7.10.2014 1 Farmakologické ovlivnění vegetativního nervového systému CVIČENÍ všeobecná sestra Mgr. Jana Merhautová jmerhaut@med.muni.cz PS 2014 Tyto podklady nejsou oficiálním studijním materiálem. Periferní nervový systém Vegetativní • autonomní (neovlivnitelný vůlí) • regulace funkce vnitřních orgánů • součást neuroimunoendokrinní regulace organismu Somatický • ovlivnitelný vůlí • inervuje kosterní svaly SYMPATIKUS PARASYMPATIKUS ÚTĚK A ÚTOK KLID A ZÁSOBY Cílová tkáň M-receptory α a β receptory NM-receptory = motorické vlákno inervující kosterní sval (pro srovnání) Ach = acetylcholin NE = noradrenalin E = adrenalin Ganglion Pregangliové vlákno Postgangliové vlákno CNS cholinacetyltransferáza 7.10.2014 2 TYROSIN DOPA DOPAMIN NORADRENALIN TYROSINHYDROXYLÁZA DOPA-DEKARBOXYLÁZA DOPAMINHYDROXYLÁZA NORMETANEFRIN COMT MAO DIHYDROXYMANDLOVÁ KYS. COMT = katechol-O-methyltransferáza MAO = monoaminooxidáza Parasympatikus Vliv parasympatiku na orgány: srdce a KVS ↓ frekvence, ↓ síly stahu, ↓ krevního tlaku bronchy bronchokonstrikce, ↑ sekrece žláz GIT ↑ sekrece a motility, ↓ tonu sfinkterů, kontrakce žlučníku, syntéza glykogenu v játrech UGT ↓ tonu sfinkterů, ↑ tonu stěn (mikce), erekce Žlázy ↑ sekrece, sliny tekuté a hojné Oko mióza, akomodace do blízka, ↓ NOT = anabolický stav organismu, tvorba zásob, klidový stav Cholinergní receptory NM nervosvalová ploténka NN ganglia, CNS, nerv. zakončení M1 CNS a parietální buňky žaludku • aktivace fosfolipasy C = ↑ intracelulárního Ca2+ = excitace • paměť a učení, sekrece HCl, ↑ motility GIT M2 srdce a presynaptické zakončení neuronu • inhibice adenylátcyklasy = ↓ cAMP, ↓ Ca2+, ↑ K+ • inhibice srdeční činnosti; zpětnou vazbou inhibice vylučování ACh M3 hladké svaly orgánů, žláz, endotel cév • aktivace fosfolipasy C = ↑ intracelulárního Ca2+ = excitace • sekrece, kontrakce; vazodilatace (přes NO) otevření iontového kanálu = depolarizace, excitace Terminologie Cholinotropní látky: Cholinomimetika (+) Cholinolytika (-) Parasympatotropní látky: Parasympatomimetika (+) Parasympatolytika (-) Receptory N i M M receptory Farmakologické ovlivnění PS -MIMETIKA: přímá = stimulace receptorů nepřímá = blok acetylcholinesterasy ↓ srdeční frekvence, ↓ síly stahu, zpomalení vedení vzruchu, ↓ spotřeby kyslíku myokardem; vazodilatace cév (často reflexně spuštěn S); sekrece v dých. cestách, bronchokonstrikce; mikce, ↑ peristaltiky a sekrece GIT; ↑ kognitivních funkcí, tremor; mióza, uvolnění Schlemmova kanálu = ↓ nitroočního tlaku -LYTIKA: prostupující HEB (terciární N) neprostupující HEB (kvartérní N) zrychlení srdeční akce; bronchodilatace, ↓ funkce řasinek; relaxace hladkých svalů, ↓ motility GIT, ↓ HCl; ↓ kognitivních funkcí; cykloplegie, mydriáza, uzavření Schlemmova kanálu = ↑ nitroočního tlaku Přímí agonisté receptorů PS Cholinomimetika = agonisté N- i M-receptorů  acetylcholin – endogenní látka, i.v. rychlý rozklad (5-20 s)  karbachol, betanechol – nepronikají HEB = účinek na GIT nebo v oku → terapie pooperační atonie GIT a glaukomu Parasympatomimetika = agonisté pouze M-receptorů  alkaloidy: antidotum při intoxikaci – atropin - muskarin – Amanita muscaria - pilokarpin – terapie glaukomu (oční kapky, gely), Pilocarpus jaborandi - arekolin – prostupuje HEB → stimulace CNS, Areca catechu = betel (žvýkání) - nikotin – prostupuje HEB, stimulace CNS a GIT, závislost, Nicotiana tabacum 7.10.2014 3 Látky s nepřímým MÚ  MÚ: inhibice acetylcholinesterasy acetylcholin → octová kys. + cholin  inhibice reverzibilní nebo ireverzibilní  ovlivňují přenos na nervosvalové ploténce = zvyšují sílu svalové kontrakce, intoxikace → fascikulace, křeče, paralýza svalů  IND: pooperační atonie GIT a močových cest, miotika, antiglaukomatika, antidota periferních myorelaxancií (tubokurarin a deriváty), terapie myasthenia gravis, terapie Alzheimerovy choroby – úprava nedostatku ACh  NÚ: předávkování → cholinergní krize: depolarizační blokáda ganglií a nervosvalových plotének generalizovaná svalová slabost, průjmy, zvracení, bradykardie, hypersekrece bronchů, hypersalivace, poruchy polykání… 1.A) REVERZIBILNÍ INHIBITORY AChE • účinky a indikace – viz předchozí přehled • KI: bradykardie, obstrukce GIT a UGT, vředová choroba fyzostigmin • alkaloid Physostigma venenosum, prochází HEB • dnes v terapii glaukomu (lokální podání) pyridostigmin – lék volby pro myasthenia gravis (MG) distigmin, neostigmin • doplňková terapie MG • distigmin – dlouhodobý účinek, vysoké riziko cholinergní krize • neostigmin – krátkodobý účinek, podávání před zátěží rivastigmin, galanthamin • dobře pronikají HEB → centrální účinky = terapie Alzheimerovy choroby 1.B) REVERZIBILNÍ INHIBITORY AChE – N+ LÁTKY • kvartérní dusík = neprocházejí HEB = pouze periferní účinky • terapie a diagnostika MG • ambedonium, edrofonium 2.) IREVERZIBILNÍ INHIBITORY AChE – ORGANOFOSFÁTY • lipofilní = rychle prostupují HEB = kontaktní nervové jedy • sarin, soman, tabun, VX (bojové plyny) + insekticidy • obnova AChE trvá měsíce, smrt paralýzou dýchacích svalů • terapie: atropin, diazepam + řízená ventilace • reaktivátory AChE = OXIMY (pralidoxim) i.v., i.m. •podat co nejrychleji, než dojde k vazbě toxinu a enzymu • Sýrie 8/2013 – 305 L sarinu, asi 400 mrtvých, 4000 zasažených Parasympatolytika • MÚ: kompetitivní antagonisté M-receptorů • účinky viz přechozí přehled • IND: spasmolytika – dráždivý tračník, hyperaktivní moč. měchýř kinetózy – skopolamin bronchodilatancia při astmatu premedikace před celk. anestezií (↓ sekrece GIT a žláz) úprava bradykardií – atropin, ipratropium mydriatika pro diagnostické účely (vyš. očního pozadí) terapie Parkinsonovy choroby – úprava nadbytku ACh • KI: glaukom, benigní hyperplazie prostaty, tachyarytmie, paralytický ileus, relativní KI u geriatrických pacientů Rozdělení a indikace parasympatolytik 1.) PS-LYTIKA S CENTRÁLNÍMI ÚČINKY a) atropin a skopolamin b) oftalmologika – homatropin, tropikamid, cyklopentolát c) antiparkinsonika – benzatropin, procyklidin, biperiden 2.) PS-LYTIKA S PŘEVAHOU PERIFERNÍCH ÚČINKŮ a) spasmolytika GIT – butylskopolamin, trospium, fenpiverin, propiverin, otilonium b) spasmolytika moč. měchýře – solifenacin, oxybutinin, tolterodin c) bronchodilatancia – ipratropium, thiotropium 3.) SELEKTIVNÍ M1-ANTAGONISTÉ – pirenzepin (vřed. choroba) Anticholinergní účinky jiných léčiv • Některá léčiva se také mohou vázat na cholinergní receptory, přestože to není jejich hlavní mechanismus účinku • Výsledkem jsou typické anticholinergní nežádoucí účinky léčby • H1-antihistaminika 1. generace – bisulepin apod. • Tricyklická antidepresiva – imipramin apod. • Některá antipsychotika (neuroleptika) – chlorpromazin apod. = sucho v ústech, suchá kůže, zácpa, retence moči, tachykardie, kognitivní poruchy, zmatenost, světloplachost, cykloplegie... 7.10.2014 4 Sympatikus • Vliv sympatiku na orgány: CNS stimulace, bdělost Oko akomodace do dálky, mydriáza Žlázy ↓ sekrece KVS + inotropie, chronotropie, bathmotropie, dromotropie Bronchy bronchodilatace, ↓ sekrece bronchiálních žláz MTB aktivace lipolýzy, glykogenolýzy = ↑ glykémie GIT ↓ peristaltiky a sekrece, ↑ tonu sfinkterů UGT ↑ tonu sfinkterů, ↓ tonu stěny močového měchýře, tokolýza = katabolický stav organismu, odbourávání zásob, stav aktivace SYMPATOTROPNÍ FARMAKA Sympatomimetika (adrenergika) Sympatolytika (antiadrenergika) Přímá Nepřímá Neselektivní Selektivní Endogenní Exogenní α1 α2 β β2 α-lytika β-lytika Neselektivní α1 α2 β1 Neselektivní RECEPTORY SYMPATIKU Označení receptoru Typická lokalizace Způsob přenosu signálu po vazbě ligandu α1 α2 β1 β2 β3 cévy, oko, slinné žlázy, děloha, GIT aktivace fosfolipázy C, tvorba IP3 a DAG, ↑Ca presynapticky, cévy, GIT, pankreas, CNS, trombocyty inhibice adenylátcyklázy, ↓ koncentrace cAMP srdce; CNS, β-buňky pankreatu, juxtaglomerulární buňky ledvin stimulace adenylátcyklázy, ↑ koncentrace cAMP hladké svaly (bronchiální, cévní, děložní), oko -------- II -------- adipocyty -------- II -------- SYMPATOMIMETIKA – ÚČINKY, INDIKACE, NÚ  α1 – místní vazokonstrikce (používají se ve směsi s lokálními anestetiky), dekongesce sliznic (nos, spojivka), mydriáza a ↓ NOT  α2 – snížení krevního tlaku (zpětnou vazbou v CNS), centrálně navozená myorelaxace  β1 – stimulace převodního systému  a myokardu  β2 – bronchodilatace, tokolýza  Nepřímá sympatomimetika – psychostimulace Nežádoucí účinky  při průniku do CNS: neklid, nespavost, možnost závislosti  KVS: palpitace, tachykardie, arytmie, ischemické nekrózy, hypertenze NESELEKTIVNÍ PŘÍMÁ MIMETIKA – ENDOGENNÍ Noradrenalin (všechny receptory, hlavně β1 a α) • Vazokonstrikce, při lokálním podání až ischemické nekrózy Adrenalin (α i β podobně) • Stresový hormon dřeně nadledvin • Kardiostimulans, antialergikum (blok vyplavování HIS, bronchodilatace) – s.c., i.v., intrakardiální podání Dopamin • Endogenní hlavně v CNS • Exogenně podaný: • Nízké dávky – dilatace cév mezenteria, srdce, ledvin (terapie šokových stavů) • Střední dávky – stimulace myokardu přes β1-rec. • Vysoké dávky – vazokonstrikce přes α1-rec. Efedrin a pseudoefedrin  Bronchodilatace, dekongesce, psychostimulace, zvýšení srdeční frekvence; možnost závislosti – výdej s omezením, Rp.  Výroba pervitinu – 20 tbl asi 1 g = 5 dávek  Nemoci z nachlazení – neřeší příčinu, neléčí, pro mnoho pacientů nevhodné (kardiaci, vysoký TK, pacienti s psychickým onem.) Nepřímá sympatomimetika  MÚ: blok re-uptake NA, inhibují degradační enzymy, vytěsňují NA ze zásobních vezikul = zvyšují hladinu NA v CNS  IMAO (antidepresiva) – moklobemid  amfetaminy (psychostimulanty, dobře pronikají HEB)  methylfenidát – selektivně zvyšuje NA v urč. oblastech mozkové kůry, které řídí soustředění (terapie ADHD) NESELEKTIVNÍ PŘÍMÁ MIMETIKA – EXOGENNÍ 7.10.2014 5 SELEKTIVNÍ α1-SYMPATOMIMETIKA • Vazokonstringencia, mydriatika, dekongescencia • Fenylefrin • Silný účinek, chybí centrální účinek • Dekongescens nosní a spojivkové sliznice, mydriatikum • Midodrin • Látka s prodlouženým účinkem pro p.o. a inj. podání • IND: hypotenze, nykturie • Nafazolin, tetryzolin, xylomethazolin, oxymethazolin • Nosní a oční kapky, nosní spreje • Dlouhodobé podávání → down-regulace receptorů – medikamentózní rýma („sanorinismus“) → nekrózy, narušení funkce řasinek • Max. 1 týden, u dětí 4-5 dní • MÚ: zpětnou vazbou snižují aktivaci sympatiku • NÚ: sedace, spavost, únava, sucho v ústech, ortostatická hypotenze, při vysazení hypertenzní krize (down-regulace receptorů) • guanfacin • methyldopa – antihypertenzivum pro těhotné • klonidin, brimodinin • antiglaukomatika (oční kapky a gely) • snižují tvorbu komorové oční vody a zvyšují její odtok • tizanidin – centrální myorelaxans • mícha a supraspinální struktury • blokuje uvolňování aspartátu a glutamátu (excitační AMK) SELEKTIVNÍ α2-SYMPATOMIMETIKA PŘÍMÁ NESELEKTIVNÍ β-SYMPATOMIMETIKA Dobutamin – β1>β2, ↑ inotropie, vazodilatace (terapie šoku) PŘÍMÁ SELEKTIVNÍ β2-SYMPATOMIMETIKA 1.) TOKOLYTIKA  MÚ: selektivní agonisté β2-receptorů dělohy  Navozují relaxaci hladké svaloviny  IND: hrozící předčasný porod po 20. TT  NÚ: tachykardie, arytmie, ischemie myokardu  Vždy monitoring KVS matky i plodu (ovlivnění β1 receptorů) Ritodrin, fenoterol, hexoprenalin, terbutalin… SELEKTIVNÍ β2-SYMPATOMIMETIKA 2.) BRONCHODILATANCIA • MÚ: agonisté β2-recetorů bronchů • Selektivita není absolutní – možnost KVS NÚ (p.o.) • Relaxace hladké svaloviny bronchů • Úlevové léky při astmatickém záchvatu (inh., p.o.) • Dlouhodobé podávání → down-regulace receptorů → ↓ účinku obvyklých dávek • Krátkodobě působící: salbutamol, terbutalin • Střednědobě působící: formoterol • Dlouhodobě působící: salmeterol, klenbuterol, bambuterol... NESELEKTIVNÍ α-SYMPATOLYTIKA a) Námelové alkaloidy • Produkty Claviceps purpurea • Dříve intoxikace napadeným obilím – gangrény, poruchy CNS • MÚ: komplexní = adrenergní, serotonergní, dopaminergní  Původní alkaloidy – účinek spíše vazokonstrikční (angiospasmy)  Dihydroderiváty – účinek především vazodilatační  Další deriváty – dopaminergní látky (bromokriptin, pergolid; LSD)  Účinek uterotonický – mohutný stah děložní svaloviny ergotamin – profylaxe migrény (5-HT receptory), IPLP čípky ergometrin – uterotonikum (poporodní atonie a krvácení) dihydroergokristin, dihydroergotoxin – vazodilatans, při poruchách prokrvení (isch. choroba DK apod.) bromokriptin – zástava laktace pergolid, tergurid – terapie Parkinsonovy choroby (nedostatek DA) b) fentolamin – antagonista α- a H-receptorů, terapie feochromocytomu SELEKTIVNÍ α-SYMPATOLYTIKA 1.) α1-SYMPATOLYTIKA • Relaxace hladkých svalů (cévy, sfinktery, uretra, prostata) • Fenomén první dávky (po 1. dávce výrazné snížení TK – podání vleže, před spaním, prevence pádu, s dalšími dávkami problém odeznívá) • Antihypertenziva – prazosin, terazosin • tamsulosin • Selektivní pro receptory uretry a prostaty • Řeší potíže se zhoršeným odtokem moči, zadržováním moči • Terapie benigní hyperplazie prostaty • urapidil • Komplexní účinek – adrenergní, serotonergní a histaminergní • Vazodilatans, mírné antihypertenzivum (senioři) • Poruchy prokrvení končetin 2.) α2-SYMPATOLYTIKA – yohimbin (vazodilatace pánevní oblasti) 7.10.2014 6 β-SYMPATOLYTIKA • MÚ: β-blokátory = antagonisté β-receptorů • ↓ inotropie, ↓ vodivosti, ↓ spotřeby kyslíku myokardem • ↓ aktivaci RAAS systému (↓ hladinu reninu) • NÚ: mohou negativně ovlivnit MTB parametry (antagonistickým působením na β3-receptorech), navodit bronchokonstrikci (antagonistickým působením na β2- receptorech) • IND: • Hypertenze, arytmie, angina pectoris a ICHS • Thyreotoxikóza – blokují přeměnu tyroxinu a trijodtyronin • Psychiatrie – anxieta, abstinenční příznaky (třes, palpitace) • Glaukom – ↓ produkci komorové vody • REBOUND FENOMÉN – vysazovat postupně! • Při dlouhodobém podávání dochází k up-regulaci receptorů, při náhlém vysazení hrozí hypertenzní krize! • MASKUJÍ PROJEVY HYPOGLYKÉMIE – pozor u diabetiků! VNITŘNÍ SYMPATOMIMETICKÁ AKTIVITA • β-blokátor s ISA má zároveň mírnou β-mimetickou aktivitu = kompetitivní dualismus • V klidu: málo katecholaminů → uplatní se β-mimetická aktivita • Při zátěži: kompetice s katecholaminy – β-blokátor obsazuje receptory a působí jako antagonista • ISA: vhodná pro mladší, aktivní pacienty – zlepšuje toleranci zátěže, nižší tendence ke klidové bradykardii • Příznivý efekt na MTB parametry • Nevhodná po IM, CMP • KI β-blokátorů: AV-blokády, bradykardie, těhotenství • Opatrnost u diabetiků, astmatiků, pacientů s hyperlipidémií • Kardioprotektivní účinek = při ICHS, AP a post IM zlepšují prognózu až o 30 % (snižují riziko náhlé smrti post IM) ROZDĚLENÍ β-BLOKÁTORŮ 1.) NESELEKTIVNÍ BEZ ISA metipranolol, propranolol timolol (glaukom) 2.) NESELEKTIVNÍ S ISA pindolol, bopindolol karteolol (glaukom) Nemají MTB NÚ 3.) KARDIOSELEKTIVNÍ S ISA acebutolol, celiprolol Slabší účinek na β2-rec. 4.) KARDIOSELEKTIVNÍ BEZ ISA metoprolol, atenolol, bisoprolol betaxolol (glaukom) esmolol (antiarytmikum) 5.) VAZODILATAČNÍ – labetalol, karvedilol