Venofarmaka + léčiva ovlivňující rheologické vlastnosti krve. Antifibrinolytika Náhrady plazmy Krevní deriváty Hematopoetické růstové faktory Jan Juřica, Ph.D. Venofarmaka a léčiva ovlivňující rheologické vlastnosti krve Venofarmaka = Léčiva pro terapii žilních nemocí, zejména chronické žilní nedostatečnosti. Látky používané ke sklerotizaci varixů Venofarmaka Léčiva pro terapii žilních nemocí Indikace: primární a sekundární žilní nedostatečnost místní otoky dolních končetin posttraumatického a lymfatického původu mikroangiopatie (např. diabetická) stavy se zvýšenou fragilitou kapilár hemoroidy Kontraindikace: gravidita a laktace ? NÚ: alergické kožní reakce, mírné zažívací obtíže, bolesti hlavy http://club-pohoda.bloger.cz/obrazky/club-pohoda.bloger.cz/varixy-diagnoza.jpg Venofarmaka Léčiva pro terapii žilních nemocí •varixy, žilní záněty, ateroskleróza, bércové vředy •zvyšování tonu žilní stěny→ zmenšení průsvitu postižených žil, urychlení odtoku krve (zpomalení krevního toku je jedním z hlavních mechanizmů trombózy). •zlepšují mikrocirkulaci, kde snižují permeabilitu a fragilitu kapilár a zlepšují lymfatickou drenáž. Brání vzniku otoku a zlepšují trofiku tkáně. Venofarmaka Léčiva pro terapii žilních nemocí •protizánětlivý účinek (tribenosid, kalcium dobesilát) •zlepšení látkové výměny •k některým se přidávají dihydrované námelové alkaloidy (DH-ergokristin) - arteriolodilatační, venotonický a kapilarotonický účinek • •velmi často flavonoidy / flavonoidní frakce Venofarmaka Flavonoidy •V souč. známo přes 2000 flavonoidů •2- fenylbenzopyrenový kruh •normalizují látkovou výměnu mezi krví a tkání •inhibují hyaluronát lyasu = zpomalení degradace hyaluronidasy – štěpí proteoglykany mezibuněčného prostoru = urychlení vstřebávání edému, hematomu •většina flavonoidů má také antioxidační vlastnosti • Venofarmaka- Léčiva pro terapii žilních nemocí Rutin (rutosid) – Ruta graveolens, Sophora Japonica, Fagopyrum vulg., F. esculentum = glukorhamnosid kvercetinu Venofarmaka- Léčiva pro terapii žilních nemocí Rutin (rutosid) – Ruta graveolens, Sophora Japonica, Fagopyrum vulg., F. esculentum = glukorhamnosid kvercetinu http://www.gfmer.ch/ http://www.goodwincreekgardens.com Venofarmaka- Léčiva pro terapii žilních nemocí Troxerutin /Oxerutin MÚ: • Snížení kapilární filtrace vody a mikrovaskulární permeability pro proteiny • Zmenšení štěrbin mezi endoteliálními buňkami, modifikace interendoteliální matrix • Zvýšená adheze endoteliálních buněk na mikrovaskulární stěnu. • Inhibice agregace erytrocytů a zvýšení jejich deformability • Zlepšení mikrovaskulární perfúze a obsahu kyslíku v kůži. • Snížení edému I: chronická venózní insuficience, idiopatický edém, jaterní cirhóza, diabetická retinopatie. Venofarmaka- Léčiva pro terapii žilních nemocí Kvercetin – aglykon rutosidu Ruta graveolens, Sophora Japonica, Fagopyrum vulg., F. esculentum antioxidant relaxace KVS hladké svaloviny stimulace uvolnění adenosinu Venofarmaka- Léčiva pro terapii žilních nemocí Hesperidin – pericarpium spp. Citrus Venofarmaka- léčiva pro terapii žilních nemocí Diosmin flavonoid s protizánětlivým a venoprotektivním účinkem Diosmin + Hesperidin Zlepšují zpětný návrat krve ve vaskulárním systému: - Na úrovni žil snižuje venózní distenzibilitu a redukuje venostázu, - Normalizují kapilární permeabilitu a zvyšují kapilární rezistenci, - Na lymfatické úrovni zvyšují lymfatický průtok - Zvyšuje venózní tonus Venofarmaka- léčiva pro terapii žilních nemocí Diosmin http://plantillustrations.org/ Venofarmaka- léčiva pro terapii žilních nemocí Aeskulin Kumarinový derivát obsažený v semen hippocastani (kaštan koňský- Jírovec maďal) snižuje permeabilitu kapilár snižuje lomivost kapilár protizánětlivý účinek Venofarmaka- léčiva pro terapii žilních nemocí Aeskulin Venofarmaka- léčiva pro terapii žilních nemocí Aeskulin http://en.wikipedia.org/wiki/ Venofarmaka- léčiva pro terapii žilních nemocí Aescin •amorfní, ve vodě rozpustná směs triterpenových saponinů, sapogeninových glykosidů •Účinky: antiedematózní, protizánětlivé, venoprotektivní. utěsňuje stěny kapilár, normalizuje jejich permeabilitu, omezuje transkapilární transudaci. snižuje zánětlivou reakci omezením exsudační fáze zánětu. urychluje vstřebávání poúrazových hematomů snižuje transudaci lymfy, zlepšuje žilně-lymfatickou cirkulaci usnadňuje vyprazdňování křečových žil u pacientů s flebopatií DKK Venofarmaka- léčiva pro terapii žilních nemocí Astaxanthin karotenoid, oranžovo-červený přírodní pigment antioxidační, potenciálně venoprotektivní působení zlepšuje rheologické vl. krve http://www.worldofmolecules.com/antioxidants/astaxanthin_structure.gif http://en.wikipedia.org/wiki/ Venofarmaka- Léčiva pro terapii žilních nemocí Herba droserae – Drosera rotundifolia (Droseraceae) O.L. naftochinonové deriváty flavonoidy třísloviny Obsahové látky se uvádějí jako tradiční venorotektivně účinné rotundifolia_charlesdarwin_leaf_res http://www.growsundews.com Venofarmaka- Léčiva pro terapii žilních nemocí Ginkgo bilobae extractum siccum normatum O.L. flavonoidní glykosidy, ginkoflavonové glukosidy, ginkgolidy, bilobalid MÚ: různými mechanismy, nejsou dosud jednoznačně objasněny. Vazoregulační, rheologické, antiedémové účinky a pozitivně působí na intracelulární metabolismus (nervová tkáň). Zvýšení syntézy acetylcholinu a jeho uvolňování a zvýšení počtu cholinergních receptorů. http://www.growsundews.com Venofarmaka- Léčiva pro terapii žilních nemocí Ginkgo bilobae extractum siccum normatum Vazodilatační působení v oblasti arteriol (EDRF, event. též PGI2), experimentálně snižuje arteriální spasmus a zvyšuje tonus venózní stěny. Zvyšuje kapilární rezistenci a snižuje kapilární hyperpermeabilitu Antiedémový účinek. Vliv na intracelulární metabolismus: ↑ ATP a laktát na kortikální úrovni, utilizaci kyslíku a glukózy, inh. lipoperoxidaci buněčných membrán a produkci a přítomnost volných kyslíkových a hydroxylových radikálů. Scavengerový efekt a stabilizace buněčných membrán http://www.growsundews.com http://da.wikipedia.org Venofarmaka- Léčiva pro terapii žilních nemocí DH ergokrystin – polosyntetický námelový alkaloid Parciální a-agonista, antagonista 5-HT receptorů, na dělohu prakticky nepůsobí Zlepšení distribuce kyslíku, slabý vazodilatační účinek (arterioly) Rozšiřuje arterioly a prekapilární sfinktery, zvyšuje žilní tonus svým působením na hladké svalstvo cév, zlepšuje přísun kyslíku do tkání. NÚ: nasální kongesce, bolesti hlavy, metrorhagie (Kombinace s rutosidem, aeskulinem= Anavenol) secale%20cornutum Venofarmaka- Léčiva pro terapii žilních nemocí Tribenosid – semisyntetický cukerný derivát, glukofuranosid snižuje permeabilitu kapilár = antiedematózní účinek antagonizuje účinky různých endogenních látek, které hrají důležitou úlohu jako mediátory zánětlivých procesů a v patogenezi bolesti. Venofarmaka- Léčiva pro terapii žilních nemocí Dobesilát vápenatý reguluje porušenou funkci kapilární stěny snižuje její propustnost a zvyšuje její odolnost. zmírňuje odbourávání kolagenu, snižuje viskozitu krve a zvyšuje prokrvení tkání, usnadňuje odtok lymfy a snižuje tvorbu otoků Venofarmaka- Léčiva pro terapii žilních nemocí Pentoxyfylin – polosyntetická látka, metylxantinový derivát • relaxaci hladkého svalstva arteriol přímo, nebo prostřednictvím inhibice PDE • snižuje krevní viskozitu převážně v oblasti mikrocirkulace • zlepšení krevního průtoku a nasycení tkání kyslíkem • Inhibuje agregabilitu a adhezivitu trombocytů • ↑ ATP v erytrocytech při současném zvýšení nábojového potenciálu zlepšuje jejich elasticitu a formovatelnost • protizánětlivý a cytoprotektivní účinek, působí inhibičně na tvorbu cytokinů (hlavně na tumor nekrotizující faktor - TNF) Venofarmaka- Léčiva pro terapii žilních nemocí Naftidrofuryl – syntetická látka •muskulotropně spazmolytický účinek na hladké svalstvo artérií, snižuje tonus arteriol a periferní cévní odpor •zlepšení prokrvení periferních tkání (zejména CNS), zmírňuje ischemické bolesti. •antiserotoninové účinky vazodilatační a antiagregační •antagonista nikotinu a bradykininu •stimuluje energetický metabolizmus neuronu a snižuje produkci algogenních látek (kyseliny mléčné) •aktivuje tkáňovou sukcinyldehydrogenázu, zvyšuje nabídku kyslíku tkáním, zlepšuje utilizaci glukózy, zvyšuje tvorbu ATP Venofarmaka- Léčiva pro terapii žilních nemocí Sulodexid – glykosaminoglykan složený ze středněmolekulárního heparinu (80%) a dermatanové složky (20%). •Antitrombotický účinek (inhibice faktoru Xa – aktivace antitrombinu III) •Fibrinolytický účinek (stimulace tPA, inhibice PAI) •Lipolytické účinky (aktivace lipoproteinové lipázy) Venofarmaka- Léčiva pro terapii žilních nemocí Sulodexid – glykosaminoglykan složený ze středněmolekulárního heparinu (80%) a dermatanové složky (20%). • •snížení viskozity plazmy •protektivní a reparační působení na endotel, brání adhezi trombocytů, lymfocytů, monocytů a neutrofilů na cévní stěnu •podporuje neoangiogenezi a zvyšuje přirozené antitrombotické vlastnosti endotelu Venofarmaka- Léčiva pro terapii žilních nemocí Limitace Řada přípravků registrována před více než 30 lety Účinky venofarmak jsou někdy považovány za sporné a v posledních letech došlo k vyřazení léčivých přípravků obsahující venofarmaka z úhrady VZP Zhodnocení kvality důkazů o účinnosti venofarmak Venofarmaka- Sklerotizující látky - aplikovány injekčně do varikózně rozšířené žíly - vedou k proliferaci vaziva a následně k obliteraci varixu. KI: nitrotepenná aplikace; současné užívání p.o. kontraceptiv, v graviditě a laktaci. NÚ: alergické kožní reakce, bolest v místě aplikace, po paravenózní aplikaci nekróza a bolestivost. Venofarmaka- Sklerotizující látky Polidokanol v 0,5-3% konc. (lauromakrogol 400) - aplikace- komprese- pohyb - opakování po cca 7 dnech Tetradecylsulfát sodný - po aplikaci vyvolává tvorbu trombu a fibrotické změny Fibrinolýza současně s koagulací se zahajuje – fibrinolýza (odstranění koagula) hlavním činitelem je plazmin, ten se nachází v neaktivní formě v plazmě a je zabudováván do vznikajícího kolagula ve vazbě na fibrin aby koagulum nebylo předčasně rozpuštěno, obsahuje zároveň navázaný inhibitor plasminu α2-antiplazmin plasmin je v koagulu téměř úplně inhibován α2-antiplasminem aktivace plasminu je možná dvěma aktivátory – t-PA produkovaný endotelem a u-PA (zdojem jsou fibroblasty, epitel, pneumocyty, buňky placenty atd.) uPA urokináza Fibrinolýza Fibrinolysis Fibrinolýza hlavní úlohou t-PA je regulace iv trombů, u-PA se podílí na proteolytických pochodech jako remodelace tkání, invaze tumorů, oplodnění vajíčka, embryogenese… metabolitem u-PA je urokináza – enzym zjištěný v moči se zachovalou aktivační funkcí aktivace fibrinolýzy je pod kontrolou inhibitorů aktivátoru plasminogenu PAI 1-3 a nexinu Fibrinolýza fibrinolýza je nejvýrazněji ovlivněna fibrinem - na jeho povrchu dochází ke vzniku komplexu t-PA + plasminogen + fibrin, aktivovaný plasmin je ale ihned inhibován α2-antiplasminem k lýze koagula dojde až po té, co se v endoteliích proti proudu uvolní t-PA v důsledku stáze to vede k aktivaci malého množství plasminu, který naruší strukturu fibrinu a zvětší jeho povrch pro navázání dalšího plasminogenu tak dojde k převážení aktivačních vlivů a lýsa koagula se začne zrychlovat Fibrinolýza fibrinolýza závisí na poměru PA/PAI, který je ovlivněn řadou vějších faktorů: cvičení, stres, strach, zlost, kouření ↑↑ hladina PAI je ráno, zároveň je ↓↓ t-PA => nejvíc infarktů je ráno Antifibrinolytika zabraňují vazbě plazminu na fibrin a tím rozpuštění koagula využívána jako přídavné látky při náhradě koagulačních faktorů při krvácení po chirurgických zákrocích (např. po tonzilektomii); při stomatologických zákrocích u hemofiliků NU: nauzea, KI: DIC kyselina ε-aminokapronová (EACA) ↓ aktivaci plazminogenu, p.o., i.v. kyselina tranexamová, (HVLP Exacyl) kyselina p-aminometylbenzoová (HVLP Pamba) aprotinin – inhibitor proteáz – u krvácení při poruchách fibrinolýzy (antidotum při předávkování fibrinolytiky), kardiochirurgie, pankreatitida Náhrady plazmy = „plazma expandéry“ K přechodnému doplnění (zvětšení) objemu cirkulujících tekutin (po krvácení, šoku, obecně při hypovolémii) - ne při hypoxii a nedostatku ERYS (náhrada plné krve, koncentrátu ERYS) Požadavky: fyziologicky indiferentní neutralita vůči ABR dostatečná doba setrvání v organismu schopné normální eliminace/exkrece adekvátní koloidně-osmotický tlak prevence infekce cena Objemová účinnost náhrad plazmy v kompartmentech Glukóza FR ; Koloid ICT 30 litrů Intersticiální 9 litrů i.v. cca 3 L ECT 12 Lt •náhrada objemu → náhrada intravaskulární tekutiny za účelem úpravy hemodynamiky (hlavně koloidy) • náhrada tekutin → náhrada extracelulárního tekutinového deficitu na podkladě ztrát vody (krystaloidy) • náhrada elektrolytů → kompenzace změn ve složení ICT i ECT (balancované krystaloidy) „Fluid management“ Náhrady plazmy krystaloidy hypertonické krystaloidy Koloidy a) syntetické želatina dextrany albumin škroby b) humánní albumin plasma krevní deriváty Náhrady plazmy Koloidní roztoky - ovlivnění koagulace, - riziko alergie a renální insuficience - účinnější než krystaloidy - skladovatelné, dostupné, levné - ↓ riziko přenosu infekce - zlepšují (nebo alespoň nemění) rheologické vlastnosti krve - zlepšují mikrocirkulaci a tím i tkáňovou perfuzi - snižují otok Náhrady plazmy ŽELATINA - poprvé r.1915 - z hydrolyzovaného hovězího kolagenu - GLY-PRO-hydroxyPRO - štěpy 12-15 kDa, zesíťovatění (polymery až 35 kDa) - poločas oběhu cca 4 h -↑ obsah Ca (digitalisovaní pacienti !!!) - -zakázány FDA 1978 (alergické reakce) - -etické aspekty: vegetariánství, muslimové, hindu - -neprokázáno riziko BSE DEXTRAN - polysacharid (Leuconostoc Mesenteroides) - cca 200 000 glukózových jednotek (1 →6) = 1 molekula dextranu - hydrolýzou vznikají cca 60 kDa fragmenty - účinnost cca 6 -8 h, vyloučen močí -nízkomolekulární fragmenty zlepšují rheologické poměry (snížení agregability ERYS + trombocytů) - -Antigenní vlastnosti – lze řešit nízkomolekulárním dextranem (1kDa) - -Prodlužuje koagulaci, ↑ sedimentaci Náhrady plazmy Náhrady plazmy ALBUMIN (humánní) - 5%, 20 % - méně antigenní než plasma - m.w. 66500 Da - vazba vody: 18 ml/g - oblasti aplikace: punkce ascitu, neonatologie, plasmaferesa HES - hydroxyethyl škrob -1→4 glykosidické vazby -M.W. 70 / 200/ 450 kDa -původ: amylopektinová komponenta kukuřičného n. bramborového škrobu -příbuznost s endogenním glykogenem, proto dobrá biokompatibilita -hydroxyetylace: výměna H za hydroxyetylovou sk. (CH3CH2OH) → prodl. poločas volumového efektu + zvýšení rozpustnosti Náhrady plazmy HES - fragmenty vylučovány močí po rozštěpení amylázami - spolu s albuminem nejnižší riziko anafylaxe - profil účinku - - - - - - -zlepšení fluidity krve - -NÚ: svědění (akumulace RES), krvácivé komplikace Náhrady plazmy Krevní deriváty • •= hromadně vyráběné léčebné přípravky z plazmy • •odebrané dárcům na TO. •plazma je do konečné podoby krevních derivátů zpracovávána frakcionací ve specializovaných frakcionačních centrech mimo území ČR. • • a) albumin • b) imunoglobuliny • c) koncentráty koagulačních faktorů • d) koncentráty inhibitorů Krevní deriváty • •Frakcionace – dělení plazmy speciální metodou na jednotlivé složky •Vstupní surovina – čerstvě zmrazená plazma •Výstupní produkt – jednotlivé přípravky •Testování plazmy – HBsAg, anti HCV, HIV •Testování výsledného produktu – PCR test na HCV •Antivirové ošetření – solvent detergent a tepelné ošetření • Albumin •sterilní roztok obsahující 5% (250 ml, 100 ml, 50 ml) nebo 20% (100 ml, 50 ml) bílkovin •název: Human Albumin 20% •Human Albumin 5% •indikace: - úprava objemu cirkulující krve •- ztráta či nedostatečná tvorba albuminu • •Dávkování: •100 ml 20% albuminu zvýší objem cirkulující krve o 400 ml Imunoglobuliny • •monomerické a dimerické imunoglobuliny G •balení: 2,5 g; 5,0 g; 10,0 g •název: Flebogamma IV liquid •Kiovig •indikace: primární a sekundární protilátkový deficit, prevence a podpůrná léčba infekcí, léčebná odpověď •u autoimunitních onemocnění (ITP…) Prothrombinový komplex • •Koncentrát koagulačních faktorů II, VII, IX, X, příměs AT III, PC, PS •balení: 200 I.U.; 600 I.U.; 1200 I.U. •název: Prothromplex •indikace: profylaxe a léčba u onemocnění provázených nedostatkem koagulačních faktorů (hepatopatie, DIC, nutnost rychlého zrušení antikoagulační léčby…) Fibrinogen • •Koncentrát koagulačního faktoru I •balení: 1000 mg, 2000 mg •název: Fibrinogen Immuno •Haemocompletan •indikace: profylaxe a léčba vrozených a získaných deficitů koagulačního faktoru I, •pokles pod 1,0 g/l – substituujeme při sepsi, invazivních výkonech… •při poklesu pod 0,6 g/l – substituujeme i při nepřítomnosti krvácivých projevů • Antitrombin III •Hlavní inhibitor trombinu a jiných aktivovaných koagulačních faktorů •balení: 500 I.U.; 1000 I.U. •název: Antitrombin III •indikace: vrozený nedostatek AT III (prevence a léčba TEN při rizikových situacích - operace, úrazy, imobilizace…) •získaný nedostatek AT III (hepatopatie, sepse, DIC, polékový deficit…) •substituujeme při poklesu AT III pod 70% • Faktor VIII •Vysoce čištěný koncentrát koagulačního faktoru VIII •balení: 250 I.U.;500 I.U.; 1000 I.U. •název: Fanhdi •Immunate Stim Plus •indikace: profylaxe a léčba krvácení u hemofilie A Faktor IX • •Vysoce čištěný koncentrát koagulačního faktoru IX •balení: 200 I.U.; 600 I.U.; 1200 I.U. •název: Immunine •indikace: profylaxe a léčba krvácení u hemofilie B •Dávkování: 1 I.U./kg zvýší hladinu f. IX o 0,8% •Výpočet dávky: požadovaná hodnota x váha Faktor VII •Koncentrát koagulačního faktoru VII •balení: 500 I.U. •název: Faktor VII Baxter •indikace: profylaxe a léčba krvácení •u deficitu f.VII •Cave: kvůli krátkému poločasu nutná častější aplikace von Willebrandův faktor • •Koncentrát von Willebrandova faktoru •balení: 500 I.U.; 1000 I.U. •název: Haemate P •indikace: von Willebrandova choroba, hemofilie A Faktor VIIa •Rekombinantní aktivovaný faktor VII •balení: 60 kI.U. (1,2 mg) •120 kI.U. (2,4 mg) •240 kI.U. (4,8 mg) •název: NovoSeven •indikace: krvácení u hemofilie s inhibitorem, porucha tvorby trombinu z různých • příčin s neztišitelným krvácením LÁTKY POUŽÍVANÉ PŘI PORUCHÁCH TVORBY KRVE Anémie - různá kritéria dělení •z nedostatku železa • •z nedostatku vitaminu B12 • •z nedostatku kyseliny listové, popř. obou • •z nedostatku pyridoxinu • … Anemie z hlediska středního objemu krvinky (mean corpuscular volume, MCV) Mikrocytární MCV ≤ 80 fL Normocytární MCV = 80-100 fL Makrocytární (megaloblastické) MCV ≥ 100 fL MCV = 10 x hematocrit (%) divided by RBC count (millions/µl). Fyziologické hodnoty červené krevní složky Megaloblastické anemie Megaloblastic anaemia results from inhibition of DNA synthesis in red blood cell production.^[1] When DNA synthesis is impaired, the cell cycle cannot progress from the G2 growth stage to the mitosis (M) stage. This leads to continuing cell growth without division, which presents as macrocytosis. Anemie perniciozní (cca 80 % megaloblastických anemií) •Může být i poléková! (např. azathioprin, trimetoprim, PPI) • •Nejdůležitější cíl léčby –úprava zásob chybějícího vitaminu •Dvě formy vitaminu B12 –kyanokobalamin –hydroxokobalamin •dostupnější pro buňky •iniciální retence vitaminu je lepší Vitamíny v léčbě megaloblastické anemie • K.listová Vitamin B12 • •Denní potřeba 200 ug 5 ug • •Zásoby v těle 5-10.000 ug 3.000 ug • •Zásoba (dnů) 25-50 dnů 600 dnů • Vitamin B12 u perniciozní anemie •Dávka 1 ug/den parenterálně indukuje kompletní hematologickou remisi –terapeutický test (nemá efekt u deficitu folátu) •Parenterální režim (2000 ug/6 týdnů) Perorální terapie perniciozní anemie vitaminem B12 Þnemocní odmítající injekce Þnemocní s hypersenzitivitou Þporucha hemostázy Þ Þ •1 % B12 vstřebáno nezávisle na vnitřním faktoru •jednotlivá dávka 300-1000 ug •nutnost pečlivějšího sledování nemocných Léčba kyselinou listovou •Acidum folicum tablety po 10 mg •Tablety 1 mg by byly dostačující •Toxicita minimální •Kontraindikace: neléčený deficit vitaminu B12 •Deficit B12 se může vyvinout v průběhu léčby folátem –neurologická symptomatologie • • Anemie sideropenická = důsledek negativní bilance Fe Perorální léčba železem •jednodušší, bezpečnější než parenterální léčba • •je bezpečnější než parenterální –nižší riziko předávkování –není riziko anafylaktické reakce –potenciální možnost otravy při zneužití – •dlouhodobá potřeba substituce Perorální preparáty železa •dvojmocné Fe++ –Fe-sulfát –Fe-fumarát –Fe-glukonát –Fe-chlorid – •trojmocné Fe+++ –hydroxid železitý –komplex Fe+++ hydroxid + polymaltóza – Preparáty Fe+++ pro p.o. léčbu •Fe+++ hydroxid •Maltofer tabl. 100 mg Fe –komplex Fe+++ hydroxid + polymaltóza –Maltofer kapky 50 mg Fe / 1 ml –Maltofer sirup – •Kombinované preparáty Fe+++ –Maltofer Fol 100 mg Fe + 350 ug k.listové/1 tbl. Kombinované p.o.preparáty Fe •Fe + folát (Tardyferon-Fol) • •Fe + ac.follicum + B12 (Aktiferrin compositum kapsle, Ferro-Folgamma) • •Fe fumarát + k. listová (Ferretab) • •Fe polymaltosa + ac. Folicum (Maltofer fol) Biologická dostupnost Fe při perorální léčbě •při deficitu se vstřebává max. 15 % podaného Fe •tento podíl se snižuje po úpravě deficitu •předávkování hrozí jen u –hemochromatózy •i u asymptomatických heterozygotů – – Primární hemochromatóza je dědičné onemocnění způsobené zvýšenou resorpcí železa ze střeva. Přebytečné železo se ukládá v parenchymatózních orgánech jako jsou játra, srdce, pankreas, nadledviny. V postižených orgánech působí toxicky a narušuje jejich funkci tím, že může katalyzovat chronické reakce vedoucí k tvorbě volných radikálů. Hlavními klinickými projevy jsou hyperpigmentace kůže, hepatosplenomegalie a diabetes mellitus. Sekundární hemochromatóza se může vyvinout jako následek např. opakovaných transfúzí, nadbytečného příjmu přípravků obsahujících železo nebo hemolytické anémie. V biochemickém obraze nalézáme zvyšující se hladiny feritinu a železa v séru, stoupá saturace transferinu při jeho současném poklesu. Perorální preparáty Fe++ •kapsle, sirup, suspenze, kapky, žvýkací tablety –35 mg Fe++ sulfát/ dávka (100 mg Fe/ret. Formy) – – – •Vit. C zvyšuje dostupnost perorálně podaného Fe •Vláknina, mléko, káva, třísloviny snižují dostupnost Ovlivnění resorpce Fe z GIT •Zvýšení resorpce –nalačno –spolu s kyselinou askorbovou (obecně org. kyseliny) –s pomerančovým džusem – •Snížení resorpce –s jídlem se snižuje až o 50% •zejména s čajem, mlékem nebo cereáliemi –spolu s antacidy •hydroxidy Al, Mg a soli Ca –s cholestyraminem –s tetracykliny Nežádoucí účinky perorálně podaného Fe •GIT: pyróza, nausea, bolesti břicha, až křeče • průjem – u starších pacientů spíše zácpa • •Výskyt obtíží –Cca ¼ pacientů Dávkování perorálních preparátů Fe •Optimální úvodní dávka 200 mg Fe / den –vede k maximální regeneraci Hb –resorpce až 15%u nemocného se sideropenií –resorpce klesá po úpravě deficitu Fe –resorpce je vyšší u preparátů s modifikovaným uvolňováním •Udržovací dávka je nižší (individuální) •V případě intolerance tablet zkusit formu suspenze nebo jinou sůl Fe Toxicita Fe •Náhodně požité Fe –letální dávka u dětí 3-10 g –slizniční ulcerace, krvácení do GIT •Průběh intoxikace Fe –I. stadium zvracení, průjem, meléna, šok –II.st. přechodné zlepšení za 6-24 h. –III.st. metabolická acidóza –IV.st. obstrukce střeva • Meléna je černá, dehtovitá stolice charakteristického zápachu. Aby vznikla meléna musí být krvácení větší 100 ml krve opět je důležité zjistit co postížený jedl, zejména borůvky, užívání železa nebo černého uhlí značně ovlivňuje vzhled Při tomto druhu krvácení bývá postižen žaludek, střeva Léčba intoxikace Fe •vždy výplach žaludku 1% bikarbonátem •deferoxamin 3-5 g / 50 ml desilované vody do žaludku sondou •Systémově deferoxamin 1 g i.v. / i.m. –opakovat po 4-6 hodinách –nebo sc. / iv. infuze do max.dávky 6 g / den Léčba parenterálním Fe+++ •Indikace: selhání perorální léčby • pacient netoleruje Fe perorálně »včetně zánětu / ulcerace v žaludku – – příliš rychlé ztráty Fe (nezjištěná příčina) – porucha resorpce v GIT •Lokální –bolest v místě i.m. injekce –citlivost regionálních uzlin po i.m. podání –bolestivost žíly po i.v. aplikaci, flaš, kovová chuť v ústech •Systémové : časné –anafylaktická reakce, hypotenze, slabost, bolest hlavy, nausea •Systémové : pozdní –lymadenopatie, myalgie, arthralgie, horečka Nežádoucí účinky parenterální aplikace Fe Hemopoetické růstové faktory - erytropoetin je produkován juxtatubulárními buňkami ledvin rekombinantní humánní erytropoetin - epoetin α - epoetin β klinicky není rozdíl stimuluje tvorbu erytrocytů Farmakokinetika: podáván i.v., s.c. i.p. nejrychlejší efekt po i.v., nejvýraznější po s.c NÚ: flu-like syndrom hypertenze – encefalopatie, bolest hlavy, dezorientace, konvulze deficit Fe Zvýšení viskozity, hematokritu (↑trombózy) Hemopoetické růstové faktory - erytropoetin Hlavní indikace: - anémie doprovázející chronická onemocnění (např. nedostatečnost ledvin) -anémie doprovázející chemoterapii nádorových onemocnění - -prevence anemie u předčasně narozených dětí - -chronické zánětlivé stavy - - anémie u pacientů s AIDS Zvýšení množství ERYS před autologním dárcovstvím Hemopoetické růstové faktory - CSF = kolonie stimulující faktory faktor stimulující granulocytové-makrofágové kolonie (GM-CSF) faktor stimulující granulocytové kolonie (G-CSF) faktor stimulující trombocyty (ve vývoji) rekombinantní formy: - filgrastim (G-CSF) - lenograstim (G-CSF) - molgrasmostim (GM-CSF) (monocyty+neutrofilní granulocyty) Hemopoetické růstové faktory - CSF CSF používány v onkologických centrech při chemoterapii nebo po ní, jako imunostimulans podávají se za účelem stimulace vyplavení kmenových buněk do cirkulace - konvenční protinádorová terapie - intenzivní chemoterapie chemoterapie poškozující hematopoezu - terapie navazujícína transplantaci kostní dřeně Neutropenie v pokreočilé HIV infekci Indukce tvorby progenitorových buněk ex vivo Aplastická anemie Hemopoetické růstové faktory - CSF Podání: s.c., i.v. Vcelku dobře tolerovány, přesto: NÚ: horečka, bolesti kostí, svalů letargie, bolest v místě podání hypotenze, tachykardie, nauzea, zvracení, nedostatečná saturace O2 trombembolismus Použité zdroje: •Lincová, Farghalli: Základní a aplikovaná farmakologie, Galén, •Lullman, Mohr, Wehling: Farmakologie a Toxikologie, Avicenum •Rang & Dale´s Pharmacology, 7th ed. •Farmakoterapeutické informace 6/2009, SÚKL •Martínková, Mičuda, Cermanová Vybrané kapitoly z klinické farmakologie pro bakalářské studium : Kardiovaskulární systém •Miroslav Tomíška: Léčba Anemie Interní hematoonkologická klinika FN Brno •Igor Sas: Možnosti objemové náhrady v intenzivní péči, KARIM, FN Brno •Roman Gál: Využití želatiny v anesteziologii a intenzivní péči, evropská doporučení. KARIM, FN Brno •Pavel Těšínský: Charakteristiky, indikace a použití substrátů pro objemovou terapii, II. interní klinika FNKV a 3. LF UK Praha •www.sukl.cz •Infopharm, AISLP