Markery zánětu

Ateroskleróza je charakterizována chronickým zánětlivým procesem v cévní stěně a není proto překvapením, že markery zánětu mají vztah i ke komplikacím aterosklerózy.

C-reaktivní protein (CRP)

CRP je klinický významným „proteinem akutní fáze“, jehož hladina se zvyšuje především u systémových bakteriálních infekčních a nádorových onemocnění. Pro systémové bakteriální infekce jsou typické hodnoty CRP v desítkách, často i stovkách mg/l.
Klinické studie ale prokázaly, že mírně zvýšené hladina CRP v rozmezí 3-10 mg/l je sdružena se zvýšeným rizikem manifestace kardiovaskulárních komplikací. Zvyšuje se především riziko ischemické choroby srdeční, ale také riziko ischemické cévní mozkové příhody i aterosklerózy v jiných lokalizacích. V klinických studiích bylo na velkých souborech prokázáno, že osoby s mírným zvýšením CRP měly zvýšenou morbiditu i mortalitu na kardiovaskulární onemocnění. Tato závislost platí nejen pro osoby doposud zdravé bez kardiovaskulárních komplikací  (v primární prevenci), ale i pro nemocné v sekundární prevenci, kteří již nějakou komplikací aterosklerózy v minulosti prodělali. V současné době jsou hodnoty CRP do 3 mg/l považovány za hodnoty fysiologické, hodnoty 3-6 mg jsou ukazatelem mírně zvýšeného rizika a hodnoty 7-10 mg/l pak ukazatelem silně zvýšeného rizika kardiovaskulárních onemocnění.
CRP však s největší pravděpodobností není rizikovým faktorem, který aterosklerózu navozuje, ale je pouhým ukazatelem rizika (podobně jako ostatní zánětlivé markery). Hladina CRP je zvýšena u osob s hlavními kausálními rizikovými faktory, jako je kouření, hypertenze, obezita, metabolický syndrom, diabetes mellitus atd. Hladina CRP se snižuje, pokud se podaří např. snížit hladinu cholesterolu, zredukovat hmotnost, navodit regresi diabetes (redukce nadváhy či obezity) atd. Navíc mírné zvýšení CRP neznamená vždy zvýšené riziko kardiovaskulárních komplikací: interpretace výsledku CRP v rozmezí 3-10 mg/l musí být vždy velmi individuální a opatrná, protože jeho mírné zvýšení může být důsledkem jakéhokoliv zánětu v organismu bez vztahu ke kardiovaskulárním onemocněním (chronické onemocnění střeva, plic, kloubů, atd.), nebo důsledkem počínajícího nebo odeznívajícího akutního zánětu.

Interleukin 6 (IL-6)

IL-6 patří mezi cytokiny, které v játrech stimulují syntézu proteinů akutní fáze, včetně CRP. IL-6 je produkován také v aterosklerotických lezích cévní stěny, především v makrofázích a v buňkách hladké svaloviny. Aktivita zánětu (aterosklerózy) v cévní stěně je tedy spjata se zvýšenou hladinou IL-6 v krvi. V klinických prospektivních studiích, které se zabývaly rizikem kardiovaskulárních onemocnění, bylo prokázáno, že se zvyšující se hladinou IL-6 se zvyšuje také riziko morbidity a mortality na kardiovaskulární onemocnění, především na ischemickou chorobu srdeční. Není však doposud jasné, zda je vztah mezi IL-6 a aterosklerózou kausální, nebo jen zprostředkovaný. Existují pravděpodobně dva mechanismy, kterými může IL-6 ovlivňovat kardiovaskulární riziko: a) proces zprostředkovaný dalšími cytokiny a proteiny akutní fáze (CRP, SAA, modifikace lipoproteinů); b) přímý vliv IL-6 na endoteliální buňky. Zvýšenou hladinu IL-6 je však třeba interpretovat (podobně jako u CRP) velmi opatrně, protože u konkrétního pacienta nemusí mít vztah ke kardiovaskulárním komplikacím, ale k jinému zánětlivému onemocnění. Navíc je hladina IL-6 často zvýšena (podobně jako CRP) u nemocných s diabetem, dyslipidémií a u kuřáků. Za fysiologické jsou považovány hodnoty 1,5-7,0 ng/l.

Sérový amyloid A (SAA)

SAA je název pro několik proteinů, patřících do rodiny reaktantů akutní fáze. Má však také úzký vztah ke krevním lipoproteinům, především k lipoproteinům o vysoké hustotě (HDL). SAA je s nimi velmi často asociován - je vázán na jejich povrchu, nejčastěji na částicích HDL3.  Při chronickém zánětlivém stavu je SAA vázán na povrch HDL ve zvýšené míře a vytěsňuje z vazby na HDL enzym paraoxonázu-1. Tento enzym zajišťuje antioxidační vlastnosti HDL, které jsou nutné v prevenci rozvoje aterosklerózy. Částice HDL tak pozbývá svých antioxidačních vlastností, stává se částicí dysfunkční a ta může dokonce nabývat i proatherogenní vlastnosti. Zvýšené hladiny SAA bývají často nalézány u osob s obezitou, inzulinorezistencí, metabolickým syndromem a diabetes mellitus. Podle výsledků klinických studií je zvýšení SAA jako markeru kardiovaskulárního rizika souběžné se zvýšením jiného zánětlivého markeru aterosklerózy - CRP.

Myeloperoxidáza

Enzym (hemoprotein) ze skupiny peroxidáz, produkovaný monocyty a neutrofily v místě zánětu. Při aktivitě zánětlivého procesu v aterosklerotických plátech dochází jejich působením k přeměně původně stabilního plátu na plát nestabilní (vulnerabilní) s rizikem jeho ruptury a nasedající trombózy tepny s uzávěrem jejího průsvitu. Zvýšená aktivita MPO v krvi je tedy známkou rizika nestability aterosklerotických plátů a rizika akutní kardiovaskulární příhody.

Markery hemostázy a trombózy

Akutní komplikace aterosklerózy (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda) většinou vznikají v důsledku nasednutí trombu na aterosklerózou poškozenou cévní stěnu. Z tohoto hlediska je logické, že je intenzivně studován vztah markerů hemostázy a trombózy k ateroskleróze a jejím komplikacím. Kromě níže uvedených faktorů - lipoprotein(a), fibrinogen, faktor VII, inhibitor aktivátoru plazminogenu - se v procesu aterogeneze mohou uplatnit i další koagulační a protrombotické faktory.

Lipoprotein(a) [Lp(a)]

Lp(a) je v podstatě částicí LDL, na jejímž povrhu je kromě apolipoproteinu B-100 navázána ještě jedna bílkovina - apolipoprotein(a). Apolipoprotein(a) je vysoce homologní s plazminogenem, soutěží s ním o vazebná místa na plazminu, ale neaktivuje ho. Ve vyšších koncentracích tak může blokovat proces fibrinolýzy. Částice Lp(a) navíc není (na rozdíl od částice LDL) katabolizována cestou LDL receptorů. Hladina Lp(a) je většinou geneticky determinována. Často je zvýšená u pacientů s familiární hypercholesterolémií, zvyšuje se však u nemocných s chronickým renálním selháním a s nefrotickým syndromem, u žen v období po menopauze. Za fysiologickou je považována koncentrace do 0,3 (někdy do 0,5) g/l, u části populace je však jeho koncentrace velmi nízká až neměřitelná.
Při zvýšené koncentraci Lp(a) je zvýšené riziko uzávěru artérie trombem. Epidemiologické studie prokázaly, že zvýšená koncentrace Lp(a) je nezávislým rizikovým faktorem především pro vznik předčasné ischemické choroby srdeční. Snížení hladiny Lp(a) je velmi obtížné, většina hypolipidemik (statiny, fibráty, pryskyřice, ezetimib) nemá na jeho hladinu prakticky žádný vliv. Jediné hypolipidemikum, které může jeho hladinu snižovat, je niacin (kyselina nikotinová). Stanovení koncentrace Lp(a) zatím není standardizováno - hlavním problémem je existence několik desítek variant řetězce Lp(a) s různou mírou vazebnosti na protilátky, používané v diagnostických soupravách. Imunonefelometricky lze měřit i velmi nízké koncentrace Lp(a).

Fibrinogen

Fibrinogen patří mezi koagulační faktory: účinkem trombinu je měněn na fibrin, což je klíčový krok při tvorbě krevního koagula. Jeho fysiologická koncentrace v krvi jsou udávány většinou 2-4 g/l, ale podle současných názorů je horní hranice jen asi 3,5 g/l (hladina kolem 4 g/l již může znamenat mírné trombofilní riziko). Epidemiologické studie prokázaly, že zvýšená koncentrace fibrinogenu je rizikovým faktorem pro kardiovaskulární onemocnění především pro ischemickou chorobu srdeční a cévní mozkové příhody, ale i pro periferní formy aterosklerózy. Predikuje riziko vzniku těchto komplikací. Mechanismus, jakým zasahuje do procesu aterogeneze, je stále předmětem diskuse a předpokládá se několik možností:
a) zvýšení agregace trombocytů a tím i zvýšení rizika vzniku trombu na AS plátu
b) zvýšení viskozity krve
c) infiltrace arteriální stěny a stimulace proliferace buněk
Jeho hladinu v krvi snížují některá hypolipidemika, především fibráty a kyselina nikotinová. Fibrinogen je sice ukazatelem rizika KVO (podobně jako např. zánětlivé markery), pravděpodobně však není příčinným rizikovým faktorem: snížení jeho koncentrace v krvi v intervenčních studiích nevedlo ke snížení výskytu kardiovaskulárních komplikací. Jeho zvýšená koncentrace je často sdružena s dalšími rizikovými faktory: s kouřením, s diabetes mellitus, s obezitou, metabolickým syndromem a zvyšuje se také při fysické inaktivitě.

Faktor VII

Patří mezi koagulační faktory, jeho fysiologická hladina v krvi je obvykle udávána jako 70-120 % standardní aktivity. Jeho zvýšená koncentrace je sdružena se zvýšeným rizikem vzniku trombu v cévní stěně, poškozené aterosklerotickým plátem. Podle výsledku epidemiologických studií je zvýšená hladina faktoru VII sdružena se zvýšeným rizikem vzniku kardiovaskulárních onemocnění. Zvýšenou  koncentraci faktoru VII lze často nalézt (společně se zvýšením  PAI-1) u osob s metabolickým syndromem.

PAI-1

Název PAI-1 zahrnuje přirozené inhibitory tkáňového aktivátoru plazminogenu. Při zvýšené hladině PAI-1 dochází k poruše fibrinolýzy a PAI 1 je proto považován za rizikový faktor aterosklerózy. Je syntetizován mimo jiné i v cévním endotelu, kde může jeho syntézu zvyšovat hypertriglyceridémie, resp. zvýšení lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL). Zvýšený PAI-1 je typicky nalézán (spolu se zvýšeným faktorem VII) u osob s metabolickým syndromem. Jeho zvýšení koreluje i s inzulinémií a jeho syntéza v adipocytech (intraabdominální tuk) může být indukována inzulínem. Pro souvislost zvýšeného PAI-1 s hyperinzulinémií svědčí to, že u diabetiků léčených metforminem hladina PAI-1 klesá.

Homocystein

Zvýšení hladiny této neesenciální aminokyseliny v krvi se nazývá hyperhomocysteinémie (hHCy). Rozlišuje se mírná hHCy (16-30 μmol/l), středně těžká hHCy (31-100 μmol/l) a těžká hHCy (nad 100 μmol/l). Těžká hHCy je dána geneticky a je provázena výskytem trombóz žilního i tepenného systému, trombembolické nemoci i komplikacemi AS. Její výskyt v populaci je naštěstí vzácný. V souvislosti aterosklerózou je však věnována pozornost především mírné hHCy, která je v populaci poměrně frekventní (prevalence asi 1:70). Je prokázáno, že mírná hHCy je sdružena se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních komplikací. U zdravých osob byla prokázána slabá asociace mezi mírnou hHCy a KVO, naproti tomu u nemocných s ischemickou chorobou srdeční, trombembolickou nemocí, diabetes mellitus a s renálním selháním byla mírná hHCy silným prediktorem budoucích kardiovaskulárních příhod.
Nejčastější genetickou příčinou mírné hHCy je polymorfismus v genu pro methylentetrahydrofolát reduktázu, který se manifestuje především při nedostatečném přívodu kyseliny listové v potravě. Hladina homocysteinu se dále zvyšuje v důsledku renálního selhání, kouření, stoupá s věkem a zvyšuje se u žen po menopauze. Vyšší koncentrace homocysteinu bývají časné u nemocných s předčasnou manifestací aterosklerózy. Mechanismus proaterogeního působení homocysteinu není zatím jasný. Předpokládá se jeho přímý vliv na cévní endotel, útlum fibrinolýzy, oxidativní stres (zvýšení tvorby volných radikálů), rozvoj endoteliální  dysfunkce s následnou aktivací destiček a tvorbou trombů bohatých na destičky. Hladinu homocysteinu u mírné hHCy lze většinou snadno ovlivnit podáváním vitaminů skupiny B, především pyridoxinu, B12 a kyseliny listové. Homocystein ale s velkou pravděpodobností není kauzálním rizikovým faktorem: prakticky ve všech v klinických intervenčních studiích s podáváním kyseliny listové a vitaminů skupiny B došlo sice ke snížení koncentrace homocysteinu, nemělo to ale žádný vliv na výskyt kardiovaskulárních komplikací.

Lp-PLA2 (fosfolipáza A2 asociovaná s lipoproteiny)

Lp-PLA2 je syntetizována převážně v makrofázích (částečně i v T-lymfocytech a hepatocytech), v krvi je pak vázána na lipoproteiny (převážně na LDL, v malé míře i na HDL). Tam katalyzuje přeměnu oxidovaného fosfatidylcholinu na volné mastné kyseliny a lysofosfatidylcholin. Výsledné produkty pak mohou akcelerovat zánět a aterogenezi. Lysofosfatidylcholin je chemoatraktantem monocytů a T lymfocytů a může aktivovat rozvoj dysfunkce cévního endotelu, indukci exprese endoteliálních adhesivních molekul, proliferaci buněk hladké svaloviny a makrofágů v cévní stěně, expresi PDGF (růstového faktoru odvozeného z trombocytů). Oxidované volné mastné kyseliny jsou chemoatraktantem monocytů, zvyšují expresi adhesivních molekul (VCAM-1) a permeabilitu buněčných membrán. Lp-PLA2 je přítomna také v aterosklerotických plátech, kde jsou jejím zdrojem částice LDL a zánětlivé buňky.
Je prokázáno, že zvýšená koncentrace Lp-PLA2 v krvi je asociována se zvýšeným rizikem infarktu myokardu a cévních mozkových příhod. Lp-PLA2 je totiž exprimována především v nestabilních aterosklerotických plátech s tenkým fibrózním krytem a její zvýšená koncentrace v krvi tak ukazuje na riziko ruptury plátu, jejíž důsledkem může být akutní infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda. Asociace mezi zvýšením Lp-PLA2 v krvi a zvýšením rizika kardiovaskulárních onemocnění bylo prokázáno v řadě epidemiologických studií. Výsledky těchto studií svědčí pro to, že zvýšená koncentrace Lp-PLA2 je prediktorem kardiovaskulárního rizika nezávisle na přítomnosti ostatních rizikových faktorů. Hladinu Lp-PLA2 však zvyšuje také kouření, diabetes mellitus, obezita a metabolický syndrom. Za zvýšené jsou považovány koncentrace nad 200-235 ng/ml.

Mikroalbuminurie

Jako „mikroalbuminurii“ nazýváme nález albuminu v moči v rozmezí 30-300 mg/24 hodin. Toto vyšetření je prováděno především u nemocných s diabetes mellitus, protože je časným ukazatelem rozvoje diabetické nefropatie. Klinické studie ale prokázaly, že mikroalbuminurie je sdružena i s rizikem kardiovaskulárních komplikací, a to nejen u nemocných s diabetes mellitus, ale i u ostatní populace. Přítomnost mikroalbuminurie je proto prediktorem kardiovaskulární morbidity a mortality u diabetiků, hypertoniků i v obecné populaci. Předpokládá se, že je ukazatelem nejen poškození glomerulů, ale v obecné rovině i markerem poškozené cévní permeability, která je přítomna u endoteliální dysfunkce. Dysfunkce cévního endotelu je jedním z klíčových kroků při rozvoji aterosklerotického ložiska.

Porucha glukózové homeostázy

Prakticky všechny poruchy glukózové homeostázy (inzulinorezistence s hyperinzulinémií, porušená glykémie nalačno, porušená glukózová tolerance, DM 2 typu) jsou rizikovým faktorem pro manifestaci předčasné aterosklerózy a rozvoj kardiovaskulárních komplikací. Kardiovaskulární onemocnění jsou také hlavní příčinou mortality nemocných s diabetes mellitus. Incidence ischemické choroby srdeční je u diabetiků 2–4 krát vyšší, riziko CMP 3–5 x vyšší a riziko ischemické choroby dolních končetin dokonce až 30 krát vyšší než u nediabetiků. Mechanismy, kterými dochází k urychlení aterogeneze, zatím nejsou zcela objasněny. Diabetes mellitus je pravidelně doprovázen dyslipidémií, hypertenzí a obezitou, která je také hlavní příčinou vzniku diabetes mellitus 2. typu. Kromě výše uvedených rizikových faktorů  se v akceleraci aterosklerózy uplatňuje celá řada dalších patofysiologických procesů: endotheliální dysfunkce, hyperreaktivita trombocytů, porušení fibrinolytické rovnováhy, poruchy proudění krve, chronický zánět. Trombocyty u nemocných s diabetes melllitus zvýšeně adherují k cévnímu endotelu a mají zvýšenou agregabilitu, k jejich aktivaci přispívá také zvýšená tvorba von Willebrandova faktoru v poškozeném endotelu. Zvýšená je i koncentrace dalších koagulačních faktorů (fibrinogen, faktor VII, VIII, XI, XII, kallikrein) při současné inhibici systému fibrinolýzy (zvýšení PAI-1). Poškozena je permeabilita buněčných membrán. Diabetes mellitus 2. typu je pravidelně provázen dyslipidémií, charakterizovanou přítomností malých částic LDL3, snížením HDL-cholesterolu a zvýšenými triglyceridy. K akceleraci procesu aterosklerózy však dochází již v době před manifestací diabetu, kdy je přítomna hyperinzulinémie a inzulinorezistence: ty iniciují rozvoj dysfunkce cévního endotelu jako prvního kroku v rozvoji aterosklerózy.