Genetické vyšetření a genetické poradenství u onkologických onemocnění Genetické vyšetření v onkologii nporadenství ncytogenetika nmolekulární cytogenetika nmolekulární genetika n n n Genetické vyšetření v onkologii ndiagnostika nzařazení do stupně závažnosti - adekvátní terapeutický protokol nmonitorování nsledování minimální residuální choroby nprediktivní testování nprevence n n n n Onkogenetická vyšetření nvyšetření lymfocytů periferní krve, kostní dřeně, nádorové tkáně nCytogenetická - klasická cytogenetika nmolekulárně cytogenetická - FISH, mFISH, SKY, CGH nmolekulárně genetiká - DNA a RNA analýza Genetické poradenství u onkologických onemocnění genetické souvislosti hereditární a familiární výskyt molekulárně genetická vyš. presymptomatické testování preventivní programy Nádorové onemocnění - genetické souvislosti n n1-10% hereditární nádorová predispozice – germinální mutace v tumor supresorových či mismatch repair genech n n10% familiární formy – kumulace nádorových onemocnění v rodině, není definován typ dědičnosti, vnímavé geny + zevní faktory n n80-90% sporadická nádorová onemocnění Familiární výskyt n n2 a více případů v rodině u příbuzných 1. a 2. stupně n nvýskyt v pozdějším věku n nnejasná dědičnost ( náhodný výskyt, vliv zevního prostředí, genetické faktory - geny s nízkou penetrancí, polygenní dědičnost) Hereditární výskyt n n2 a více případů v rodině u příbuzných 1. a 2. stupně n nčasný výskyt n nautosomálně dominanntní obraz dědičnosti Cíl genetického poradenství nGenealogie- kolik příbuzných v rodině, věk v době dg., typická kombinace nádorů nJedná se v rodině o v.s. hereditární predispozici? nVytipovat osoby v riziku nZajištění molekulárně genetického vyšetření dle možností nUrčení osob v rodině ,které predispozici získaly nVe spolupráci s dalšími klinickými obory zajistit primární a sekundární prevenci u rizikových osob n n n n n Suspekce na hereditární nádorovou predispozici npříbuzní I. a II. stupně se stejným typem tumoru nkombinace určitých typů nádorů u blízkých příbuzných (ca prsu a ovaria, kolorektální ca a ca endometria) n2 členové rodiny s identickým vzácným tumorem (ca štítné žlázy) nneobvykle časný výskyt tumorů nbilaterální tumor v párových orgánech nsynchronní či metachronní tumory, nádorové duplicity Molekulárně genetické vyšetření n nstandardní protokolární postupy nk vyšetření je nutná DNA od nemocného v rodině npřed vyšetřením vždy informovaný souhlas nvyšetření je podmíněno genetickým poradenstvím nod testování může pacient kdykoli odstoupit či odmítnout znát výsledek npokud není mutace u nemocného nalezena, neznamená to, že je hereditární forma v rodině vyloučena nvhodná spolupráce s psychologem DNA vyšetření v ČR n nCa prsu a ovaria ( BRCA I, II ) nLynchův syndrom ( HNPCC) ( MMR geny, MLH1, MSH2, PMS1, PMS2, MLH6 - reparační) nFAP (gen APC 5q) nLi Fraumeni syndrom - p53 gen nVon Hippel Lindau (VHL gen - 3p) nMEN 1 a 2 (Ret onkogen) nRetinoblastiom - některé formy ( Rb gen) nNeurofibromatosa - gen NFI, II nWilms tumor(WT1 gen) n Prediktivní testování nMožné pouze při nálezu mutace v rodině (u nemocného) nod 18 let(výjimka- FAP,MEN,VHL,Rb,NF-tam kde lze nabídnout prevenci již u dětí) nZcela dobrovolné nGenetická konzultace před testem- význam tetsování, informovaný souhlas,následné informace nGenetická konzultace po testu- sdělení výsledku, vyplývajících rizik,možnosti prevence( sledování, operace, chemoprevence) nPředání kontaktu na pracoviště(odborné lékaře) zajišťující preventivní sledování, včetně psychologa n n Problémy netické: vzniku nádoru neumíme zabránit nu nosičů celoživotní riziko kolem 80% nu některých typů prevence obtížná n (Li-Fraumeni syndrom) npsychologické: vyrovnání se s vysokým rizikem nrozdělení rodiny- zdraví x nemocní n50% riziko přenosu na děti nsociální: riziko diskriminace pojišťoven, zaměstnavatele nnízká informovanost i lékařské veřejnosti n n Primární prevence nOmezit škodliviny - zákaz kouření, minimálně alkohol, u GIT zákaz alkoholu nstrava s omezením tuků, masa, kořeněných jídel, uzenin ndostatek vlákniny, minimálně 4 -5 dávek ovoce a zeleniny denně nprevence stresu nprevence nadměrného slunění npravidlená přiměřená fyzická aktivita n n n Sekundární prevence nCíleně podle onemocnění nKomplexní sledování nZobrazovací vyšetření – UZ, MRI, CT, endoskopie… nKlinické sledování nPreventivní léčba nPreventivní operace nRB1 gen n nretinoblastom je nejčastějším maligním nnádorem oka v dětském věku incidence je 1 na 20 000 n. nádor vzniká z primitivních buněk sítnice a v 90% se manifestuje do 5. roku věku Retinoblastom Hereditární forma tu prsu/ovarií nAsi 80% případů s hereditární formou je způsobeno zárodečnou mutací v genech BRCA 1 a 2 n nCeloživotní riziko onemocnění pro nosiče mutace BRCA1 je 85% pro tu prsu, 60 % pro tu vaječníku, 4x zvýšené riziko pro tu kolorekta, 3x vyšší riziko pro tu prostaty n nBRCA2 – 85% tu prsu, 20% tu ovaria, Sekundární prevence nCa prsu a ovaria nsamovyšetřování od 20 let po skončení menstruace npravidlené gynekologické kontroly nkontroly prsou lékařem 1x ročně od 20 let nUZ prsou později mamografie - od 20-30 let každoročně ntumormarkery od 20-30 1x ročně, později 1x za 1/2 roku ngynekologické vyšetření + vaginální UZ ndalší vyšetření - , okultní krvácení, koloskopie.. n Lynchův syndrom nAD dědičná forma tu kolorekta nMalé množství polypů nČastý výskyt metachronních a synchronních tu nOd roku 1992 objeveno 5 genů, které patří do skupiny mutátorových genů (MMR), opravujících chyby v DNA – MLH1 (3p21), MSH2 (2p16), MSH6 (2p16), PMS1 (2q31), PMS2 (7p22) nRiziko tu kolorekta 75% nRiziko tu endometria u žen 40-60% nZvýšené riziko tu ovaria, žaludku, tenkého střeva, močového a hepatobiliárního systému, mozku n Familární adenomatosní polypóza FAP nAD dědičné onemocnění, zodpovídá za cca 1% kolorektálních karcinomů nGen APC (5q nMnohočetné polypy v distální oblasti tlustého střeva a rekta již od dospívání, mohou být i v tenkém střevě a žaludku nMůže být zvýšené riziko jiných nádorů nScreening od 10-12 let – sigmoideoskopie ročně, od 20 let kolonoskopie nDNA vyšetření od dětství n n Sekundární prevence n HNPCC - hereditární nepolyposní ca colorecta n FAP - familiární adenomatosní polyposa n nkoloskopie po 1-2 letech od 20-25 let ngastroduodenoskopie od 30 let po 1-2 letech ngynekol. vyšetření včetně vaginálního UZ každoročně od 25 let nokultní krvácení každoročně ngastroenterologická dispenzarizace ndalší vyšetření - mamologie, UZ břišních orgánů.. Von Hippel Lindau syndrom VHL nAD dědičná systémová porucha vedoucí ke vzniku hemangioblastomů retiny, CNS a vysokému riziku vzniku nádorů ledvin, pheochromocytomů a nádorů slinivky nVHL gen je tumor supresorový, lokalizace 3p nTestování je u podezření na syndrom možné již od dětství Sekundární prevence nVon Hippel- Lindau syndrom n noční od dětství nneurologie nUZ ledvin nUZ břišních orgánů nzobrazovací metody CNS - MRI, CT... 8457 bp kódující sekvence 11-13 kb NF1 mRNA 5´ 3´ 5´ 3´ 2818 aminokyselin neurofibromin 350 kb NF1 genomické DNA 60 exonů Neurofibromatosa typ I Autozomálně dominantní Frekvence 1: 3000 Lokus 17q Tumorsupresorový protein Neurofibromatosa typ II nLok. 22q12.2 (schwanomin, merlin) n nCentrální typ neurofibromatózy nNeurinom acustiku nUnilaterální/bilaterální vestibulární schwanomy nMeningeomy, gliomy,schwanomy nJuvenilní zadní subkapsulární lentikulární opacity/juvenilní kortikální katarakta Sekundární prevence nNeurofibromatosa I a II n nneurologie noční nkožní nzobrazovací metody CT, MR I CNS, nORL…. Prekoncepční poradenství nPlánování těhotenství nZískané chrom. aberace nRizikové těhotesntví nPrenatální sledování nKryokonzervace gamet nReprodukční obtíže - asistovaná reprodukce n