Biochemická histologie, řízení sekrece a účinky hormonů kůry nadledvin

Nadledviny novorozence váží dvacetkrát více v poměru k celkové hmotnosti než žláza dospělého. Tzv. fetální zóna, která je u plodu značně široká, odpovídá lokalizací retikulární zóně. Netvoří se však u anencefalů. Kortisol matky přestupuje do oběhu plodu a ovlivňuje zpětnou vazbou produkci ACTH v hypofýze plodu. Hormony matky zajišťují rovnováhu elektrolytů. Involuce fetální zóny začíná za 3 až 4 dny po narození a postupuje velmi rychle, takže základní přestavba kůry nadledvin je ve třetím týdnu po porodu ukončena. Novorozenec dovede udržovat homeostázu vnitřního prostředí v obvyklých podmínkách, přestože adrenální kůra prochází rychlou přestavbou. Výjimkou jsou dědičné defekty steroidogenních enzymů v kůře nadledvin, které vedou např. k její kongenitální hyperplazii.
Kůra nadledvin je histologicky diferencována do tří zón, které se liší také genovou expresí enzymů, které se podílejí na syntéze kortikoidů. V zona glomerulosa se tvoří především aldosteron (zóna nemá 11 beta-hydroxylázu), v zona fasciculata  se tvoří kortisol (zóna nemá P450-aldosyntetázu, tj. 18-hydroxylázu/18-oxidázu), v zona reticularis se tvoří kortikoidy s androgenním účinkem, např. dehydroepiandrosteron (DHEA). V mládí je DHEA vysoký, jeho koncentrace klesá s věkem. Fetální DHEA je konvertován v placentě na estrogen. Zvláštní bílkovinou, která se uplatňuje v syntéze kortikoidů, je steroidogenní faktor 1 (SF-1). Jedná se o transkripční faktor, který se váže na TGGCTA motiv regulační domény genů. Jeho absence vede ke ztrátě nadledvin a gonád.

Obr. 1 syntéza hormonů kůry nadledvin

Základním glukokortikoidem je kortisol, jehož sekrece je řízena z hypothalamu kortikoliberinem (CRH) a z adenohypofýzy adrenokortikotropinem (ACTH). Množství vylučované za den je přibližně: kortisolu 10-20 mg, kortikosteronu 3 mg, aldosteronu 0,3 mg. Biologický poločas kortisolu je přibližně 100 minut. Typicky se zde uplatňuje zpětná vazba přes glukokortikoidní receptory v hypothalamu a v hypofýze. Poruchy mohou vznikat i na jiné než steroidogenní úrovni: byl popsán defekt genu pro glukokortikoidní receptor a mutace v genu pro ACTH receptor (vedou k hereditárnímu syndromu deficience glukokortikoidů).
Pro vývoj funkční hypothalamo-hypofýzo-adrenální osy je esenciální gen pro jaderný hormonální receptor (DAX-1), jehož mutace nebo delece vedou ke vzniku kongenitální hypoplazie vázané na chromozom X. Vysoká hladina kortisolu vyvolává pokles produkce CRH a ACTH během několika minut. Při dlouhodobé vysoké koncentraci kortisolu je snížena také syntéza prekurzoru pro-opimelanokortinu (POMC). Významným stimulem pro zvýšení sekrece kortisolu jsou stresové situace, včetně hypoglykemie nebo anxiózní reakce (důležité v pediatrii). Výrazný cirkadiánní rytmus kortisolu se využívá v laboratorní diagnostice. Nejnižší koncentrace bývají obvykle ve 4 hodiny ráno, maxima dosahuje kortisol a také ACTH v 8.00 hod. Kortisol je v krvi vázán na bílkoviny (přibližně 90 %) transkortin (CBG, kortisol vázající globulin) a albumin. Kortisol je z větší míry metabolizován v hepatocytech na 17-hydroxysteroidy, které jsou eliminovány močí. Více než 95 % metabolitů je v játrech konjugováno s kyselinou glukuronovou (3alfa-hydroxy skupina), v menší míře dochází k sulfataci na 21-hydroxy skupině. V játrech také probíhá proměna kortisonu (biologicky inaktivní formy, která se neváže na glukokortikoidní receptory) na kortisol. Jen malá část se vylučuje močí jako volný kortisol.
Kortisol ovlivňuje přeměnu základních metabolitů: v játrech stimuluje přeměnu aminokyselin na glukózu (glukoneogeneze), ve svalech stimuluje proteolýzu, v tukové tkáni lipolýzu (prostřednictvím hormon senzitivní lipázy). Významně zasahuje do imunitní reakce organismu, má účinek antialergický, antiedematózní, protizánětlivý, antiexsudativní. Účinky kortisolu jsou zprostředkovány přes jaderné steroidní receptory. Nejprve kortisol nebo aldosteron proniká do cytoplazmy, váže se na steroidní receptor, přičemž uvolňuje na tuto strukturu na karboxylovém konci předtím navázaný Hsp90 (heat shock protein). Hsp zabraňuje translokaci receptoru, na který není navázán hormon, do jádra. Receptory pro steroidní hormony jsou dimerní transkripční faktory. Po navázání steroidu komplex penetruje do jádra, mění se konformace a vytváří se DNA vazebné místo (s tzv. zinkovými prsty) a struktura odpovědná za ovlivnění promotorové oblasti, kde jsou negativní a pozitivní odpovědní úseky (HRE, hormone response elements). Jedná se o krátké (15 bp) palindromové sekvence.

Laboratorní diagnostika

Kortisol celkový v séru

Vyšetření je hlavně využíváno k diagnostice Cushingova syndromu, u kterého je potlačeno diurnální kolísání hladin kortisolu. Vyšetření je však méně spolehlivé než vyšetření volného kortisolu v moči sbírané 24 hodin. Vyšetřuje se sérum nebo plazma, odběr se provádí mezi 8. – 9. hodinou ranní, nebo jako denní profil, vždy před jídlem, je nutné zabránit hemolýze. Pacient musí být před odběrem alespoň 30 minut v klidu.
Referenční rozmezí je závislé na metodě, uvádíme orientační hodnoty:

Konverzní faktor: ug/dl x 27,6 = nmol/l

Heterofilní protilátky v lidském séru mohou reagovat s imunoglobuliny v reagenciích a interferovat, ale křížové reakce nebyly prokázány.
Zvýšení hladin kortisolu prokazujeme u těchto diagnóz: popáleniny, Crohnova choroba, Cushingova nemoc, Cushingův syndrom, ektopická produkce ACTH,  eklampsie, těžší hepatopatie, hyperpituitarizmus, hypertenze, hypertyreóza, těžší infekce, obezita, osteoporóza, akutní pankreatitida, gravidita (zvýšený CBG, v třetím trimestru mohou být až 2,5x vyšší hodnoty kortisolu), těžší renální onemocnění, šokové stavy, větší stres (tepelný, chladový, traumatický, psychický), chirurgický výkon, virilizace. Kortisol se zvyšuje po podávaných estrogenech, perorální kontracepci, yohimbinu, vasopresinu, zvýšení je rovněž po amfetaminech, metamfetaminech, nikotinu, alkoholu, spironolaktonu, interferonu gama, metoklopramidu.
Snížení hladin kortisolu je typické pro tyto diagnózy: Addisonova choroba, adrenální insuficience, adrenogenitální syndrom (kongenitální adrenální hyperplazie),  kongenitální adrenální hypoplazie, chromofobní adenom, kraniofaryngeom, hypofyzektomie, hypopituitarizmus, hypotyreóza, hepatopatie, revmatoidní artritida, Waterhouse-Friderichsenův syndrom, po podání dexamethasonu a odvozených preparátů, ketokonazolu, morfia, inhalace glukokortikoidů při léčbě asthma bronchiale, požití grapefruitového džusu

Kortisol volný v moči

Volný kortisol je nekonjugovaný kortisol, který se dostává do moči glomerulární filtrací. Představuje jen asi 5 % celkového cirkulujícího kortisolu, ale množství filtrované do moči přesně sleduje sekreční vzorec kůry nadledvin. Význam vyšetření spočívá v tom, že sběr moči za 24 hodin eliminuje vliv diurnálních variací. Hlavní indikací vyšetření je Cushingův syndrom a diferenciální diagnostika obezity, vyšetření není vhodné pro diagnostiku Addisonovy choroby. Opatrnost v interprataci je nutná u pacientů se sníženou glomerulární filtrací (renální insuficience). Pacient by měl být bez fyzické zátěže a bez stresu. Správný odběr moči se provádí do skla nebo plastu (chlazený kontejner), vhodná je konzervace moči kyselinou boritou (10 g do 3 l kontejneru) nebo kyselinou octovou (33%). Pokud je pacient katetrizován, sběrný vak musí být umístěn na ledu a vyprazdňován do chlazeného kontejneru každou hodinu.
Referenční rozmezí je závislé na metodě, uvádíme orientační hodnoty:

Konverzní faktor: ug/24 hodin x 2,76 = nmol/24 hodin

17-hydroxyprogesteron

17-hydroxyprogesteron, který vzniká z progesteronu, je metabolickým prekurzorem 11-deoxykortisolu v syntetické dráze kortisolu. Má výrazný diurnální rytmus (nejvyšší hodnoty ráno). Zvýšené hladiny jsou obvykle důsledkem deficience steroidní 21-hydoxylázy nebo 11-hydroxylázy. 17-hydroxyprogesteron je konvertován a vylučován jako pregnantriol. Vyšetřuje se sérum nebo plazma, v novorozeneckém screeningu ze suché kapky krve. Odběr se má provádět ráno, u menstruujících žen ve folikulární fázi. Velmi malé děti, zejména kojenci mladší 2 – 3 měsíců mají velmi vysoké hladiny 17 OH-pregnenolonsulfátu. Vzorky kojenců je vhodné stanovovat po extrakci. Vyšetření slouží hlavně k diagnostice kongenitální adrenální hyperplasie, dále se využívá  při ACTH stimulačním testu a k monitorování pacientů na substituční terapii glukokortikoidy. Zvýšení 17-hydroxyprogesteronu prokazujeme např. u těchto diagnóz: Antleyův-Bixlerův syndrom, kongenitální adrenální hyperplazie (hodnoty 120 – 700 nmol/l), germinom, hirsutismus, ovariální cysty a tumory, syndrom polycystických ovarií, virilizace, steroidy, metformin. Naopak snížení je typické pro kongenitální adrenální hypoplazii, mužský pseudohermafroditismus (deficience 17 beta-hydroxylázy), Addisonovu chorobu.
Referenční rozmezí je závislé na metodě, uvádíme orientační hodnoty:

Konverzní faktor: ng/dl x 0,03 = nmol/l

ACTH, aldosteron, renin

Stanovení ACTH má význam k rozlišení primární a sekundární poruchy sekrece kortisolu. Jde o speciální vyšetření prováděné jen v malém počtu laboratoří a vyžaduje dodržení zvláštních preanalytických podmínek (např. dodání vzorku na ledu a rychlé zpracování). Orientační referenční meze jsou 5 – 41 ng/l (1 – 10 pmol/l). Vyšetřením aldosteronu a reninu, který úzce souvisí např. s hypoaldosteronismem, je věnována jiná kapitola. Orientační referenční meze pro aldosteron jsou vleže 0,08 – 0,61 mmol/l, vsedě 0,19 – 0,83 mmol/l.

Funkční vyšetření

CRH test

Indikace: Cushingův syndrom – odlišení primárního (periferního) a sekundárního (centrálního) původu. Odebírá se 1 ml nesrážlivé krve s K2EDTA pro stanovení kortisolu a ACTH (předtím musí být pacient nejméně 2 hodiny v klidu). Po stanovení basálních hodnot se podá intravenózně 100 μg CRH (humánního). Odběry se provádějí za 15, 30, 45 a 60 min. Pozor – mohou se objevit flush-symptomy! Pro hypofyzární nedostatek ACTH svědčí konstantní hladiny kortisolu a ACTH. Excesivní vzestup kortisolu a ACTH znamená hypothalamicko-hypofyzární Cushingův syndrom. (Při dlouho přítomné hypothalamické příčině může vzestup ACTH přetrvat.) Vzestup ACTH při normální hladině kortisolu svědčí pro tumor nadledvin.

ACTH (Synacthenový) stimulační test    

Jedná se o diagnostický test k posouzení funkce kůry nadledvin používaný při podezření na deficit produkce kortisolu. Podáním exogenního ACTH se stimuluje kůra nadledvin. Test ukazuje na její sekreční kapacitu. Kontraindikací je čerstvá vředová choroba žaludku a duodena, dekompenzovaný diabetes mellitus, akutní infekce, akutní psychóza či akutní glaukom.

Krátkodobý test:
V 7.00 hodin ráno na lačno, ještě před podáním léků, se odebere vzorek srážlivé žilní krve na stanovení sérové hladiny kortisolu (S-kortisol „před”). Poté se aplikuje  syntetický  analog  ACTH  (např. Synacthen inj. Novartis; 1 amp.= 0,25 mg) v dávce 0,25 mg i.v. Aplikace se provádí pod lékařským dohledem, hrozí nebezpečí anafylaktického šoku. Další vzorky srážlivé krve na stanovení sérové hladiny kortisolu se odeberou za 1 a 2 hodiny po podání. Hodnocení:
- zvýšení S-kortisolu nad 690 nmol/l diagnózu insuficience vylučuje,
- velmi výrazný vzestup svědčí pro Cushingův syndrom na základě oboustranné hyperplazie kůry nadledvin,
- normální odpověď, případně zvýšená, je u 50 % případů autonomního tumoru nadledvin, u dalších 50 % případů se nepozoruje žádná odpověď kůry nadledvin.

Dlouhodobý test:
V 7.00 hodin ráno nalačno se odebere vzorek srážlivé žilní krve na stanovení sérové hladiny kortisolu. Pak se podá 1 mg depotního ACTH intramuskulárně a další vzorky srážlivé krve (2 ml) na stanovení sérové hladiny kortisolu se odebírají za 1, 2, 4, 8, 12, 24 hodin.
Hodnocení:
- normální odpověď- více než 900 nmol/l (maximum za 8 hodin),
- nedostatečná odpověď ve všech fázích po stimulaci svědčí pro primární formu nadledvinového selhání,
- nedostatečná (nebo žádná odpověď) v první hodině, pak pozvolný vzestup kortisolu s  vrcholem za 24 hodin, ukazuje na sekundární nadledvinovou insuficienci.

Metyraponový test (Metopironový test)

Vyjadřuje hypofyzární rezervu ACTH a je indikován při podezření na primární či sekundární hypokorticismus. Metyrapon inhibuje 11-b-hydroxylázu a tím přeměnu 11-deoxykortisolu na kortisol a další metabolity. Poklesem kortisolemie je stimulována sekrece ACTH. Zvýšená hladina ACTH vede ke zvýšené tvorbě 11-deoxykortisolu, který však nemůže být dále metabolizován a jeho hladina stoupá.
V 8 hodin ráno se odebere krev na stanovení S-kortisolu. Ve 24 hodin se podá metyrapon (Metopirone 250 mg cps Novartis): 2 g u pacientů vážících do 70 kg, 2,5 g u vážících 70 až 90 kg a 3 g u vážících nad 90 kg. Někdy je vhodné provést test s menší inhibiční dávkou 750 mg.  Hodnocení: norma - snížení S-kortisolu pod 222 nmol/l.

Dexametazonový supresní test

Jedná se o diagnostický test supresibility osy hypothalamus - hypofýza - kůra nadledvin používaný při podezření na hyperkortisolismus. Vyšetřuje se schopnost hypothalamo-hypofyzárního systému snížit sekreci ACTH a tím i kortisolu po zvýšení množství cirkulujících glukokortikoidů. Kontraindikace jsou shodné jako pro provedení ACTH testu.
Standardní test: Test začíná získáním bazálních hodnot volného kortisolu ve vzorku ze tří 24-hodinových sběrů moče. Potom se dva dny podává po 6 hodinách 0,5 mg dexametazonu per os (Dexamethazon tbl, 1 tbl. = 0,5 mg), začíná se v 6 hodin ráno (denní dávka 2 mg). Druhý den podávání se vyšetří volný kortisol v 24-hodinovém sběru moče. Dále se pokračuje zvýšenou dávkou 2 mg každých 6 hodin v průběhu dalších dvou dní (denní dávka 8 mg). Druhý den této silnější blokády se opět vyšetří  volný kortisol v 24-hodinovém sběru moče.
Hodnocení:
Slabší blokáda (2 mg): u zdravých osob se  sníží vylučování volného kortisolu pod 60 nmol/den. U pacientů s Cushingovým syndromem nedojde ke snížení.
Silnější blokáda (8 mg): při centrální formě Cushingova syndromu se sníží volný močový kortisol na hodnotu menší než 50 % výchozí koncentrace (průměr ze tří bazálních hodnot). U pacientů s adrenokortikálním nádorem produkujícím kortisol nebo s paraneoplastickým Cushingovým syndromem snížení nenastane. Nedostatečná suprese zvýšených bazálních hodnot volného močového kortisolu při slabší blokádě svědčí pro diagnózu Cushingova syndromu a silnější blokáda odliší centrální Cushingův syndrom od ostatních  forem.                
Rychlý (zkrácený, noční) test: V 8 hodin ráno nalačno, ještě před podáním léků, se odebere vzorek 2 ml srážlivé krve na stanovení sérové hladiny kortisolu. Ve 23.00 hodin se podá dexametazon (Dexamethazon tbl.; 1 tbl. = 0,5 mg) v dávce 1 mg (2 tbl.) p.o. Tablety se podají spolu s malým množstvím jídla. Dexametazon je syntetický fluorovaný glukokortikoid s mírným mineralokortikoidním účinkem; inhibiční aktivita na osu hypothalamus - hypofýza - kůra nadledvin je největší, podá-li se dexametazon v noci. U většiny zdravých jedinců jednorázové podání 1 mg dexametazonu v noci dostatečně potlačí sekreci ACTH na dobu 24 hodin. Druhý den se opět v 8 hodin ráno na lačno, ještě před podáním léků, odeberou 2 ml srážlivé krve na stanovení sérové hladiny kortisolu. Hodnocení: U zdravých jedinců snížení S-kortisolu ráno na lačno pod 100 nmol/l. U pacientů s Cushingovým syndromem je nedostatečná suprese (nad 100 nmol/l).
Noční silnější dexametazonový test: Ráno v 8 hodin nalačno se odebere 2 ml srážlivé krve na stanovení sérové hladiny kortisolu, ve 23 hodin se podá 8 mg dexametazonu. Druhý den ráno v 8 hodin se odebere vzorek 2 ml krve na vyšetření kortisolémie. Hodnocení: Při centrální formě Cushingova syndromu nastává snížení kortisolémie pod 50 % výchozí koncentrace. Při adrenokortikálních nádorech produkujících kortisol a při paraneoplastickém Cushingově syndromu se tento stupeň snížení nedosáhne.

Renin-aldosteron-ortostázový test

Indikací k tomuto vyšetření je diferenciální diagnostika idiopatického primárního hyperaldosteronismu od m. Conn (trias: hypokalemie, hypernatremie, hypertonie), event. průkaz izolovaného hypoaldosteronismu. Není indikován u prokázaného adenomu nadledvin.
Provedení testu: pacient  je od 24:00 hod. v klidu na lůžku, v 8:00 hod. se vleže provede stanovení výchozích hodnot aldosteronu a reninu, po 2hodinové ortostáze se odběr opakuje.
Hodnocení: Normální je 0,5 až 2násobný vzestup hladiny aldosteronu a reninu.

Inzulinový test

Hypoglykemie patří k silným stresovým impulsům sekrece ACTH a STH. Ráno se odebere krev na stanovení glykemie, kortisolu, ACTH, STH. Podá se i.v. inzulin: 0,05 - 0,1 j/kg tělesné váhy při podezření na hypothalamo-hypofyzární insuficienci, 0,15 j/kg při očekávané normální odpovědi, 0,20 - 0,30 j/kg u obézních pacientů s Cushingovým syndromem. Krev se odebírá za 30, 60, 90, 120 minut. Hodnocení: u  zdravých  klesá glykemie pod 2,2 mmol/l a kortisol stoupá nad 320 nmol/l, resp. dosáhne 1,5-krát vyšší hodnoty než byla hodnota bazální. ACTH dosahuje nejméně dvojnásobné zvýšení koncentrace oproti hodnotě bazální. Kontraindikace provedení testu jsou ICHS, cerebrovaskulární změny, gestóza, epilepsie.

Hyperkortikalismus

Nadprodukce glukokortikoidů se projeví klinickými příznaky známými pod názvem Cushingův syndrom. Pacienti jsou obézní, hypertenzní, mají úbytek svalové hmoty, mívají steroidní diabetes (hypergklykemie), hypernatremii a hypokalemii. Connův syndrom je důsledkem a projevem izolované nadprodukce aldosteronu.
Primární příčinou bývá především adenom nebo adenokarcinom kůry nadledvin. Chybí cirkadiánní rytmus, je nízká koncentrace ACTH. Sekrece kortisolu je autonomní, sekrece nestoupá po stimulaci (ACTH nebo inzulinový test) a neklesá po aplikaci supresních látek (dexametason).
Sekundární (centrální) příčinou je adenom adenohypofýzy s vyššími koncentracemi ACTH (Cushingova choroba). Na funkční testy kůra nadledvin reaguje dle očekávání (stimulace, suprese).  Pokud je příčinou nadprodukce CRH v hypothalamu, stav se označuje jako terciární hyperkortikalismus.
Ektopická tvorba ACTH provází relativně často některá nádorová onemocnění, např. malobuněčný i bronchogenní karcinom plic, někdy se současnou produkcí např. ADH. V klinickém obrazu mohou někdy dominovat metabolické účinky mineralokortikoidů. Kortisol nereaguje při funkčních stimulačních a supresních testech.
Terapie glukokortikoidy (dlouhodobá, vysokými dávkami) vede k rozvoji Cushingova syndromu, tj. k hypokalemii, hyperglykemii atd. Dochází k supresi produkce CRH a ACTH a k atrofii kůry nadledvin. Náhlé vysazení může být život ohrožujícím stavem. Nejúčinnější uměle vyrobené glukokortikody (např. dexametason) neinterferují při stanovení kortisolu.

Hypokortikalismus

Příčinou primárního hypokortikalismu je destrukce kůry nadledvin. Sem patří autoimunitní adrenalitida (provádíme stanovení autoprotilátek proti steroidní 21-hydroxyláze) a infekční adrenalitida (tuberkulóza, infekce meningokoková, cytomegalovirová, HIV a jiné). Vzácné je postižení nadledvin při metastázách nádorů nebo postižení pacientů mužského pohlaví kongenitální adrenální hypoplázií (AHC, mutace nebo delece DAX genu, event. mikrodeleční syndrom spojený s defektem glycerolkinázy a genu pro dystrofin - DMD). Pokud je nedostatek glukokortikoidů provázen deficitem mineralokortikoidů, rozvíjí se adrenální insuficience - Addisonova choroba (slabost, hypotenze, hyponatremie, hyperkalemie), která může vyústit v tzv. Addisonskou krizi. Průkazné je zvýšení koncentrace ACTH. Hladina kortisolu je snížená nebo normální. Na stimulační testy kůra nadledvin nereaguje. Zvýšená pigmentace je důsledkem zvýšené produkce POMC (proopiomelanokortin).
Příčinou sekundárního hypokortikalismu bývá neschopnost hypofýzy produkovat ACTH nebo poškození hypothalamu. Tyto stavy nastávají po traumatech (mozku), krvácení, radioterapii, hypofyzektomii, neurochirurgických výkonech, při růstu nádoru z ostatních buněk (prolaktinom), po krvácení do hypofýzy po porodu, při infekci (tuberkulóza). Hladina ACTH je nízká. Na stimulační test s ACTH kůra nadledvin reaguje, na CRH a hypoglykemii (inzulinový test) nikoliv. Častý je současný defekt tvorby ostatních hormonů adenohypofýzy.
K adrenální insuficienci vede také dlouhodobá terapie glukokortikoidy, která může způsobit atrofii kůry nadledvin. Náhlé vysazení léčby (nebo prudké snížení dávky) ohrožuje pacienty adrenální krizí.
Vrozená adrenální hyperplazie (CAH) je skupina genetických onemocnění charakterizovaná hyperplastickým růstem kůry nadledvin (vliv ACTH) a porušenou syntézou adrenokortikálních hormonů jako důsledku enzymatických defektů. Klinické příznaky jsou důsledkem nedostatku kortisolu a v některých případech aldosteronu a nadbytku prekurzorů, které jsou syntetizovány před defektní enzymatickou reakcí. Jedná se o vůbec nejčastější autosomálně recesivně děděné onemocnění (1:100) se širokým spektrem fenotypových projevů od solných poruch život ohrožujících (hyponatremie, hyperkalemie) s těžkými malformacemi zevního genitálu v novorozeneckém věku až po méně nápadné formy hirsutismu nebo virilizace ve věku pozdějším.

Obr.2  vzhled novorozence s CAH

Cornelius 27.6.1670   -   19.7.1670 ,,27. června 1670 se narodilo v Delftu dítě, jehož rodiče se kvůli malformaci pohlavních orgánů nechtěli sami bez rady odborníka  rozhodnout pro  dívčí nebo chlapecké jméno. Odborníci usoudili na chlapce podle zjevně perfektního mužského údu a útvaru velmi podobnému šourku. Proto dítě bylo pojmenováno Cornelius. Přemožen vážnou nemocí, opustil Cornelius tento život 19. července. Při autopsii bylo rozhodnuto, že Cornelius byl však dívkou s nadměrným klitorisem.“ Regnier de Graaf  (1672): De mulierum organis generationi inservientibus tractatus novu

V laboratorním nálezu nejtěžších forem dominují vysoké hladiny ACTH, reninu a 17-hydroxyprogesteronu, hyponatremie a hyperkalemie.
Novorozenecký screening CAH je založen na stanovení 17-hydroxyprogesteronu ze suché kapky krve. Význam má pro včasné zahájení substituční terapie kortikoidy. Prenatální diagnostika umožňuje nasazení intrauterinní léčby, která zabrání především virilizaci plodu ženského pohlaví. Nejčastější příčinou CAH jsou mutace v genu pro steroidní 21-hydroxylázu (přibližně 90 % případů).
Další příčinou CAH (asi 5 %) je deficit mitochondriálního enzymu 11beta-hydroxylázy. Zvláštní je deficit 17alfa-hydroxylázy/17,20-lyázy (jedná se o jeden gen, jeden enzym, ale dvě enzymové aktivity závislé na potranslační modifikaci). Deficience tohoto enzymu je obvykle přítomna v nadledvinách i v gonádách, projevuje se CAH, hypertenzí, u žen syndromem Biglieriho, u mužů syndromem Newové. Vzácně byla pozorována izolovaná deficience 17,20-lyázy. Dalším enzymem, jehož deficit působí klasické formy CAH se solnými ztrátami, je 3beta-hydroxysteroid dehydrogenáza. Poslední příčinou CAH mohou být defekty ve StAR proteinu (steroidogenní akutní regulační protein), který je spoluzodpovědný za mitochondriální konverzi cholesterolu na pregnenolon (toto onemocnění se někdy označuje jako kongenitální adrenální lipoidní hyperplazie).