Podklady pro BLKZF0311p Základy farmakologie – přednáška 1. přednáška Úvod do studia, obecná farmakologie – základní pojmy. Základy farmakokinetiky. Faktory ovlivňující účinek léčiva, nežádoucí účinky léčiv, interakce léčiv. Základní pojmy: - definice farmakologie (obecná, speciální) - farmakoterapie (kauzální, substituční, symptomatická, patogenetická, placebo) - farmakologie vs. farmacie - farmakokinetika, farmakodynamika - farmakoekonomika, farmakovigilance, farmakogenetika, farmakoepidemiologie - léčivo, léčivý přípravek, léčivá látka, pomocná látka - názvy léčiv: chemický, INN a generický, lékopisný, firemní Mechanizmy účinků léčiv: a) Nespecifický mechanizmus účinku: vychází z fyzikálně-chemických vlastností látky b) Specifický mechanizmus účinku: interakce s makromolekulami organismu 1. Nereceptorový (vazba na jinou molekulu než receptor, např. transportér, protonovou pumpu, enzym, apod.) 2. Receptorový (vazba na receptor spojená s ovlivněním postreceptorových dějů) - Typy receptorů: ionotropní, metabotropní = spřažené s G-proteinem, receptory s enzymovou aktivitou, receptory regulující genovou transkripci - Typy ligandů (agonista, parciální agonista, antagonista: kompetitivní, nekompetitivní) - Vlastnosti ligandů (afinita k receptoru, vnitřní aktivita) Klasifikace léčiv: - HVLP a IPLP - ATC systém – anatomicko-terapeuticko-chemická klasifikace - Léčivo oficinální, neoficinální, obsolentní - Složení léčivého přípravku: o remedium cardinale o remedium adjuvans o remedium corrigens o remedium constituens nebo vehiculum Základy farmakokinetiky Farmakokinetické děje = absorpce, distribuce, biotransformace, exkrece (ADME) Absorpce – průnik rozpuštěného léčiva z místa podání do krve - parametry: absorpční konstanta k[a] – udává rychlost absorpce biologická dostupnost F – udává, kolik % podané dávky se dostane do krve C[max] = max. koncentrace v plazmě po jednorázovém podání T[max] – udává dobu do dosažení C[max] Distribuce - průnik léčiva z krve do periferie a zpět - dynamická rovnováha - parametr: distribuční objem V[d] – ukazuje schopnost léčiva pronikat do tkání čím je větší, tím více se léčivo koncentruje v periferní tkáni a méně je v krvi Biotransformace – „metabolismus“ léčiv 1. fáze: enzymy cytochromu P450, hydrolázy, reduktázy 2. fáze: konjugace s acetátem, sulfátem, glukuronovou kys., žluč. kyselinami, glutathionem Exkrece: ledviny (moč – do M[W] albuminu), játra (žluč, stolice), plíce (vzduch, těkavé látky)… Eliminace = biotransformace + exkrece Základní 2 typy eliminace: – dle tzv. lineární kinetiky (1. řádu) - dle tzv. nelineární kinetiky (0. řádu) Parametry lineární kinetiky: k[e] – eliminační konstanta Cl - clearance Základní farmakokinetické parametry (+ výpočty) C[max ]= dosažená max. koncentrace v plazmě[ ] T[max ]= doba k dosažení C[max] k[a ]= absorpční konstanta; relativní rychlost absorpce k[e] = eliminační konstanta = ln[c1]-ln[c2]/t[2]-t[1] ; relativní rychlost eliminace (% za hod) t[1/2 ]= ln2/k[e]; doba, za kterou klesne koncentrace v plazmě na 1/2 původní koncentrace V[d ]= F.D/AUC.k[e]; distribuční objem; vyjadřuje schopnost léčiva pronikat do tkání Cl = Cl[ren] + Cl[hep] + Cl[pl] ...+ Cl[i]; clearance = vyjadřuje eliminační schopnost, kolik ml plazmy se za určitou časovou jednotku očistí od léčiva[] AUC = D/ Cl = C[0] / K[e] = D/ k[e].V[d]; plocha pod koncentrační křivkou, vyjadřuje „expozici léčivem“ v čase[] Absorpce a biologická dostupnost Distribuční objem a koncentrace léčiva ve tkáních intupta Faktory ovlivňující účinek léčiv a) Faktory vztahující se k léčivému přípravku - fyzikální a chemické vlastnosti léčiva – např. lipofilita látky, optická izomerie - léková forma – určuje biologickou dostupnost - interakce s potravou – změna farmakokinetiky a/nebo farmakodynamiky léčiva b) Faktory vztahující se k nemocnému - věk – specifika dětí a seniorů (viz níže *) - pohlaví – cyklické změny u žen, klimakterium, těhotenství a laktace - tělesná hmotnost a konstituce – odlišnosti v kinetice i dynamice léčiv u obézních, kachektických, osob s vysokým podílem svaloviny… - cirkadiánní rytmy – chronofarmakologie, vliv denní nebo roční doby - patologický stav – vliv na kinetiku i dynamiku léčiva - genetické faktory (genotyp, fenotyp) – genetický polymorfismus c) Faktory vztahující se k léčivému přípravku i k pacientovi - dávka – jednotlivá, denní, terapeutická, maximální, toxická, letální, terapeutický index a šíře - opakované podávání léčiva – kumulace, tolerance, tachyfylaxe, senzitizace - kombinace a interakce léčiv - pozdní účinky léčiv – teratogenita, mutagenita, kancerogenita * Specifika farmakoterapie v dětství: - Postupné zrání jaterních a renálních funkcí - Vysoká propustnost hematoencefalické bariéry - Specifická skupina – nedonošení novorozenci (nezralost) - Vysoké množství vody v těle (odlišná biodistribuce) - Děti 0-15 let: výpočet dávky podle povrchu těla, doporučené dávky léčiv pro děti v Českém lékopisu - Těhotenství a kojení: přestup léčiv placentou a do mateřského mléka Specifika farmakoterapie ve stáří: - Změny kinetiky i dynamiky - Multimorbidita, léková polypragmazie - Poškození funkcí ledvin a jater - Nízké množství vody v těle (odlišná biodistribuce) - Úprava dávkování (dávky odlišné od dospělých) - Beersova kritéria – pravidla pro volbu léčiv pro seniory, seznam nevhodných léčiv Nežádoucí účinky léčiv Normální (normergní) reakce vs. nežádoucí reakce na léčbu Typy NÚ: A (augmented, adverse) – přímo závisí na dávce B (bizarre) – na dávce nezávislé, vyvolány nesnášenlivostí u konkrétního pacienta C (continuous) – po dlouhodobém podávání přípravku D (delayed) – projeví se po delší době E (end of use) – projeví se po vysazení léčby Interakce léčiv - Žádoucí vs. nežádoucí - Farmaceutické: na úrovni léčivého přípravku, mimo organizmus - Farmakokinetické: střet látek v organizmu, na úrovni metabolizmu – enzymová indukce/inhibice, na úrovni exkrece – kompetice o exkreční mechanizmus - Farmakodynamické: na úrovni receptoru nebo postreceptorového děje