX®) INDIKACE: • Monoklonální protilátka proti EGFR • léčba metastatického karcinomu tlustého střeva NÚL: • akneiformní rash 76 – 90% ČÍM VÍCE TÍM LÉPE !!! • alergická reakce • únava • průjmy • nevolnost • bolest hlavy • poškození nehtů Panitumumab (VECTIBIX®)Panitumumab (VECTIBIX®) INDIKACE: • Monoklonální protilátka proti EGFR • léčba metastatického karcinomu tlustého střeva NÚL: • kožní toxicita – akneiformní vyrážka, • zvýšený růst řas • konjunktivitida • zvracení, průjem • bolesti břicha Erlotinib (TARCEVA®)Erlotinib (TARCEVA®) INDIKACE: • inhibitor tyrosinkinázy EGFR • léčba metastatického nemalobuněčného plícního karcinomu po selhání chemoterapie, • léčba metastatického karcinom pankreatu NÚL: • akneiformní rash (čím více tím lépe) • průjem, anorexie • konjunktivitis • pneumonitis Sunitinib maleát (SUTENT®)Sunitinib maleát (SUTENT®) • inhibuje několik kináz (PDGFR, VEGFR, c-KIT…) INDIKACE: • léčba karcinomu ledviny po selhání interferonu a GIST po selhání imatinibu NÚL: • únava, snížená funkce štítné žlázy • nažloutlé zbarvení kůže • hand-foot syndrom (cca 13% pac.) • GIT toxicita – průjem, nevolnost, dyspepsie 46%, poškození dutiny ústní, změny chuti • bronchospasmy, kašel • neutropenie, trombocytopenie • hypertenze Sorafenib (NEXAVAR®)Sorafenib (NEXAVAR®) • multikinázový inhibitor (PDGFR, VEGFR, c-KIT, RAF, Flt-3…) INDIKACE: • léčba diseminovaného nádoru ledvin • léčba inoperabilního nádoru jater NÚL: • kožní reakce na dlaních a chodidlech (HF syndrom) • vyrážka, alopecie, • průjem, nevolnost, zvracení • návaly horka • únava, bolesti hlavy Imatinib mesylát (GLIVEC®)Imatinib mesylát (GLIVEC®) • Inhibuje fůzní protein Bcr-abl – léčba chronické myeoloidní leukémie (+ ALL) a GIST (mutace v c-KIT v 85%) – odpověď až 70% pacientů!!! NÚL: - neutropenie, trombocytopenie - nevolnost, zvracení, průjem, - otoky, křeče, bolesti kloubů m-TOR signální dráham-TOR signální dráha Inhibitory m-TOR signální dráhy: – temsirolimus, everolimus ( a další v klinickém hodnocení) NÚL: • hypersenzitivní reakce • vyrážky – kožní toxicita • mukositida • otok obličeje • hyperglykémie • nízký TK • nauzea, anorexie, astenie • obtížné hojení ran Protilátky proti CD20 receptoru s navázaným radionuklidem (zářičem) Protilátky proti CD20 receptoru s navázaným radionuklidem (zářičem) INDIKACE: léčba lymfomů IBRITUMOMAB (90 Yt; Zevalin) TOSITUMOMAB (131I; Baxxar) Současné možnosti použití cílené léčby u solidních nádorů Současné možnosti použití cílené léčby u solidních nádorů • Karcinom prsu – trastuzumab, bevacizumab, lapatinib • Karcinom tlustého střeva a konečníku – bevacizumab, cetuximab, panitumumab • Nemalobuněčný karcinom plic - erlotinib , bevacizumab, cetuximab • Karcinom ledviny – sunitinib, sorafenib, bevacizumab, temsirolimus, everolimus • GIST – imatinib, sunitinib • Karcinom slinivky – erlotinib • Karcinomy hlavy a krku – cetuximab • Hepatocelulární karcinom – sorafenib Vedlejší účinky chemoterapieVedlejší účinky chemoterapie Mukositida Nausea/vomitus Diarrhea Cystitida Sterilita Myalgie Neuropatie Alopecie Fibroza plic Kardiotoxicita Lokální reakce Renální selhání Myelosuprese Flebitida Vedlejší účinky biologické léčbyVedlejší účinky biologické léčby • Kožní toxicita - rash, HF syndrom, změna barvy… • GIT – nevolnost, zvracení, průjem • Hypertenze • Kardiotoxicita • Únava • Alergické reakce, otoky, pneumonitida ZávěrZávěr • Cílená léčba = moderní forma účinné protinádorové léčby • Dobrá tolerance • Odlišný profil toxicity • Finanční náročnost • Budoucnost protinádorové léčby