Antibiotika, chemoterapeutika, antivirotika, antimykotika Terminologie: G+ bakterie G- bakterie Antibiotikum Chemoterapeutikum Bakteriostatický účinek Baktericidní účinek Širokospektré látky Látky s úzkým spektrem Koncentračně-dependentní killing Časově-dependentní killing Minimální inhibiční koncentrace (MIC) Postantibiotický efekt Obecně o farmakoterapii ATB: Léčba empirická Léčba kauzální Běžná a rezervní ATB Preskripční a indikační omezení Antibiotická střediska Národní antibiotický program Volba správného ATB = identifikace patogena + farmakokinetika* uvažovaného léčiva + osoba nemocného *Farmakokinetika: Biologický poločas – interval podávání Distribuce – vlastní použití (prostup HEB, koncentrace v moči atd.) Exkrece – nejčastěji ledviny Klasifikace antimikrobiálních látek: Antibiotika 1. β-laktamová antibiotika: a) Peniciliny b) Cefalosporiny c) Monobaktamy d) Karbapenemy 2. Non-β-laktamová antibiotika: a) Tetracykliny b) Makrolidy c) Aminoglykosidy d) Linkosamidy e) Polypeptidy f) Glykopeptidy Chemoterapeutika 1. Sulfonamidy a pyrimidiny 2. Chinolony 3. Nitrofurany Antimykotika 1. Polyenová 2. Azolová 3. Ostatní Antivirotika 1. Antiherpetika 2. Léčiva chřipky 3. Antiretrovirotika 4. Ostatní Dezinficiencia a antiseptika Peniciliny - MÚ: vazba na penicillin-binding proteins (PBP) → zásah do mtb peptidoglykanů BS → aktivace autolyzinů → rozpad BS - Úzkospektré PNC (G+): penicilin G, benzathin-penicilin, penicilin V - Úzkospektré PNC odolné proti β-laktamáze a ↓ pH: oxacilin, kloxacilin, dikloxacilin - Širokospektré PNC (G+ i G-): ampicilin, amoxicilin, piperacilin, tikarcilin, azlocilin - Inhibitory β-laktamáz: klavulanát, sulbaktam - Potencované peniciliny: PNC + inhibitor β-laktamáz (např. ko-amoxicilin = amoxicilin + sulbaktam) Cefalosporiny - MÚ: stejný jako PNC - generace: G+ a některé G- (E. coli) – cefazolin, cefadroxil, cefalexin… - generace: spíše G- (H. influenzae), některé G+ – cefuroxim, cefaklor… - generace: především G- (Pseudomonas), slabě účinný na G+ – ceftriaxon, ceftazidim, cefotaxim - generace: G+ i G- (rezervní, vysoce účinné) – cefepim, cefpirom Monobaktamy a karbapenemy - MÚ: vazba na specifické proteiny (ne PBP), zásah do mtb peptidoglykanů BS - Monobaktamy – aztreonam - Karbapenemy – imipenem, meropenem Polypeptidy - MÚ: povrchově aktivní látky, porušují integritu CM + některé zasahují do mtb. BS (bacitracin) - bacitracin – HVLP Framykoin; polymyxin B, kolistin Glykopeptidy - MÚ: vazba na prekurzory glykopeptidů BS – inhibice syntézy BS - vankomycin, teikoplanin Tetracykliny - MÚ: vazba na 30S podjednotku ribozomu = blok proteosyntézy - tetracyklin – externě, dermatologika; doxycyklin, minocyklin Amfenikoly - MÚ: vazba na 50S podjednotku ribozomu = blok proteosyntézy - chloramfenikol Aminoglykosidy - MÚ: vazba na 30S podjednotku ribozomu = blok proteosyntézy (baktericidní) - streptomycin – antituberkulotikum - neomycin – lokálně s bacitracinem (Framykoin ung.) - kanamycin, gentamicin, tobramycin, netilmicin Makrolidy - MÚ: vazba na 50S podjednotku ribozomu = blok proteosyntézy - erythromycin, klarithromycin, azithromycin, roxithromycin, rovamycin Linkosamidy - MÚ: inhibice tvorby peptidické vazby = blok proteosyntézy - klindamycin, linkomycin Sulfonamidy a pyrimidiny - MÚ: interference s mtb kyseliny listové = SA: kompetice s PABA o dihydropteroátsyntázu; PY: inhibice dihydrofolátreduktázy - sulfamethoxazol + trimethoprim (kotrimoxazol), sulfathiazol – vaginální globulky Chinolony - MÚ: inhibice DNA-gyrázy (topoizomerázy II) = inhibice replikace DNA - generace: G- – nalidixová, oxolinová kyselina - generace: G- (Pseudomonas), některé G+ – ciprofloxacin, ofloxacin, norfloxacin - generace: G- i G+ – sparfloxacin - generace: G- i G+ – trovafloxacin Nitrofurany - MÚ: tvorba kovalentní vazby s DNA nebo ribozomy = blok replikace nebo proteosyntézy - nitrofurantoin, nifuroxazid, nifuratel Nitroimidazoly - MÚ: poškození DNA, tvorba zlomů = blok replikace - metronidazol, ornidazol Antivirotika Antivirové látky proti chřipce - amantadin – MÚ: blokáda opláštění virionu a vyplavení NK - rimantadin – derivát amantadinu - FK: dobré vstřebání z GIT - oseltamivir – MÚ: proléčivo – aktivace na oseltamivir-karboxylát – selektivní inhibitor neuraminidázy chřipkového viru typu A a B - terapeutické podání – zkrácení doby nemoci, zmírnění příznaků chřipky - profylaktické použití – snížení incidence chřipky Antiherpetické látky - trifluridin, vidarabin, idoxuridin – I: lokální léčba herpetických infekcí oka - aciklovir - MÚ: konvertován kinázou na účinný trifosfát – inhibice virové DNA polymerázy a inkorporace do virové DNA, má větší afinitu k virové kináze než k lidské = účinný a bezpečný - I: herpes simplex (lokální nebo p.o. podání) a herpes zoster (p.o. podání) - NÚ: snížená funkce ledvin, neurologické problémy (třes, zmatenost), u pacientů s oslabenou imunitou byly zjištěny herpetické viry rezistentní vůči acikloviru - ganciklovir - MÚ: inhibice DNA polymerázy; derivát acikloviru, vyšší účinnost, vyšší toxicita - I: i.v. u cytomegalovirových infekcích a imunodeficitních stavech (p.o. AIDS, stavy po cytostaticích) - NÚ: deprese krvetvorby, neutropenie - famciklovir, penciklovir – podobné acikloviru - I: akutní herpes zoster, h. opthalmicus, h. genitalis - ribavirin – MÚ: inhibice širokého spektra DNA a RNA virů - I: i.v. léčba virové bronchiolitidy a pneumonie vyvolaná respiračním syncytiálním virem, hepatitida C - NÚ: hemolýza, anémie, neutropenie, potenciální teratogenita a kancerogenita - foskarnet – MÚ: blokuje vazebné místo pro pyrofosfát na virové RNA polymeráze a HIV reverzní transkriptáze - I: i.v. aplikace u těžkých CMV retinitid u pacientů s AIDS (v 80 % stabilizuje obraz očního pozadí) i onemocnění rezistentních na aciklovir (HSV) - NU: bolest hlavy, třes, nefrotoxicita Antiretrovirové látky - k léčbě HIV Inhibitory reverzní transkriptázy viru - MÚ: blokáda HIV-1 reverzní transkriptázy-1 - nutná intracelulární aktivace - zidovudin – absorpce z GIT, přestup HEB - I: nemocní AIDS nebo profylakticky u HIV pozitivních, redukce přenosu infekce z matky na plod - NÚ: myelosuprese, dyspepsie - didanosin, zalcitabin, stavudin – I: alternativa pro nemocné rezistentní na zidovudin, dají se potencovat v kombinaci s jinými antivirotiky - NÚ: pankreatitida, periferní neuropatie, vliv na CNS Inhibitory HIV preoteázy - saquinavir, ritonavir, indinavir - MÚ: inhibice proteázy, nutnou pro vyplavení infekčního virionu - aplikují se perorálně - NÚ: GIT poruchy, nevolnost, průjem, časté interakce (CYP) Inhibitory virových DNA polymeráz - cidofovir – derivát cytidinu - I: proti rezistentnímu CMV, i.v při retinitidě u pacientů s HIV - NÚ: nefrotoxicita - adefovir - I: proti hepadnavirům, chronická hepatitida B - NÚ: nefrotoxicita - tenofovir - p.o. proléčivo - I: nemocní, u kterých předchozí antiretrovirová léčba nebyla úspěšná Antimykotika Antimykotika pro systémovou léčbu Amfotericin B – polyenové antimykotikum pro systémovou léčbu - MÚ: vazba na ergosterol, změna permeability buněčné stěny, tvorba pórů, únik iontů a makromolekul do prostředí → zánik buňky - I: pro všechny život ohrožující systémové mykotické infekce - podáván v počátečním indukčním režimu, potom nahrazen jiným antimykotikem - místní aplikace při mykotickém onemocnění oka - FK: z GIT špatně absorbován (pouze pro onemocnění v trávicím traktu) - pro systémový účinek i.v. aplikace - vazba na plazmatické bílkoviny víc než 90% - vylučován močí - NÚ: bezprostřední (i.v. infuze) – horečka, bolesti hlavy, zvracení, hypotenze opožděné – postižení ledvin Riziko NÚ redukováno použitím amfotericinu B ve formě lipozomů Azolová antimykotika pro systémové použití - široké spektrum účinku - MÚ: inhibice enzymů konečné fáze syntézy ergosterolu v membráně mikromycet – klíčovou roli hraje cytochrom P450 (CYP) - relativně bezpečná léčiva, podaní perorálně i parenterálně - NÚ: intolerance ze strany GIT, alergické reakce - lékové interakce přes cytochrom P450 - ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, vorikonazol Echinokandiny - MÚ: nekompetitivní inhibitory glukansyntázy, inhibice polymerace glukanu (složka buněčné stěny hub) - kaspofungin - I (azoly, echinokandiny): viz str. 322 Martínková a kol.: Farmakologie pro studenty zdravotnických oborů Griseofulvin - MÚ: poškozuje cytoskelet buňky – neschopnost buňky dělit se - FK: podaní p.o. – průnik krevním oběhem do spodních vrstev kůže, nehtů, vlasových folikulů - I: infekce kůže a adnex způsobené dermatofyty - NÚ: dyspepsie, nechutenství, neurologické projevy - Interakce: induktor CYP – snížení hladiny některých léčiv Terbinafin - MÚ: blokáda biosyntézy ergosterolu bez vlivu na aktivitu CYP - po p. o. dobrá absorpce, koncentruje se v tukové tkáni, kůži, adnexech - I: léčba tineí, kvasinkových infekcí - NÚ: dyspepsie, kožní exantémy Antimykotika pro lokální léčbu Azolová antimykotika pro lokální použití - dermatologika, gynekologika – infekce kůže a sliznic - masti, krémy, čípky, globulky, tablety pro lokální užití - ekonazol, klotrimazol, oxikonazol… - I: terapie poševních kandidóz, klotrimazol i k terapii dermatofytóz - NU: ojediněle pálení a zarudnutí v místě aplikace či alergická kožní reakce Polyenová antimykotika pro lokální použití - MÚ: vazba na ergosterol, změna permeability buněčné stěny, tvorba pórů, únik iontů a makromolekul do prostředí → zánik buňky - nystatin – povrchové kandidózy, k doplnění léčby poševní kandidózy - natamycin – kandidózy, infekce Trichomonas vaginalis, onychomykózy Ostatní pro lokální použití - ciclopirox olamin – onychomykózy a mykózy kůže, dobrý průnik i zrohovatělými vrstvami - terbinafin – onychomykózy