1 Klasifikace léčiv Mechanizmy účinku léčiv Základy farmakokinetiky Mgr. Barbora Říhová, Ph.D. brihova@med.muni.cz Doporučená literatura Jiřina Martínková a kol. Farmakologie pro studenty zdravotnických oborů Grada, 2007, cca 400 Kč http://books.google.cz/books?id=7lNQpLu ETq4C&printsec=frontcover&dq=farmakol ogie&lr=#PPA4,M1 Úvod Farmakologie věda o léčivech, která se zabývá interakcemi mezi látkami (xenobiotiky) a živým organismem na všech jeho úrovních obecná farmakologie speciální farmakologie 2 Oblasti farmakologie Farmakokinetika – osud léčiva v organismu Farmakodynamika – mechanismy účinku léčiv Experimentální (preklinická) farmakologie - molek. úroveň - zvíře – člověk Molekulární farmakologie - účinky na molekulární úrovni Farmakogenetika (farmakogenomika) – vliv genetických polymorfismů na reakci jedince na dané léčivo Klinická farmakologie – účinek léčiv u subjektů, kterým jsou podána TDM, sledování NÚ, lékových interakcí… Farmakoekonomika Farmakoepidemiologie Farmakovigilance TERAPIE psychoterapie fyzioterapie chirurgická terapie farmakoterapie kauzální (ATB) substituční (insulin, T4) symptomatická (analgetika, antipyretika) patogenetická (antiflogistika, antiparkinsonika, antidepresiva, …) placeboterapie homeopatie, alternativní terapie Klasifikace léčiv 3 FARMAKA (léčiva, léčivé látky) jakékoliv substance, které svými fyzikálními nebo chemickými účinky vyvolá příznivé změny biologických funkcí organismu původ: lidský: krevní přípravky zvířecí: hadí jedy, rybí tuk... rostlinný chemický podání: terapeutické diagnostické preventivní pomocné látky (PL) ulehčují výrobu, přípravu a uchovávání nebo aplikaci LP léčivé přípravky (LP) LL a PL upravené do určité lékové formy Proléčiva (profarmaka, pro-drug) neúčinné prekurzory, ze kterých vznikají účinné látky teprve metabolickými pochody v organismu modifikace nevhodných vlastností některých léčiv levodopa -) dopamin valaciklovir -) aciklovir famciklovir -) penciklovir HVLP x IPLP HVLP = hromadně vyráběné léčivé přípravky obchodní názvy vyráběny v šaržích delší doba použitelnosti IPLP = individuálně připravované léčivé přípravky (magistraliter) individualizace z složení, dávek a LF inkompatibility a chyby při přípravě! 4 Názvosloví léčiv chemické kyselina 2-acetoxybenzoová generické kyselina acetylsalicylová mezinárodní nechráněné (INN) acidum acetylsalicylicum lékopisné acidum acetylsalicylicum obchodní Acylpyrin®, Aspirin ® ATC klasifikace léčiv N02BA01 acetylsalicylová kyselina N – nervový systém 02 – analgetika B – analgetika-antipyretika A – acetylsalicylová kyselina a její deriváty 01 – acetylsalicylová kyselina ATC klasifikace léčiv: hlavní skupiny A – zažívací trakt a metabolismus B – krev a krvetvorné orgány C – kardiovaskulární systém D – dermatologika G – urogenitální trakt a sexuální hormony H – hormony pro celkové použití J – antiinfektiva pro celkové použití L – cytostatika a imunomodulační látky M – muskuloskeletární systém N – nervový systém P – antiparazitika R – respirační systém S – smyslové orgány V – různé přípravky 5 Mechanizmy účinku léčiv (farmakodynamika) Mechanizmus účinku léčiv nereceptorovýreceptorový - fyz.-chem. vlastnosti látky (osmoticky aktivní l., změna pH, cheláty) - interakce látky s makromolek. organizmu (iont.kanály, protonová pumpa, transportní mechanismy) - interakce látek s receptory Pozorování účinku léčiva na úrovni: orgánové tkáňové buněčné receptorové Receptorové mechanizmy účinku receptor buněčná komponenta (protein), se kterou lč. reaguje a tím vyvolá odpověď organizmu nese specifické vazebné místo pro zcela určitý přenašeč = ligand vazba ligandu -) změna konformace R -) aktivace R -) řetězec reakcí vyúsťující v konečný účinek (efekt) efektor to, co vykonává funkci vedoucí k účinku léčiva (enzym, iontový kanál,…) 6 Afinita ochota ligandu vázat se na příslušný receptor podle počtu receptorů,na které se ligand váže, je afinita: selektivní neselektivní Vnitřní aktivita schopnost ligandu aktivovat signální kaskádu a vyvolat farmakologický nebo toxikologický účinek vyjadřuje se v hodnotách 0 - 1 1 = 100% dosažitelného efektu Přítomnost dostatečného množství příslušných receptorů je pro vyvolání farmakodynamického účinku stejně nezbytná jako dostatečný počet molekul ligandu !!! Vztah mezi dávkou a účinkem ↑ dávky ligandu = ↑ odpověď ↑ dávky nad určitou hodnotu již nevede k dalšímu zvýšení účinku Receptorové ligandy agonisté vazbou aktivují receptor antagonisté vazbou blokují receptor plní agonisté: vnitřní aktivita ≅≅≅≅ 1 parciální agonisté (dualisté): 0 < vnitřní aktivita < 1 antagonisté: vnitřní aktivita ≅≅≅≅ 0 7 0 50 100 % např. ANALGESIE 0.01 0.1 1 10 100 log DÁVKY mg/kg F B M „miligramová“ účinnost („POTENCY“) účinnost Afinita Vnitřníaktivita 1 0,5 0 N plní agonisté: F (fentanyl) a M (morfin) antagonista: N (naloxon) parciální agonista: B(buprenorfin) Antagonismus Farmakologický kompetitivní nekompetitivní reverzibilní ireverzibilní Funkční inzulin x glukagon Chemický protaminsulfát (+) x heparin (-) efekt A B C Antagonizace účinku agonistů kompetitivní antagonismus plný agonista + antagonista kompetitivní dualismus plný agonista + parciální agonista přítomen vlastní částečný agonistický účinek parciálního agonisty nekompetitivní antagonismus agonista je antagonizován na jiném místě než na kterém působí snižování dosažitelného maxima účinku 8 Desenzitizace receptorů snížení citlivosti receptorů po opakovaném působení agonistů homologní x heterologní Tachyfylaxe – akutní léková tolerance snížená citlivost k účinné látce vyvíjející se rychle (minuty) reaktivita se vrací po bioeliminaci dané látky Tolerance - vzniká při opakovaném podávání léčiva (dny – týdny) k dosažení původního účinku -) stále ↑ dávky reaktivita až určitou dobu po vysazení léčiva Hypersenzitivita receptorů zvýšení citlivosti receptorů po dlouhodobé blokádě receptoru antagonistou Rebound fenomén nebezpečný návrat do původního stavu po vysazení dlouhodobě podávaných léčiv způsobený hypersenzitivitou receptorů k endogenním ligandům např. beta blokátory jako antihypertenziva Regulace počtu receptorů deficit x nadbytek mediátorů 9 Rozdělení receptorů Podle lokalizace 1) v buněčné membráně 2) v cytoplazmě 3) v membránách organel Podle způsobu transdukce signálů 1) ionotropní 2) metabotropní 3) receptory s enzymovou aktivitou 4) regulující gen. transkripci Podle fyziologických ligandů R pro: Ach biogenní aminy (DOP, NA, A, 5-HT3) AMK (GABA, Gly, NMDA) peptidy (endorfiny, enkefaliny,…) 1) Ionotropní receptory = ligandem řízené iontové kanály vazba ligandu otevření iont. kanálu př.: acetylcholin GABA-A glutamát serotonin Katzung BG, 2001 Nikotinový receptor 10 Remedia 1998 GABAA receptor 2) Metabotropní receptory = receptory spřažené s G-proteiny transmembránový receptorový protein tvořen polypeptidovým řetězcem 7x prostupuje membránou Receptory: muskarinové M adrenergní α1,2, β1,2,3 dopaminergní GABAB 5-HT1, 5-HT2 peptidových hormonů Metabotropní receptory G-protein transducent schopný vázat a rozkládat GTP 3 podjednotky: α, β, γ 2 hlavní systémy: receptor – adenylylcykláza (kaskáda cAMP) aktivace: β-mimetika, DOP, His, GLU, ACTH inhibice: M2, α2, D2, adenosinové A1, opioidní δ receptor – fosfolipáza C (IP3, DAG) hormony, NT 11 Systém druhých poslů – cAMP, PKA Receptor – fosfolipáza C (IP3, DAG) 3) Receptory spojené s enzymy Inzulinový R ve všech živočišných bb. (hl. hepatocyty a adipocyty) aktivace tyrosinkinázy -) ↑ syntéza a ↓ rozklad glykogenu 12 4) Receptory regulující genovou transkripci lipofilní hormony pronikají buněčnou membránou do cytosolu a regulují proteosyntézu steroidní hormony, T3, T4, vit. D, retinoidy transdukce trvá hod - dny Receptory - shrnutí Základy farmakokinetiky 13 Farmakokinetika = absorpce, distribuce, biotransformace, exkrece léčiv a jejich vztah k farmakologickým (terapeutickým i toxickým) účinkům léčiv „CO DĚLÁ ORGANISMUS S LÉČIVEM“ primární farmakokinetické parametry biologická dostupnost distribuční objem clearance poločas eliminace biologická dostupnost ABSORPCE DISTRIBUCE ELIMINACE clearance poločas eliminace distribuční objem POHYB LÉČIV V ORGANISMU LÉČIVO ABSORPCE Absorpce Rychlost a rozsah absorpce Cmax- max. koncentrace léčiva v plazmě po jednorázovém podání Tmax- čas, kdy léčivo dosáhne max. koncentrace v plazmě (rychlost) F - biologická dostupnost (rozsah) jaký podíl z podané dávky se dostane do systémové cirkulace extravaskulární podání: 0-100% (resp. 0-1) nitrožilní: 100% = 1 14 čas p.o. podání AUC Distribuce rozdělení látky do kompartmentu tekutin a tkání závisí na: vazbě na bílkoviny (krevní plazmy, tkání) PŮSOBÍ JEN VOLNÁ LÁTKA!!! permeabilitě membrán průtoku krve orgány Distribuční objem Vd = hypotetický poměr mezi i.v. dávkou látky (D) a její koncentrací (C) v krvi nebo plazmě Vd = D / C - litr/kg hmotnosti pacienta Eliminace Biotransformace (metabolismus) chemická přeměna biodegradace bioaktivace (prodrug: bromhexin - ambroxol) Exkrece vyloučení přeměněných i chemicky nezměněných látek ledviny, játra – žluč, plíce, kůže, mléčná žláza téměř 100% nezměněně např. digoxin, gentamicin 15 Smysl biotransformace 1/ deaktivovat 2/ vyloučit cizorodé látky převést látky rozpustné v tucích (které mohou projít membránami a tedy být znovu v ledvinách reabsorbovány) na rozpustné ve vodě převést méně polární látky na více polární Dvě fáze biotransformace: Fáze I oxidace redukce hydrolýza Fáze II konjugace - vzniknou neaktivní látky spojení s kyselinou glukuronovou – („glukuronidace“) nejčastější sírovou octovou vzniklé produkty jsou často reaktivnější a toxičtější než původní látka Clearance (CL) CL = schopnost organizmu eliminovat látku CL = Vd . ke (l/hod, ml/min, ml/s) ke = eliminační konstanta = objem biologické tekutiny, která se za daný čas zcela očistí od sledované látky Specifikace dle orgánu eliminace: renální, jaterní, plicní povahy eliminace: metabolická, exkreční referenční tekutiny: plazma, krev CLtot = systémová clearance 16 Poločas eliminace (t ½) = doba za kterou se eliminuje polovina aktuálně přítomné látky v organizmu léčivo je úplně odstraněno za 4-5 biologických poločasů Děkuji za pozornost.