Farmakologie vegetativního nervového systému Organizační diagram Nervový systém periferní centrální vegetativní somatický aferentní eferentní Primárně aferentní (sensorická část) Primárně eferentní (motorická část) sympatikus parasympatikus Periferní nervový systém • Vegetativní •autonomní •regulace fce vnitřních orgánů a systémů (viscerální) •součást neurohumorální regulace organismu •Somatický •ovlivnitelný vůlí •inervuje kosterní svaly Anatomie a funkce PNS •Aferentní nervová vlákna –nemyelinizovaná –vnímání bolesti –viscerální vnímání –řízení TK –dýchání –srdeční frekvence •Centrální část VNS –prodloužená mícha a hypotalamus –integrace fcí VNS Eferentní část VNS - vegetativní nervy a ganglia - sympatikus - parasympatikus - (enterický systém) Hlavní funkce VNS •kontrakce a relaxace hladkých svalů •funkce všech exokrinních a některých endokrinních žláz •srdeční rytmus •funkce GIT •některé metabolické pochody (utilizace Glc) Sympatikus, parasympatikus •činnost je vzájemně regulována –heterotropní interakce (Ach x NA) –homotropní interakce – presynapt.R (autoreceptory) – •většina vnitřních orgánů je inervována S i PS –působení protichůdné -) bronchy, srdce, močový měchýř,… –působení obdobné -) slinné žlázy –pouze S -) krevní cévy –pouze PS -) m. ciliaris mióza, ¯NT inhibice slinění + ino, chrono, dromo, batmotropně (b) relaxace dutých org. (b) kontrakce sfinkterů (a) relaxace bronchů (b) relaxace (b) kontrakce dělohy (a) vazokonstrikce (a), dilatace (b) mydriáza (a) akomodace do dálky (b) stimulace slinění - ino, chrono, dromo, batmotropně bronchokonstrikce zvýšení tonu a motility dutých org. uvolnění sfinkterů sekrece žláz Sympatikus •thorakolumbální systém - buněčná těla axonů v šedé hmotě hrudní a lumbální míchy •NT a R: –pregangliový: Ach -) NN receptor –postgangliový: NA -) α a β receptory Sympatikus •aktivován při stresu („fight or flight“; boj nebo útěk) –zrychlení srdeční činnosti, zvýšení TK a dodávky energie – •dlouhodobá stimulace vede k rozvoji patofyziologických stavů -) hypertenze, poruchy CNS Látky ovlivňující adrenergní systém Sympatomimetika Sympatolytika Nepřímá a + b Øinhibice re-uptake Øuvolnění mediátoru Øinhibice MAO, KOMT Nepřímá a + b Přímá Øselektivní Øneselektivní a1, a2, b1, b2 Přímá Øselektivní Øneselektivní a1, b, b1 sympato7 Receptorová selektivita adrenergních receptorů: Přímá sympatomimetika •endogenní •adrenalin - b, ve konc. i a –stimulace fce srdce, dilatace cév příčně pruhovaného svalstva a bronchů, TK •noradrenalin - a ( TK), b1, méně b2 •dopamin – D1 + D2, vekonc. i a1 a b •exogenní •fenylefrin, oxymetazolin – selektivní a1 –periferní vazokonstrikce -)dekongesce sliznic; TK •klonidin, metyldopa - selektivní a2 –inhibice vyplavení mediátoru, ¯TK •dobutamin - selektivní b1 – frekvence a kontraktility srdce •fenoterol, salbutamol, terbutalin - selektivní b2 –bronchodilatace Indikace sympatomimetik •adrenalin –resuscitace, anafylaktický šok, glaukom vazokonstringens k LA •noradrenalin –terapie hypotenzních stavů, vazokonstringens k LA •dopamin, dobutamin –šok, srdeční selhání •fenylefrin –mydriatikum •nafazolin –dekongesce sliznic •klonidin, metyldopa –hypertenze •fenoterol, salbutamol, terbutalin, formoterol –astma, tokolytika Nepřímá sympatomimetika •IMAO (antidepresiva) •Amfetamin, metamfetamin, MDMA, fenmetrazin, metylfenidát –uvolňují mediátor presynapticky – aktivace a i b –přecházejí přes HEB, CNS stim.efekt. - euforie •zvyšují psychomot. aktivitu (doping) •anorektický efekt , sniž. chuť k jídlu stim. centra pro potravu v hypothalamu •Efedrin –dekongesce nosní sliznice, nevýhoda - následná hyperémie se zvýšenou sekrecí –pomocné bronchodilatans –výroba metamfetaminu •Tyramin –eliminován účinkem prvního průchodu vlivem MAO –při léčbě IMAO – stim. a1 =)hypertenze Přímá a-sympatolytika •prazosin, doxazosin, terazosin - a1 –hypertenze, močové obstrukce, BHP •fentolamin - neselektivní a • •námelové alkaloidy - neselektivní a, přímé vazokonstrikční úč. –ergotamin, ergometrin, ergotoxin (ergokriptin+-kristin+-kornin) –uterotonika, migréna –DH-deriváty - hypertenze –NÚ při dlouhodobém podání – -)ICHDK, gangrény a křeče Přímá b-sympatolytika = b-blokátory •kompetitivní antagonisté (nulová vnitřní aktivita) •parciální agonisté (ISA, intrinsic sympathomimetic activity) • •neselektivní (b1 a b2; a) •kardioselektivní (prim. blokující b1 receptory) • •rozpustnost v tucích –podmiňuje průnik HEB a účinky na CNS b-blokátory •Indikace •KVS: hypertenze, angina pectoris, sekundární prevence IM, CHSS, supraventrikulární a komorové arytmie •tyreotoxikóza •glaukom (¯ NT) •prevence migrény • •NÚ •CNS: poruchy spánku, deprese (živé až děsivé sny) •únava, pokles fyzického výkonu, studené ruce a nohy •bradykardie, AV–blok (KI) •bronchokonstrikce –) KI astma –¯ riziko u látek s ISA •rebound fenomén Přehled b-lytik a jejich základních vlastností: Parasympatikus •kraniosakrální systém - vychází z míchy s hlavovými nervy (III, VII, IX a X) a 2. - 4. sakrálního segmentu •NT a R: –pregangliový: Ach -) NN receptor –postgangliový: Ach -) M receptor Parasympatikus •anabolický funkční stav • •orgány mají nižší funkční aktivitu –snížení srdeční činnosti, pokles TK –výjimkou je GIT - akumulace energetických zásob Stimulace muskarinového receptoru Látky ovlivňující cholinergní systém Mimetika 1)Anticholinergní látky (anti-N,M) 2)Antimuskarinové l. (anti-M) = parasympatolytika Nepřímá (M+N) Øblokují ACHE 1)Cholinomimetika 2)Parasympatomimetika (M) Přímá (M,N) Cholinomimetika přímá •agonisté na M a N rec. •acetylcholin (ACH) –špatná absorpce p.o. i s.c., neprochází HEB –po i.v. rychle rozkládán -)hydrolýza AChE –pokles TK, bradykardie, srdeční blokáda až zástava –zčervenání, pocení, salivace, slzení, mukózní sekrece –nauzea, kašel, dyspnoe –dilatace cév: uvolnění NO • •estery ACH: karbachol, betanechol –kvartérní N, neproniká do CNS, vyšší odolnost vůči AChE –stimuluje vylučování + GI trakt –atonie trávicího systému –miotikum a antiglaukomatikum –KI - obstrukce GIT • •I: glaukom, postoperační a neurogenní ileus, retence moče Parasympatomimetika •muskarin (Amanita muscaria) –M-rec. –toxikologický význam • •pilokarpin (Pilocarpus iaborandi) –M-rec. –terciální N atom - zvýšená lipofilita, dobře prochází do CNS i do rohovky –zejména oftalmologie - vyvolává miózu a snižuje nitrooční tlak Symptomy intoxikace •Typické pro nadměrnou stimulaci PS: –slinění, slzení, pocení –bradykardie, sklon k hypotenzi –ztížené dýchání (bronchokonstrikce, hypersekrece bronchiálních žlaz) –průjem (hypermotilita a hypersekrece v GIT) –svalový třes – –antidotum: ATROPIN muchomurka Cholinomimetika nepřímá •blokují ACHE • •Reverzibilní blokátory ACHE •fyzostigmin (HEB!), neostigmin, pyridostigmin •I: glaukom, myasthenia gravis, postoperační a neurogenní ileus • •Dlouhodobé blokátory ACHE •organofosfáty: sarin, tabun, soman •rozpustnost v tucích umožňuje rychlý vstup do org., prostup HEB •antidotum: pralidoxim (reaktivátor ACHE) reverzibilně ireverzibilně Váží se na ACHE a podléhají rychlé hydrolýze. Alkoholová část jejich molekuly se z enzymu rychle uvolňuje, zatímco část kyselá zůstává vázána déle. Dokud se zbytek molekuly z enzymu neuvolní, působí jako inhibitor a enzym není dostupný pro hydrolýzu endogenního ACH. Důsledkem je zvýšení koncentrace ACH v blízkosti cholinergních receptorů a jeho následné M a N účinky. T1/2 ACH se prodlužuje, účinky ACH se zesilují a jejich trvání se prodlužuje. Kromě vlivu na ACHE závisí účinek těchto farmak také na jejich kinetických vlastnostech. Terciární aminy jsou lipofilní, proto snadno pronikají přes biologické membrány (včetně CNS a absorpce z GIT). Kvartérní aminy jsou naopak více hydrofilní, proto je jejich účinek spolehlivější při parenterálním podání Nepřímá cholinomimetika - inhibitory ACHE Image37 Image39 Image41 Image38 Image40 physostigma tabak Parasympatolytika •kompetitivní antagonisté ACH na M rec. •atropin, skopolamin rulik durman blin Účinky atropinu Indikace •parkinsonismus: biperiden, benzatropin, procyclidin, diethazin •kinetózy: skolopamin •zvýšení srdeční frekvence při bradykardii (atropin) •oční lékařství: tropikamid, cyklopentolát •navození mydriázy pro dg. účely (vyšetření očního pozadí) •záněty v přední oční komoře (uveitis, iritis) •GIT poruchy: •léčba peptického vředu pirenzepin •spasmolytika GIT – anticholinergika: pitofenon, fenpiverin, otilonium •ovlivnění střevní hypermotility (průjem cestovatelů -)kombinace PS-lytika s opiátem (př. atropin s difenoxylátem; REASEC) •astma: ipratropium –bronchodilatace a snížení sekrece v bronchiálním systému •premedikace před narkózou •nadměrné pocení •léčba otrav inhibitory ACHE (organofosfáty), otrava houbami Kontraindikace •glaukom, zejména typ s uzavřeným úhlem •hypertrofie prostaty (zesílené nebezpečí retence moče) •paralytický ileus •tachykardie, tachyarytmie •