ANTIMYKOTIKA Antimykotika chemoterapeutika k léčbě infekcí vyvolaných patogenními houbami: ↑ incidence: imunodeficity, DM, radioterapie, chemoterapie, HIV povrchové (lokální) - kůže a sliznice systémové infekce - jedinci s oslabenou imunitou (terapie ATB, CHT, cytostatiky,…) Mechanismus účinku: blokáda syntézy fungálních lipidů -) ergosterolu v buněčných membránách Povrchové mykozy Dermatomykozy (tinea) trychophyton epidermophytom microsporum dermatophytom Povrchová kandidóza kůže, nehty a sliznice (ústní dutina, pochva), jehož původcem jsou kvasinky z rodu Candida (nejčastěji Candida albicans). Tinea pedis Systémové mykozy Plicní aspergiloza Kryptokoková meningitis and endocarditis Rhinocerebrální mukomykoza Systémová kandidiáza Plicní aspergiloza Fyziologie Fyziologie Rozdělení antimykotik Polyenová systémová amfotericin B lokální nystatin natamycin Antimetabolity systémová flucytosin Azolová systémová ketokonazol, mikonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol lokální ekonazol, klotrimazol, oxikonazol, terkonazol,… Echinokandiny systémová caspofungin ostatní systémová Alylaminy - terbinafin, griseofulvin lokální ciklopirox-olamin, tolnaftát Mechanismus působení antimykotik oxidoskvalen skvalen lanosterol ergosterol skvalenepoxidáza lanosterol-14α-demetyláza ALYLAMINY AZOLY POLYENY Polyenová antimykotika Nystatin Natamycin Amfotericin B Systémová polyenová antimykotika Amfotericin B nejširší spektrum účinku, a nejnižší výskyt rezistence vysoká toxicita!!!, použití prakticky vždy provázeno NÚ (tubulární nekrózy) vhodná kombinace s flucytosinem Mechanismus účinku: vazba na ergosterol bun. membrán -) přestavba -) únik intracel. makromolekul a iontů =) zánik buňky I: život ohrožující mykotické infekce profylaxe při protinádorové léčbě, terapii širokospektrými ATB, po transplantaci orgánů Amfotericin B Farmakokinetika špatná resorpce z GIT, pro celkové účinky nutno i.v. relativně špatný průnik do tkání a tekutin (neprochází HEB) vazba na bílkoviny 90-95% a membránové struktury (cholesterol) sérový poločas 18-24 hodin, poločas eliminace 15 dní Farmakodynamika indukuje tvorbu PGE2, TNF, IL-1 -) NÚ Toxicita Akutní projevy: horečka, zimnice, nauzea, hypotenze, tachykardie, bronchospasmus, dyspnoe, hypoxie, hyperventilace, pulmonální edém generalizovaná bolest včetně bolesti svalů a kloubů Chronické projevy: nefrotoxicita ↑↑↑↑ kreatininu, ALP, hypokalémie tromboflebitida neuropatie trombocytopenie, anemie (↓ erytropoetinu) Amfotericin B Snížení toxicity: liposomy -) ↓nefrotoxicity stabilní komplex s natriumcholesterylsulfátem (přirozený metabolit cholesterolu) Abelcet, Amphocil Akutní projevy: premedikace (NSAID, kortikoidy, antihistaminika) doba aplikace (ne < 45 min, optim. 2 hod) Chronické projevy: monitoring (laboratoř + ekg + hydratace) suplementace Na+, K+ Lokální polyenová antimykotika Nystatin povrchové, anální, interdigitální a poševní kandidózy p.o. kandidózy GIT Fungicidin, Macmiror Natamycin kandidy, Trichomonas vaginalis ústní koutky, vulvitidy, onychomykózy Pimafucin, Pimafucort Antimetabolity Flucytosin Flucytosin (5-flourocytosin, 5-FC) systémové účinky, úzké spektrum výborný průnik do tkání (HEB, placenta, mat. mléko) Mechanismus účinku: analog cytosinu, aktivním transportem proniká do buňky, kde je deaminován na 5-fluorouracil inkorporuje se do RNA =) inhibice syntézy NK fungistatikum monoterapie výjimečná (komb. s amfoter.B a azoly) NÚ: málo toxický granulocytopenie, GI intolerance Mechanismus působení antimykotik oxidoskvalen skvalen lanosterol ergosterol skvalenepoxidáza lanosterol-14α-demetyláza ALYLAMINY AZOLY POLYENY Azolová antimykotika mikonazol ketokonazol flukonazol itrakonazol vorikonazol ekonazol klotrimazol oxikonazol fentikonazol tiokonazol mikonazol klotrimazol Systémová azolová antimykotika I. Imidazoly: mikonazol ketokonazol Triazoly: flukonazol itrakonazol vorikonazol, posakonazol Mechanismus účinku: inhibice lanosterol14α-demetylázy blokáda CYP 450 -) interakce + NÚ!!! účinek fungistatický až fungicidní Indikace: systémové kandidózy; aspergilózy jen itra- a vorikonazol Systémová azolová antimykotika II. Mikonazol i.v. i místně, ale řada NÚ Klion-D Ketokonazol kumulace v kůži (5dní po vysazení) v 10% jaterních enzymů jaterní steatosa; nekrosy hepatocytů jaterní selhání p.o., infekce kůže, vlasů a nehtů (dermatofyty a kvasinky) Nizoral Flukonazol p.o. i i.v. jediný hydrofilní -) vyluč. močí nejvyšší terapeutický index, nejméně NÚ (GIT, alergie, bolesti hlavy) četné lékové interakce! Mycomax, Mykohexal, Diflucan, Diflazon Itrakonazol p.o. i i.v. vysoká antifungální specifita (i aspergily!) aktivní metabolit hydroxy-itrakonazol, T1/2 15-35 hodin Itrakonazol, Prokanazol, Sporanox Vorikonazol nejnovější zástupce, p.o. i i.v., téměř kompletní (96%) biologickou dostupnost po p.o. podání.). vysoká fungicidní aktivita – kandidy, aspergily Vfend I: aspergiloza, kandidozy rezistentní vůči flukonazolu Vorikonazol byl po svém uvedení na trh prvním (a dosud jediným) léčivem po téměř padesáti letech, u něhož byl prokázán lepší efekt v léčbě invazivní aspergilózy než u amphotericinu. Posakonazol výhradně ve formě perorální suspenze. I: prevence kandidózy u pacientů s hematologickou malignitou spojenou s rizikem neutropénie a k léčbě invazivní aspergilózy u dospělých pacientů, která je refrakterní AmB či itrakonazolu či při intoleranci těchto léčiv, nicméně v tomto případě zůstává zatím ve stínu vorikonazolu Noxafil Lokální azolová antimykotika Ekonazol (Pevaryl) Klotrimazol (Aknecolor, Candibene, Canesten, Imazol, Imacort) Oxikonazol (Myfungar) Fentikonazol, Tiokonazol dermatologika a gynekologika dermatofytózy, kandidózy, keratomykózy, onychomykózy v epidermis dosahují MIC, neresorbují se NÚ: podráždění, kontaktní alergie Mechanismus působení antimykotik oxidoskvalen skvalen lanosterol ergosterol skvalenepoxidáza lanosterol-14α-demetyláza ALYLAMINY AZOLY POLYENY Alylaminy Terbinafin terbinafin Alylaminy Mechanismus účinku: inhibicí skvalen-epoxidázy blokují syntézu ergosterolu Terbinafin dlouhý T½, koncentruje se v tukové tkáni, kůži a jejích adnex, nehtech (fungicidní aktivita 3týdny po léčbě) NÚ: dyspeptické obtíže, alergie, po 4-8 týdnech ztráta chuti na slané, později na sladké vjemy terapie tineí, kandidóz, onychomykóz HVLP: Lamisil, Mycodekan, … Fyziologie Echinokandiny MÚ: inhibice syntézy β-1,3-D-glukanu (složka buněčné stěny mnoha hub a kvasinek) - parenterální aplikace pouze - synergismus při kombinaci s azoly nebo polyeny I: alternativní terapie těžkých mykóz (aspergilózy) při KI amphotericinu B - cílové místo působení echinokandinů není přítomno v buňce savců - minimální toxicita Echinokandiny Echinokandiny I: Systémová kandidóza jsou považovány za léky první volby u hemodynamicky nestabilního pacienta se středně těžkou a těžkou infekcí Echinokandiny I: Invazivní aspergilóza Na základě výsledků léčby invazivní aspergilózy dosažených po selhání dosavadní léčby byl kaspofungin registrován jako lék 2. volby. Ostatní antimykotika Ciklopirox(-olamin) Tolnaftát Ciklopirox(-olamin) lokální fungicidní antimykotikum na dermatofyty, plísně a kvasinky protizánětlivé vlastnosti snadný průnik do kůže, nehtové ploténky MÚ: komplexní zásah do mtb. mykotické b. I: seboroická dermatitida Batrafen Nail, Batrafen S Shampoo Tolnaftát lokální fungicidní antimykotikum ANTIVIROTIKA Stavba viru Lipoproteinový obal Nukleová kyselina Kapsida Kapsomera + Enzymy – polym,RT Viry a jejich cyklus • 1. vstup do hostitelské buňky zahrnuje vlastní připojení na vazebné místo a penetraci do buňky procesem endocytózy, styk s endopeptidázami • 2. „Uncoating“ („odpláštění“) znamená uvolnění virového genomu a jeho vstupu do jádra hostitelské buňky • 3. Transkripce do virové mRNA a replikace genomové DNA Viry a jejich cyklus • 4. Translace, tj. syntéza virových proteinů – strukturálních, enzymů, aj. • 5. Posttranslační děje, např. štěpení polyproteinů na jednotlivé složky • 6. Vlastní tvorba virionů z jednotlivých komponent • 7. Uvolnění virionů z hostitelské buňky Schéma replikace DNAviru Schéma replikace RNA viru (HIV) Schéma replikace virů http://www.xvivo.net/zirus-antivirotics-condensed/ Přirozené protivirové mechanismy • Cytotoxické T-lymfocyty – rozpoznají a ničí buňky produkující viry • Protilátky – neutralizují virus a brání v adsorpci na vnímané buňky • Interferony – uvolňují se z buněk infikovaných virem a v sousedních buňkách potlačují translaci virové mRNA Dělení antivirotik 1) Látky proti herpetickým virům 2) Látky proti virům chřipky 3) Látky proti HIV - antiretrovirové látky 4) Další antivirové látky a mediátory imunitní odpovědi LÁTKY PROTI HERPETICKÝM VIRŮM Herpes viry - obsahují DNA – HSV I • léze v oblasti obličeje (ret, rohovka, dutina ústní) – HSV II • genitálie – VZV (Varicella-zoster virus) • plané neštovice, pásový opar – CMV • u nemocných se ↓ imunitou – EBV • infekční mononukleóza Léčiva proti herpetickým virům • virostatické antimetabolity – aciclovir, valaciclovir, famciclovir, penciclovir, ganciklovir , cidofovir, idoxuridin, trifluridin Léčiva proti herpetickým virům • Virostatické antimetabolity – falešné syntetické nukleosidy, tzv. nukleosidová analoga (antimetabolity) – fosforylace → aktivní forma (trifosfát) obměna báze nefunkční DNA matrice Virostatické antimetabolity I. • Aciclovir – (syntetický analog guanosinu) – specifické, dobře snášené antivirotikum – účinný jako aciclovir trifosfát • trifosforylovaná forma se hromadí uvnitř virem infikovaných bb. • virová DNA-polymeráza začlení aciclovir do virové DNA -) – terminátor replikace DNA Virostatické antimetabolity II. • Aciclovir – selektivní působení • proti HS-1,2 a VZV, méně CMV a EBV • i.v. herpetická encefalitida – lokální, p.o., i.v. podání – nekompletní vstřebání z GIT, T1/2 3-4h, vyluč.močí NÚ: p.o. – intolerance v GIT - i.v.: tromboflebitida (3%), renální dysfce, neurotox., psychické symptomy HVLP: Herpesin, Ranvir, Zovirax Virostatické antimetabolity III. • Valaciclovir – proléčivo acicloviru – lepší resorpce po p.o. podání HVLP: Valtrex • Famciclovir – proléčivo - po p.o. podání se mění v penciclovir (lokálně -)Vectavir) – podobný acicloviru - HSV-1,2, VZV, HBV HVLP: Famvir tbl. Virostatické antimetabolity IV. • Ganciclovir – těžké infekce CMV u imunodeficitních pacientů (záněty oční sítnice, plic) – prevence CMV po transplantacích i.v. podání (p.o. pro-drug) vyluč. močí nezměněn NÚ: krevní poruchy až 40% (anémie, neutropenie, trombocytopenie), GIT, psychózy, křeče, kóma - teratogenní, inhibice spermatogeneze HVLP: Cymevene inf. –valganciclovir (Valcyte tbl.) Virostatické antimetabolity V. • Cidofovir – analog cytidinu proti CMV (i při rezistenci na ganciclovir) – CMV retinitida u pacientů s AIDS – infúzní podání NÚ: nefrotoxicita (proteinurie, glykosurie, azotemie) HVLP: Vistide inf. Virostatické antimetabolity VI. • Idoxuridin – potlačuje virovou i celulární syntézu NK → toxický pro hostitele !!! – herpetické infekce rohovky (nelze podat celkově) • Trifluridin – lokálně při herpetických infekcích oka a chronických kožních ulceracích NÚ: pálení, edém, dráždění, rozmazané vidění Léčiva proti herpetickým virům • virostatické antimetabolity – aciclovir, valaciclovir, famciclovir, penciclovir, ganciklovir , cidofovir, idoxuridin, trifluridin • vidarabin • docosanol • fomivirsen • foskarnet Další léčiva proti herpetickým virům • Vidarabin (adenin arabinosid) – z kultury Streptomyces antibioticus (1960) MÚ: kompetitivní inhibice virové DNA polymerázy – lokálně u herpetických infekcí oka (celkové podání - řada NÚ → vytlačen z terapie aciclovirem) • Docosanol – HSV, CMV, RSV, chřipka MÚ: inhibice fúze viru a plaz.membrány bb. -) blokáda vstupu bb. – povrchově -) H. labialis HVLP: Erazaban crm. Další léčiva proti herpetickým virům • Fomivirsen – CMV retinitida MÚ: vazba na mRNA, inhibice syntézy IE2 proteinu (IE2 = bezprostředně časné) – injekce do očního moku – kumulace v sítnici a duhovce 3-5 dnů • Foskarnet HSV-1,2, VZV, CMV, EBV, HIV MÚ: nekompetitivní inhibice DNA polymerázy infúzní podání (špatná resorpce z GIT) I: imunodeficitní pacienti s CMV rezistentní na aciclovir a ganciclovir NÚ: nefrotoxicita, nauzea, zvracení, třes, křeče, halucinace, hematologické změny,… LÁTKY PROTI VIRŮM CHŘIPKY Látky proti virům chřipky Chřipkové viry (ortomyxoviry) - obsahují RNA – A – vyvolává epidemie – B – méně rozšířené – C – málo nebezpečné amantadin (rimantadin) oseltamivir, zanamivir Látky proti virům chřipky Amantadin – ↑ dopaminergní aktivitu ve striatu (Parkinson) MÚ: inhibice virového membránového M2-proteinu (H+kanál) – inhibice odpláštění rychlá rezistence u 30% pac. I: profylaxe chřipky A (Ag typy: H1N1, H2N2, H3N2) dobrá absorpce p.o. (T1/2 17 – 29h) KI: selhání ledvin, do 15 let, gravidita, laktace NÚ: ortostatická hypotenze, poruchy GIT, ovlivnění CNS (psychózy, závratě), KVS Deriváty amantadinu Rimantadin – strukturní analog amantadinu - obdobný účinek a použití Tromantadin – syntetický derivát aminoadamantanu – lokální terapie kožních a slizničních příznaků HSV I a II HVLP: Viru-Merz drm gel Látky proti virům chřipky Oseltamivir, Zanamivir • analoga sialové kyseliny MÚ: kompetitivní inhibice virových neuraminidáz chřipky A a B – zabraňují rozšíření v dýchacích cestách • max. efekt: v prvních 2-3 dnech nemoci • zmírňují symptomy a zkracují dobu jejich trvání NÚ: GIT intolerance; bronchospasmus HVLP: Tamiflu sus., cps., Relenza inh.plv. ANTIRETROVIROVÉ LÁTKY http://www.youtube.com/watch?v=RO8MP3wMvqg Antiretrovirové látky • Retroviry – genom v RNA -) reverzní trankriptáza – HIV (Human Immunodeficiency Virus) • napadá CD4 podskupinu T-lymfocytů -) snížení imunity • AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome) – terapie AIDS: • proti vyvolávajícímu retroviru • terapie přidružených onemocnění: oportunní infekce (pneumonie, mykobakteriální a fungální infekce) a nádory (lymfomy, Kaposiho sarkom) Antiretrovirové látky • Inhibitory reverzní transkriptázy – nukleosidové – nukleotidové – nenukleosidové • Inhibitory retrovirových proteáz • Inhibitory fúze – často vznik rezistence!!! – používá se kombinovaná terapie (2 analogy nukleosidů s jedním inhibitorem proteáz) NRTI syntetické dideoxynukleosidy Mechanismus účinku: – fosforylace hostitelskými kinázami: trifosfosfát -) inhibice reverzní trankriptázy -) vazba jako falešné prekurzory – inhibice syntézy DNA – vyšší afinita k enzymu viru než hostitelské buňky → poměrně specifický účinek NRTI • Zidovudin (azidothymidin) – první látka oddalující manifestaci AIDS • u těhotných žen ↓ riziko přenosu infekce nákazy na plod NÚ: útlum kostní dřeně, anémie, leukopenie, myalgie, bolest hlavy, únava, nespavost HVLP: Combivir tbl., Retrovir inf. • Stavudin, zalcitabin, lamivudin, didanosin, abacavir, emtricitabin – později zavedená léčiva NÚ: hepatomegalie se steatózou, laktátová acidóza, hyperglykémie, lipodystrofie, inzulínová rezistence, pankreatitida, periferní neuropatie, poškození sítnice, hyperurikémie Inhibitory nukleotidové reverzní transkriptázy tenofovir • součást kombinované léčby u pacientů při rezistenci k INRT • HVLP: Viread, Truvada (komb. s emtricitabinem) cidofovir • HVLP: Vistide Prof. RNDr. Antonín Holý, DrSc, Dr.h.c. 1. září 1936 – 16. července 2012 • Vistide (cidofovir) schválený pro klinické použití v USA v r. 1996 se používá proti virovému zánětu oční sítnice • Viread (tenofovir) schválený v USA v r. 2001,v současnosti jedním z neúčinnějších léků proti AIDS (Gilead), Antonín Holý NNRTI • přímý účinek (bez předchozí nitrobuněčné fosforylace) • pouze v kombinované terapii NÚ: exantémy – časté interakce (induktory CYP 450) • nevirapin (Viramune) • efavirenz (Stocrin, Sustiva) • etravirin (Intelence) • delavirdin (nereg.) Inhibitory retrovirových proteáz • inhibují aktivní centrum proteázy Indinavir, saquinaqvir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, aprenavir, … – zkřížená rezistence – p.o. podání NÚ: časté zejména v oblasti GIT (nauzea, zvracení, nechutenství, průjmy), útlum krvetvorby, neuropatie – interakce (CYP 450 ) Inhibitory fúze enfuvirtid • po selhání či nesnášenlivosti kombinované léčby NRTI, NNRTI a inhibitorů proteáz • vazba na virový membránový protein -) extracelulární blok fúze a vstupu do cílových bb • peptidová struktura – s.c. podání HVLP: Fuzeon Příklady kombinací • efavirenz + emtricitabin + tenofovir • emtricitabin + tenofovir • lamivudin + nevirapin + stavudin • lamivudin + nevirapin + zidovudin • lamivudin + zidovudin Další antivirové látky a mediátory imunitní odpovědi Další antivirové látky a mediátory imunitní odpovědi • hepatitida B a C, respirační syncytiální virus (RSV), varicella-zoster, HIV – interferony – imunoglobuliny – ribavirin – lamivudin – palivizumab