Monogenně dědičná onemocnění Monogenní dědičnost n nDědičnost vázaná na jeden gen n nPlatí Mendelovy zákony n nMožnost DNA vyšetření u některých onemocnění n n n Monogenní onemocnění nOnemocnění dětského věku-ne výlučně! n nMéně než 10% se manifestuje po pubertě, asi 1% po skončení reprodukčního věku n nIncidence monogenních chorob je asi 0,36%, asi u 6-8% hospitalizovaných dětí se uvažuje o monogenních chorobách n Typy monogenní dědičnosti nAutosomálně dominantní - AD nAutosomálně recesivní - AR nX- dominantní - XD nX-recesivní - XR n nMitochondriální n Autosomálně Dominantní nDominantní alela je na autosomu nPostižený mívá postiženého jednoho rodiče nPoměr pohlaví 1:1 nNemocní jsou heterozygoti nRiziko opakování pro potomky a sourozence postiženého je 50% nVertikální typ dědičnosti Rodokmen- AD dědičnost AD dědičnost- Pozor ! nZdraví členové rodiny mají zdravé potomky n nVariabilní expresivita- u jedinců se stejným genotypem pozorujeme různě závažné projevy téhož znaku. nNeúplná penetrance-znak se nemusí projevit u 100% jedinců, ale u některých osob k projevu nedojde, nebo je znak zastřený a nesnadno pozorovatelný. nNové mutace-výskyt znaku (choroby) u potomka, zatímco ani jeden rodič tuto mutaci nenese. AD - příklady nMarfanův syndrom nHuntingtonova chorea nNeurofibromatosa I a II nAchondroplasie nPolycystické onemocnění ledvin adultní typ nLQT syndrom nMyotonická dystrofie I,II Neurofibromatosa I nAD, lokalisace 17q11.2 nCafé au lait plošné pigmentace nNeurofibromy nHamartomy duhovky- Lishovy noduli nPMR 10-30%, ortopedické potíže nNeoplasie nVariabilní expresivita, není hot spot oblast n50% nové mutace nRNA diagnostika, DNA dg přímá i nepřímá Neurofibromatosa typ II nLok. 22q12.2 (schwanomin, merlin) n nCentrální typ neurofibromatózy nNeurinom acustiku nUnilaterální/bilaterální vestibulární schwanomy nMeningeomy, gliomy,schwanomy nJuvenilní zadní subkapsulární lentikulární opacity/juvenilní kortikální katarakta Myotonická dystrofie I nAD, lok. 19q13.2-q13.3, namplifikace CTG(n:5-30, mutace nad 50) nJedno z nejčastějších nervosvalových onemocnění nHeterogenní potíže-myotonie,katarakta, arytmie, hypogonadismus, atrofie testes nKongenitální forma-velmi závěžné potíže-hypotonie,křeče,poruchy výživy,PMR… nPrenatálně polyhydramnion, snížení pohybů plodu nMD II- 3q13.3-q24, genZNF9,expanze CCTG Achondroplasie nVýskyt 1 : 15 000-40 000 n ndědičnost autosomálně dominantní n n90% jsou děti zdravých rodičů nStarší otcové n ngen FGFR3-2 mutace vedoucí k záměne jedné AMK gly380arg (98% c.1138G-A, 1-2% c.1138G-C) n n Achondroplasie-klinické projevy n nneobyčejně malý vzrůst (v dospělosti muži průměrně 131 cm, ženy 124 cm) nvětšinou hypotonie po narození nDisproporcionalita-trup normální délky, končetiny velmi krátké (mikromelie); nbrachycefalie, široce vystouplé čelo, nadočnicové oblouky a mandibula, vpáčený kořen nosu nproximální segmenty končetin nejvíce postiženy (risomelie) – nepoměr délky bérce ke stehnu, předloktí k paži; nruce krátké, široké, prsty stejné délky i tvaru (mikrodaktylie), ruka podobná „trojzubci“ (nemožnost přitáhnout 4. prst ke 3. při natažení); nna horních končetinách flexní kontraktura loktů, často s dislokací hlavičky radia; núhlové deformity dolních končetin (především genua vara); nhyperlordóza bederní páteře (stenóza páteřního kanálu, předchází thorakolumbální hyperkyfóza), nnormální, často nadprůměrný intelekt; nsvalstvo vyvinuto normálně, měkké tkáně končetin složeny v záhyby, vnitřní orgány normálně vyvinuty; n Huntingtonova choroba nNeurodegenerativní onemocnění-progresivní motorické, kognitivní, psychiatrické projevy nPrůměrný nástup mezi 35-44 rokem, medián přežití 15-18 let po nástupu nDiagnóza se opírá o pozitivní rodinnou anamnézu, charakteristické klinické projevy a DNA detekce amplifikace 36 a více CAG repetic trinukleotidu v HTT (gen huntingtin 4p16.3). Huntingtonova choroba nLéčba projevů: neexistuje, pouze symptomatická n neuroleptika, antiparkinsonika při hypokineze a rigiditě; psychotropní léky nebo některé druhy antiepileptik pro psychiatrické poruchy (deprese, psychotické příznaky, výbuchy agrese); kyselina valproová pro myoklonické hyperkineze. Podpůrná péče s důrazem na ošetřovatelskou péči, péče o příjem potravy,péče ve speciálních zařízeních, a zajištění státních příspěvků. HD- testování üdiagnostické testování ü testování osob v riziku üPrenatální diagnostika n nPrediktivní testování u asymptomatických dospělých v 50% riziku, je možné, ale vyžaduje pečlivé zvážení (protokolární postup-mezinárodně unifikovaný) Rizikové osoby mladší 18 let se netestují ! nPrenatální diagnostika je možná u těhotenství, kde rodič je již prediktivně testován. n Preimplantační diagnostika může být provedena za použití vazebné analýzy - genetický stav ohroženého rodiče není odhalen. Rodiny dostávají kontakt na místní svépomocné skupiny podpory HD pro získávání vzdělávacích materiálů a psychologické podpory. n n n Polycystosa ledvin- adultní typ ADPKD nPKD1 -16q13- 85%, PKD2- 4q21-15% nsubjektivní obtíže většinou v dospělosti nprojevy mohou být již v dětském věku n nDNA diagnostika- vazebná analýza, mutační analýza n ADPKD-příznaky –Ledviny: –větší vícečetné cysty v ledvinách –zvětšení ledvin (většinou menšího či středního rozsahu) –infekce močových cest, ledvinných cyst, zánět ledvin –bílkovina v moči, krev v moči –zvýšený krevní tlak –Chronické selhání ledvin (u dětí velmi vzácně a postihuje většinou až dospělé pacienty v průměru ve věku 50-60 let). n postižení i jiných orgánů: –játra, slezina, slinivka břišní, vaječníky (ve všech orgánech se mohou objevit cysty) –srdce (vady srdečních chlopní, následky zvýšeného krevního tlaku) –mozkové tepny (tvorba výdutí = aneuryzmat). n Onemocnění s pozdním nástupem nPříklady nHuntingtonova chorea nPolycystické onemocnění ledvin-adultní nHereditární nádorové dispozice nU nemocí, které se začínají projevovat v pozdějším věku mohou lidé zemřít dříve ze zcela jiného důvodu a toto onemocnění se u nich do té doby nerozvine. Přesto rodiče toto onemocnění mohou dále předat svým dětem. n Prediktivní testování nPredikce rizika, kterému nelze zabránit n -zdravotní, psychologické, sociální dopady Genetická konzultace nZásadní význam üInformovaný souhlas üOd 18 let üPrávo vědět x nevědět üDostatek informací, dostatek času, psychologická podpora üMožnost kdykoliv od testu odstoupit, nebo nerozkrýt výsledek üOchrana výsledků genetického vyšetření üMožnot diskriminace üPrenatální diagnostika ü ü ü ü ü Autosomálně Recesivní nRecesivní alela je na autosomu nRiziko pro sourozence 25% nHorizontální typ dědičnosti nPoměr pohlaví 1:1 nPostižení se objeví pouze u homozygotů a složených heterozygotů nČastější u příbuzenských vztahů Rodokmen-AR dědičnost AR - příklady nCystická fibrosa nFenylketonurie nCAH(adrenogenitální syndrom) nSpinální muskulární atrofie nvelká část dědičných poruch metabolismu nnejčastější typ dědičnosti u vrozené hluchoty Cystická fibrosa nAR, lokalizace 7q31.1 nJedna z nejčastějších vážných dědičných nemocí u bělochů nFrekvence nemocných v ČR 1/2500 nFrekvence přenašečů 1/25 nGen CFTR zmapován v r. 1989 n1800 mutací CF výskyt- etnické skupiny n nSkupina výskyt nosičství n nBěloši 1/3000 1/25 nHispánci 1/9000 1/46 nAfroameričané 1/15 300 1/60 nAsijští Američané 1/32 100 1/90 Nejčastější mutace CFTR genu nF508del 68,8 % ex.10 nCFTRdele2,3(21kb) 4,64% ex.2,3 nG551D 4,03% ex.11 nN1303K 3,02% ex.21 nG542X 2,22% ex.11 n1898+1GtoA 2,04% intron n2143delT 1,11% ex.12 nR347P 0,74% ex.7 nW1282X 0,55% ex.20 nE92X 0,37% ex.4 nR1162X 0,37% ex.19 CF-klinické projevy nMohou být typické a atypické, pravděpodobně v závislosti na funkci CFTR genu §Atypický UZ obraz bříška plodu prenatálně §Mekoniový ileus §Opakované komplikované infekece dýchacích cest §Neprospívání,průjmovité stolice s nestrávenými zbytky potravy, hepatopathie, insuficience pankreatu §Zvýšená hladina Cl v potu n n n n n n CF-terapie n nSnaha o zlepšení funkcí dýchacích, gastrointestinálních a pankreatických nPrevenece a léčba opakovaných infekcí nFyzikální terapie a mukosekretolytická léčba nDieta ,enzymy, vitamíny CF- indikační skupiny nCF – podezření na cystickou fibrosu, CF v rodě nInfertilita – opakované aborty, sterilita, neúspěšné IVF cykly nVyšetření dárců gamet nPS -vyšetření příbuzných partnerů nJiná zátěž v rodě n Cystická fibrosa n nOd r. 2009-novorozenecký screening ! Novorozenecký screening nOd 1.10.2009 v ČR rozšířený NS nDetekce relativně častých dědičných chorob s možností ovlivnění zdravotního stavu časnou léčbou nMetoda suché kapky-speciální kartičky nVyšetření 13 chorob NS v ČR nEndokrinní onemocnění (EO): n Kongenitální hypotyreóza (CH) n Kongenitální adrenální hyperplazie (CAH) n nDědičné poruchy metabolismu (DMP): n Fenylketonurie (PKU) + Hyperfenylalaninemie (HPA) n Leucinóza (nemoc javorového sirupu, MSUD) n Glutarová acidurie, typ I (GA I) n Izovalerová acidurie (IVA) n Deficit acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem (MCAD) n Deficit 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin s dlouhým řetězcem (LCHAD) n Deficit acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem (VLCAD) n Deficit karnitinpalmitoyltransferázy, typ I (CPT I) n Deficit karnitinpalmitoyltransferázy, typ II (CPT II) n Deficit karnitinacylkarnitintranslokázy (CACT) n nDalší dědičné choroby: n Cystická fibróza (CF) n CAH-AGS n nAR, lokalizace 6p nVýskyt 1/8-9000,přenašeči 1/40 nVíce než 8 typů, nejčastější deficit 21-hydroxylasy steroidů nNedostatečná sekrece glukokortikoidů,mineralokortikoidů nnadprodukce testosteronu n CAH- AGS n nŠokový stav, rozvrat metabolismu iontů nPubertas praecox nVVV- virilizace genitálu plodu ženského pohlaví nTerapie- substituční léčba nDiagnostika-biochemická,endokrinologická a molekulárně genetická Fenylketonurie nAR, lokalizace 12q24.1 nNemocní 1/8-9000, přenašeči 1/39 nPorucha metabolismu Phe a Tyr nNovorozenecký screening nMolekulárně genetická diagnostika nLéčba-eliminační dietou-bez terapie PMR nLéčba v graviditě-bez léčby riziko VVV plodu-CNS Spinální muskulární atrofie n nAR, lokalizace 5q12.2-13.3, SMN1 gen nhypotonie, svalová atrofie nTyp I-infantilní-maligní, typII-intermediární-maligní,typ III- adultní-Kugelberg-Wellander-benigní nTyp I- úmrtí do 2 let, typ II- úmrtí v dětství, většinou sekundárně na respirační infekci n Příbuzenské páry nZvýšené riziko především AR dědičných onemocnění nGenealogické vyšetření nEvent. DNA základní analýza-CF, CAH,PKU nZátěžové testy se již neprovádějí X - Recesivní nRecesivní alela leží na chrom. X nPostižení- u mužů, jeho synové jsou zdraví, dcery přenašečky nŽena přenašečka- synové 50% riziko výskytu, dcery 50% riziko přenašečství nVzácně výskyt u žen: dcera nemocného muže a ženy přenašečky, ženy s karyotypem 45,X , 46,XY-female Rodokmen- XR dědičnost XR - příklady nHemofilie A a B nDuchenneova / Beckerova svalová dystrofie nněkteré typy metabolických poruch nněkteré typy hluchoty Hemofilie nHemofilie A,lok.Xq28,deficit faktosu VIII-80% nHemofilie B,lok.Xq27,deficit faktoru IX-20% nVýskyt 1/5000 mužů nkrvácivé projevy,těžká hemofilie pod 1% nKomplikace:krvácení do svalů, hemartrosis, intrakraniální krvácení,nepříznivé účinky substituční terapie, infekce nLéčba-substituční nMolekulárně genetické vyšetření nVyhledávání žen –přenašeček nPrenatální diagnostika-zábrana komplikací po porodu DMD/BMD nXR, lokalizace Xp21 nIncidence u chlapců 1/3-6000 nDystrofinopathie-chybění proteinu dystrofin ve svalových buńkách nDMD-Duchenneova muskulární dystrofie- progresivní dystrofie, úmrtí kolem 20 roku věku nBMD-Beckerova muskulární dystrofie-pomalá progrese n n Duchenn/Becker muscular dystrophy sejmout0017 sejmout0018 DMD/BMD n nMolekulárně genetické vyšetření nVyhledávání žen přenašeček-nepřímá DNA diagnostioka, neurologie,UZ svalů, EMG, biochemie(JT,CK), svalová biopsie-imunohistochemické vyšetření, FISH,MLPA nPrenatální diagnostika X - Dominantní ndominantní alela je vázána na X chromosomu nvzácný výskyt nnikdy není přenos z otce na syna n nIncontinentia pigmenti(delece genu NEMO, postihuje-kůži, vlasy, zuby, CNS, oči,páteř) nVitamin D resistentní rachitis nRettův syndrom Syndrom fragilního X nX- vázané onemocnění, lokalizace Xq27.3, FMR1gen n1/1000 mužů,postižení jsou muži i ženy nČastá příčina PMR u mužů po M.Down nDif.dg u psychomotorické retardace nKraniofaciální dysmorfie, makrocefalie, makroorchidismus nAmplifikační mutace >200 opakování CGG tripletu, premutace 55-220,plná mutace přes oogenesu nDg. –DNA, cytogenetické vyšetření se již neprovádí Mitochondriální dědičnost nMitochondrie- semiautonomní organely eukaryotních buněk nmitochondriální DNA-37 strukturních genů n1/3 genů -podjednotky OXPHOS, respirační řetězec produkující ATP nFrekvence mutací u mitochondrií 10-20x vyšší než v jaderné DNA nmtDNA je nositelem mimojaderné dědičnosti Mitochondrální dědičnost nMaternální n nMutace v mtDNA předává matka všem svým dětem( bez rozdílu pohlaví). nOtec ,pokud nese mutaci v mtDNA,ji nepřenáší do další generace n nPři přenosu mutace v mtDNA nedochází k přesné segregaci jako u jaderné DNA.mtDNA se replikuje během buněčného dělení a náhodně se rozděluje do nově tvořených mitochondrií v dceřiných buňkách. nPřítomnost více než jednoho typu mtDNA v buňkách jedince se nazývá heteroplazmie n Mitochondriální onemocnění nzpůsobené poruchou funkce mitochondrií, a to jak vrozené, tak i získané. nVrozené- způsobené mutacemi v genech v jaderné DNA (nDNA) či v mitochondriální DNA (mtDNA) nZískané- poruchy mitochondrií mohou být výsledkem infekce, užívání léků či vlivem negativních podmínek prostředí nporuchy v mitochondriálním metabolismu- zejména poruchy oxidativní fosforylace nMutace v mtDNA mají obvykle za následek problémy s buněčným dýcháním a ovlivňují hlavně tyto procesy 1.dýchací řetězec; 2.ATP syntáza, umožňující syntézu ATP; 3.pyruvátdehydrogenáza, enzym rozkládající pyruvát; 4.Krebsův cyklus; n Příklady mitochondriálních onemocnění nLeberova dědičná optická neuropatie(LHON) nMitochondriální encephalopathie,laktátová acidóza a iktu podobné příhody(MELAS) nLeighův sy(subakutní nekrotizující encephalomyopatie) nNeurogenní svalová ochablost s ataxií a retinitis pigmentóza (NARP) nMyoklonická epilepsie s „potrhanými“svalovými vlákny(MERRF) Příznaky mitochondriálních onemocnění-obecně ndegenerativní onemocnění mozku, srdeční svaloviny i kosterních svalů- encefalomyopatie. n nnespecifické příznaky neurologického rázu- křeče, únava a poškození svalů, poruchy zraku (konkrétně buď okohybných svalů či zrakového nervu), mozková mrtvice, demence a poruchy pohybu (ataxie). n nporuchy se mohou vyskytnout také v oblasti ledvinových glomerulů, jater, slinivky břišní, vnitřního ucha, případně srdce (kardiomyopatie), n nněkdy může být příznakem i šedý zákal nebo diabetes mellitus, častá je laktátová acidóza (nadměrné množství laktátu v těle) a podobně Souhrn Podmínky DNA diagnostiky nPřesná klinická diagnosa – především při užití nepřímé diagnostiky nProtokolární postupy – diagnostická kriteria nInformovaný souhlas pacienta nGenetické poradenství – etické aspekty nSpolupráce genetické poradny a klinického pracoviště n Molekulárně genetická vyšetření ndetekce mutací nvyhledávání asymptomatických přenašečů nvyhledávání přenašeček X-váz.onem. nidentifikace jedinců – paternita ntestování predispozice k onemocnění s pozdním nástupem příznaků nprenatální diagnostika, PGD nonkogenetika-diagnostika, prediktivní testování DNA diagnostika nPřímá – může potvrdit nebo vyloučit klinickou diagnosu, detekuje mutaci n nNepřímá – segregační – nepotvrdí diagnosu, musí se zakládat na přesné klinické diagnose, určí segregaci patologické alely v rodině Choroby s jednou příčinnou mutací nHuntingtonova chorea nMyotonická dystrofie nSyndrom fragilního X chromosomu n ØPřímá DNA analýza potvrdí nebo vyloučí onemocnění Øpozor - diff. dg. - vyloučení jedné choroby může znamenat nemoc jinou (MD I . MD II) Onemocnění s obtížnou DNA analýzou n nVelké geny nPrivátní- unikátní mutace v každé rodině nVíce zodpovědných genů n n(AD polycystosa ledvin, NF I a II, Marfanův nsyndrom, BRCA I a II,) n n Asociované problémy nPresymptomatické testování nPrenatální diagnostika nMožnost diskriminace nOchrana výsledků genetického vyšetření nVýsledek by nikdy neměla dostat třetí osoba bez souhlasu vyšetřovaného n Prenatální diagnostika monogenních onemocnění n nDNA diagnostika – cíleně n nRodina vyšetřena před plánovanou graviditou n Databáze DNA laboraotří v ČR n nwww. slg.cz nORPHANET nEDDNAL nGENETETS nOMIM Monogenní vs multifaktoriální dědičnost nMonogenní choroby nV časném věku nBez ohledu na prostředí nNěkdy ovlivněny pohlavím nPenetrance vysoká nFrekvence nízká nMultifaktoriální choroby nKombinace genet.faktorů a prostředí nPostupný rozvoj nPozdější věk nPenetrance nekompletní nFrekvence vysoká n Multifaktoriální dědičnost nGenetická výbava+zevní vlivy- práh-nemoc nRiziko- odvozené z populačního výskytu jednotlivých onemocnění či vad nRiziko opakování dále závisí na závažnosti postižení,počtu postižených v rodině, pohlaví postižených … Charakteristické vlastnosti multifaktoriální (komplexní) dědičnosti nOnemocnění s multifaktoriální (komplexní) dědičností nejsou monogenní choroby a nevyznačují se mendelovskými typy dědičnosti. nOnemocnění vykazují familiární agregaci, protože příbuzní postiženého jedince pravděpodobněji než nepříbuzné osoby nesou k onemocnění predisponující alely sdílené s postiženým. nManifestace poruchy (vady) je závislá na přítomnosti nejméně 2-3 nealelických mutovaných genů v genomu, které rozhodují o predispozici k určitým faktorům zevního prostředí. n nNemoc je častější mezi blízkými příbuznými a u vzdálenějších příbuzných se stává méně častou n nKe zjišťování podílu genetických faktorů na fenotypu slouží např. studium dvojčat. Je-li znak podmíněn převážně genetickými faktory, pak MZ dvojčata budou ve znaku vysoce konkordantní. Zásady genet.poradenství v rodech s multifaktoriálním onemocněním nRiziko rekurence u prvostupňových příbuzných postiženého je mnohem vyšší než u vzdálenějších nNejlepším odhadem rizika je empirické riziko, což je riziko rekurence pozorované u podobných rodin a u příbuzných stejného stupně příbuznosti nRiziko rekurence je vyšší: n - když je postiženo více příbuzných n - při těžší formě postižení nebo ranějším nástupu onemocnění n - když je postižená osoba pohlaví, které bývá postižené méně často n - při příbuzenských sňatcích Příklady nRozštěpy neurální trubice nRozštěpy rtu a patra nSrdeční vady nPylorostenoza nVrozená luxace kyčlí nHypospadie nDiabetes mellitus nepilepsie Rozštěpy neurální trubice nMultifaktorálně dědičná vývojová vada (riziko pro příbuzní I.st. asi 2 - 4%) nBCH screening – AFP v séru matky v 16.t.g. – zvýšená hodnota!!! nPrenat. Dg. UZ vyšetřením nZvýšená hladina AFP v plodové vodě nPrimarní prevence – kyselina listová – cca 0,8 mg denně 3-6 měsíců před početím a do konce 12.t.g. nPopulační riziko závisí na stavu výživy obyvatel n Rozštěpy rtu a patra nPopulační frekvence CL 1/500-1/1000 nVětšinou multifaktoriálně dědičná vada nU chromosom. trisomií (+13,+18) nSyndromy asociované s CL/CP/CLP n(van der Woude sy, EEC sy, Pierre Robin sequence…) nPrenatální dg. UZ vyšetřením není zcela spolehlivá nPrevence – kyselina listová n Vrozené srdeční vady n0,5 - 1% u živě narozených dětí nEtiologie většinou není jasná nAsi u 3% součást vrozené chromosomové aberace (+21,+13,+18, 45,X, 18q-, 4p-, del 22q11 Di George sy) nNěkteré syndromy s mendelovskou dědičností jsou spojené se srdeční vadou (Holt-Oram, Williams, Noonan, Ivemark... n UZ-prenatální kardiologie-21.t.g. nVrozené srdeční vady jsou nejčastější vývojovou vadou u člověka, často spojené s dalším postižením nPrenatální diagnostika srdečních vad vyžaduje specializovanou erudici a zkušenost nPoznání srdeční vady u plodu umožňuje dle závažnosti modifikovat další postup (ukončení těhotenství, léčba plodu, sledování a porod na specializovaném pracovišti) n n Vrozená pylorostenosa nVrozené zúžení vrátníku(pylorus),zbytnění hladkého svalstva vrátníku a celého žaludku nČastá VVV dětského věku nPostihuje chlapce v poměru 1:150 a je u nich 5x častěji než u dívek,nejčastěji je u prvorozených chlapců n Vrozená luxace kyčelního kloubu nMezi postiženými převažují dívky nNejde o klasické vykloubení, ale o narušení vývoje kloubů nPříčina vzniku není jednoznačně známá nPatří k nejčastějším VVV