Teratogeny •Teratogen je látka, jejíž působení na embryo nebo plod způsobí jeho abnormální vývoj •Může působit jak přímo, tak přes mateřský organismus Lidské teratogeny •Fyzikální (záření, teplo, mechanické vlivy) •Chemické (chemikálie, léky) •Biologické (infekce, plísně…) •Metabolické dysbalance (onemocnění matky) • Působení teratogenu •Na úrovni molekulární – struktura a funkce nukleových kyselin (genů) a proteinů •Na úrovni buněk – apoptosa, proliferace a migrace •Na úrovni organismu – energetický metabolismus Učinek teratogenu závisí na: •Dávce •Délce působení •Času působení •Genetické výbavě plodu i matky Dávka a délka působení •Jednotlivá dávka v graviditě znamená daleko menší riziko pro plod než dlouhodobé a pravidelné užívání • •Nízká dávka má menší vliv jako dávka vysoká – prahový efekt • Kritické vývojové periody •Do 14.-18. dne po koncepci platí pravidlo „vše nebo nic“ •18.-90. den období organogeneze - tj. nejcitlivější období pro vznik VVV •Mezi 5.-7. týdnem gravidity je nejvíce senzitivních period pro jednotlivé orgány Jednotlivá kritická období •3.-6. týden - CNS, srdce •4.-7. týden - končetiny a oči •Konec 6.-8. týden - zuby •Konec 6.- začátek 12. týdne - patro •Polovina 7.-12. týden - zevní genitál •4.-12. týden - uši •Mezi 5.-7. týdnem - nejvíce senzit.period • Záření •Vliv mutagenní •Vliv teratogenní - růstová retardace, velké VVV až smrt plodu • •Hraniční dávka 0,6 Gy •Teratogenní dávka 2,0 Gy •Běžná vyšetřovací rtg. dávka 0,01Gy Hypertermie •Příčina - hyperpyrexie při infekci, (zaměstání, sauna, slunění) •VVV- defekty neurální trubice, mikroftalmie, hypoplasie středové části obličeje, PMR Léky • Genetická výbava plodu i matky ovlivňuje: • • Placentární transport • Absorpci léku • Metabolismus • Distribuci • Vazbu na receptory • •Rozdělení léků pro praxi do kategorií • A • B • C • D • X • •Food and Drug Administarion, 1980 A •V kontrolovaných studiích nebylo prokázáno riziko pro plod v I. trimestru ani ovlivnění vývoje plodu v dalším období gravidity • •Přípravek se jeví jako bezpečný B •Reprodukční studie na zvířatech neprokazují riziko pro plod, ale chybí kontrolované studie u žen • •Reprodukční studie na zvířatech prokázaly nežádoucí účinky, které však v kontrolovaných studiích u žen nebyla potvrzeny C •Studie na zvířatech potvrzují teratogenní, embryotoxický či jiný nežádoucí účinek na plod, ale kontrolované studie u žen nejsou •Chybí studie na zvířatech a člověku •Přípravek se má podávat opatrně a pouze v případech, kdy benefit pro ženu z jeho podání převyšuje potenciální riziko pro plod D •Je prokázané riziko pro lidský plod • •Lék je možné podat v situaci, kdy je jeho podání pro ženu nezbytné např. život zachraňující a kdy není jiný bezpečnější lék pro plod k dispozici X •Studie na zvířatech i na člověku jednoznačně prokazují teratogenní účinek • •Jsou to léky absolutně kontraindikované v graviditě Nejčastěji zmiňované léky s teratogenním účinkem •Thalidomid •Hydantoin •Valproová kyselina •Warfarin •Trimetadion •Aminopterin •Methotrexat •Cyklophosphamid • • • •Retinoidy •Lithium •Antithyreoidika •Androgeny •Penicilamin •Enelapril, Captopril •Antituberkulotika-Streptomycin Thalidomid •Poruchy organogeneze-redukční deformity končetin, vady srdeční, GIT, urogenitálního traktu, orofaciální, mikroocie, defekty CNS •Antiproliferativní působení • (t.č. cytostatikum) Hydantoinátový syndrom •Mírná faciální stigmatisace, hypoplasie středové části obličeje, růstová retardace, poruchy chování, mírná MR, hypoplasie prstů, nehtů •Antiepileptika zvyšují obecně riziko VVV asi 3x vyšší riziko při kombinované terapii ale riziko při epi záchvatech je ještě vyšší •Prevence - Acidum folicum Aminopterin a Methotrexat •Antagonista kyseliny listové •Faciální dysmorfie, rozštěpy obličejové, malá dolní čelist, anomálie uší, hydrocefalus, růstová a mentální retardace, aborty Warfarin •Kumarinové antikoagulans •Faciální dysmorfie - hypoplasie nosní chrupavky •Defekty CNS • Retinoidy •Rozštěpové vady obličeje, mikrognatie, oční anomálie, dysplasie uší •Vady CNS •Hypoplasie thymu •Defekty končetin Obecná pravidla léčby žen •Pamatovat, že ženy ve fertilním věku mohou být těhotné •Vyhýbat se lékům s prokázaným teratogenním účinkem či se zajistit účinnou antikoncepcí •Volit starší dlouhodobě prověřené preparáty a raději jen monoterapii Infekce •Toxoplasmosa •Rubeola •Cytomegalovirus •Herpes viry •Others (enteroviry, parvoviry, HIV, příušnice, spalničky, syfilis) • • TORCH Toxoplasmosa •Riziko fetální infekce a poškození se mění s délkou gravidity • 1. trimestr – riziko infekce 4-15%, hrozí ale těžší postižení (encefalitida, hydrocefalus, hepatitis, ascites) • 2. trimestr – riziko infekce 30%, postižení těžší až lehké (ložiska v CNS, hydrocefalus, event. příznaky postižení chybí a projeví se později v dětství nejčastěji jako chorioretinitis) • 3. trimestr – riziko infekce 60%, děti klinicky po porodu v pořádku • •Průkaz akutní toxoplasmosy –Serokonverze nebo podstatný vzestup protilátek (3 týdny odstup) –Positivní IgG při negativním IgM v prvních 2 trimestrech = chronická infekce matky bez rizika pro plod (ve 3. trimestru však nutné ještě došetřit, pro možnost infekce v počátku grav.) –Avidita protilátek (nejčastěji IgG) je vysoká u chronické infekce a vylučuje infekci v posledních 3 měsících. –DNA analýza (PCR) + serologie •Prenatální diagnostika –Dříve vyšetřování protilátek z krve plodu –Nyní PCR a současně UZ sledování plodu Rubeola •VCC (persistující ductus arteriosus, hypoplasie a stenosa arterie pulmonalis, defekty septa, Fallotova tetralogie) •Postižení oka (katarakta, glaukom, mikroftalmie až slepota) •Postižení sluchu •Mentální retardace •Žloutenka, hepatospenomegalie • •Prevence – očkování Cytomegalovirus •Primoinfekce či reaktivace latentního viru event. infekce jiným kmenem CMV •Při primoinfekci je riziko přenosu na plod cca 40% a riziko klinického postižení 10-15%, závažnost různá. •Příznaky – poškození CNS s následnou PMR, IU růstová retardace, hluchota, hepatosplenomegalie • •Prenatální diagnostika – serologie, DNA-PCR • Varicella zoster •Kožní léze, ulcerace, jizvení až defekty končetin •Poškození CNS, PMR •Oční vady • •Prenatální dg. - serologie, DNA-PCR Metabolické dysbalance •Fetalní alkoholový syndrom (FAS) •Fenylketonurie (PKU) •Cukrovka -Diabetes mellitus (DM) •Hypothyreosa • Fetální alkoholový syndrom •Hypotrofie, růstová retardace, PMR •Faciální dysmorfie •VCC •Defekty končetin • •Abusus 60g čistého alkoholu den dlouhodobě •Spolupůsobí malnutrice matky, deficit as.folicum, horší lékařská péče... Fenylketonurie •DPM, dědičnost AR, incidence 1/10000 •V důsledku deficitu enzymu fenylalaninhydroxylasy nebo kofaktoru tetrahydrobiopterinu nedochází k přeměně aminokyseliny fenylalaninu na tyrozin. Příznaky – zvracení, zapáchající moč myšinou, suchá světlá pokožka, plavé vlasy, křeče, změny EEG, PMR. •Detekce – novorozenecký screening •Léčba – celoživotní dieta s nízkým obsahem fenylalaninu • •Nedodržování diety v graviditě • - růstová retardace • - mikrocefalie • - VCC • - mentální retardace Diabetes melitus •Pokud dlouhotrvající metabolická porucha, špatně kompenzovaná a s vaskulárními komplikacemi je riziko VVV pro plod 2-3x vyšší •Diabetická embryopathie –CNS - anencefalie, mikrocefalie –kardiovaskulární a genitourinární VVV –skelet - syndrom kaudální regrese –obličej - rozštěpy, postižení oční •Je-li glykemie před početím a v graviditě udržována v mezích normy, klesá riziko vrozených vad na úroveň běžné populace Genetická konzultace při farmakoterapii •Primární prevence (prekoncepční porada, na základě anamnézy návrh optimálního postupu) •Sekundární prevence (upravit terapii v graviditě, zajistit specifickou prenatál. diagnostiku) • •Krajní řešení - UPT z genetické indikace Doporučení k UPT z genetické indikace • •Zákon ČNR č.66/86 a vyhl. MZČSR 75/86 o UPT částka 14 Genetická indikace k UPT • •Indikuje erudovaný genetik do konce 24.týdne gravidity Důvody k UPT z genetické indikace •Závažné postižení plodu prokázané metodami prenatální diagnostiky •Závažná dědičná porucha s rizikem postižení plodu nad 10% •Prokázané působení teratogenů a mutagenů na plod (podloženo zdravotní dokumentací!!!)