Výzkum a vývoj nových léčiv

Fáze vývoje:

1)      molekulové modelování vztahu receptor-ligand (in silico analýzy), syntéza a výběr nadějných
chemických látek


2)      preklinické hodnocení

-        in vitro: buněčné linie, izolované orgány…

-        in vivo: pokusná zvířata, zvířecí modely onemocnění

-        součástí také studie toxicity (teratogenita, kancerogenita, mutagenita, reprodukční
toxicita)

-        stanovení LD[50]


3)      klinické hodnocení

I. fáze – zdraví dobrovolníci

II. fáze – pilotní pokus s nemocnými

III. fáze – rozšířená studie s nemocnými, srovnání s dostupnou léčbou, placebem

při úspěchu následuje registrace léčiva

IV. fáze – poregistrační hodnocení

-        pojem placebo, zaslepení studie, randomizace, informovaný souhlas

-        hlášení nežádoucích účinků a farmakovigilance


Registrace léčiv

-        bez registrace nesmí léčivo na trh – s určitými výjimkami, kt. povoluje MZČR

-        vyžaduje podrobnou dokumentaci z předklinického a klinického hodnocení, např. také návrh
obalu a PIL apod.

-        generika – pouze průkaz bioekvivalence s existujícím přípravkem

-        registrační řízení provádí SÚKL – odborné posouzení žádosti o registraci

-        držitel registrace, rozhodnutí o registraci


-        Národní procedura – pro ČR

-        Evropská procedura – pro státy EU

-        Vzájemné uznávání – zjednodušená procedura mezi státy EU


Propagace léčiv: Zákon č. 40/1995 Sb. o regulaci reklamy

-        Reklama zaměřená na širokou veřejnost vs. reklama zaměřená na odborníky – jiné podmínky



Lokální anestetika (LA)

-        vyvolávají místní znecitlivění a ztrátu vnímání bolesti (se zachováním svalových pohybů)

-        MÚ: blokáda Na^+ kanálů – zamezují vzniku a vedení akčního potenciálu

-        Další farmakoterapeuticky využitelné účinky:

-        vazodilatační (blokáda vláken sympatiku)

-        antiarytmický (ovlivnění Na^+ kanálů v myokardu)

Nežádoucí účinky:

-        Vyplývající z MÚ: ovlivnění Na^+ kanálů např. buněk CNS (trnutí jazyka, třes, křeče) a
myokardu (poruchy srdečního rytmu)

-        Nevyplývající z mechanismu účinku: alergie (i při lokální aplikaci)


Chemická struktura LA

LA jsou amfifilní látky:         lipofilní aromatická skupina + hydrofilní dusíkatý zbytek
(ionizovatelný)

propojeny esterovou nebo amidovou vazbou

Klasifikace a detail MÚ:

Estery – kokain, prokain, benzokain, tetrakain

-        Průnik pouze do cytoplazmatické membrány (CM) → narušení funkce kanálu

Amidy – lidokain, trimekain, mepivakain, artikain, bupivakain, ropivakain, cinchokain

-        Průnik přes CM do cytosolu → narušení funkce kanálu


Fyzikálně-chemické vlastnosti LA

-        Přes membrány proniká nedisociovaná forma (LA)

-        Vlastní účinek v buňce na Na^+ kanál má disociovaná forma (LAH^+)

-        LA jsou slabé báze, jejich účinnost je závislá na pH tkáně = na poměru
ionizované/neionizované formy

Fyziologická tkáň: pH = 7,35

LA.HCl          25% LA          absorbuje se    → v buňce: LA 10% + H^+ → 90% LAH^+ působí

                        75% LAH^+     neabsorbuje se

= Ve fyziologickém prostředí se absorbuje 25 % z podané dávky, v buňce se na aktivní formu přemění
90% z tohoto množství


Zánětlivá tkáň: pH = 6,4

LA.HCl          4%       LA      absorbuje se    → v buňce: LA 10% + H^+ → 90% LAH^+ působí

                        96% LAH^+     neabsorbuje se

= V zánětlivé se absorbují pouze 4 % z podané dávky, v buňce se na aktivní formu přemění 90%
z tohoto množství


Farmakokinetika LA

-        Absorpce: závisí na koncentraci v místě vpichu, dávce LA, fyz-chem vlastnostech LA a na
prokrvení tkáně (uplatňuje se jen při podání na kůži a sliznice)

-        Průnik do nervu závisí na jeho průměru a myelinizaci (do 5 min.)

-        Amidy – silná vazba na plazm. bílkoviny, dlouhý biolog. poločas, metabolizace v játrech
(CYP450), nealergizují

-        Estery – slabá vazba na plazm. bílkoviny, hydrolyzovány rozštěpením esterové vazby
plazmatickými esterázami v krvi (metabolity – alergeny!)

Vazokonstrikční přísady (adrenalin, noradrenalin, nafazolin)

-        Kompenzace vazodilatačního působení = zpomalují rychlost absorpce LA z místa aplikace do
systémové cirkulace → prodlužují dobu účinku + zvýšení účinku

-        Sníží hladinu LA v krvi o 30-50% → snížení NÚ, toxicity

-        NÚ: riziko místní ischemické nekrózy


Zástupci esterových LA

-        kokain – první známé LA (použití od 1884); dnes minimálně v oftalmologii, ORL – povrchová
anestezie

-        prokain – pomalý nástup účinku, infiltrační a svodná anestezii (nevstřebává se kůží)

-        tetrakain – rychlý nástup účinku, toxicita → pouze pro povrchovou anestezii ústní dutiny a
hltanu (kombinace s chlorhexidinem – antiseptikum)

-        benzokain

Zástupci amidových LA

-        trimekain – univerzální, pro všechny typy lokální anestezie, používán i jako antiarytmikum

-        lidokain – univerzální lokální anestetikum, používán i jako antiarytmikum

-        mepivakain - stomatologie, má vlastní vazokonstrikční účinek

-        bupivakain, levobupivakain – epidurální anestezie v porodnictví, riziko kardiotoxicity

-        prilokain – jen povrchová anestezie

-        chinchokain – lokální anestezie u hemoroidů (masti, gely)


Způsoby aplikace LA

Povrchová anestezie

-         nervová zakončení ve sliznici

-         roztoky, gely, masti, spreje, čípky

-         sliznice, rohovka, jícen, dýchací cesty, močové cesty

Infiltrační anestezie

-         infiltrace partií, v nichž bude výkon proveden

-         subkutánní, intradermální, intramuskulární

-         blokace senzorických zakončení a drobných nervů

-         nízké koncentrace LA i vazokonstrikční přísady

Svodná anestezie

-         bloky velkých senzitivních nervů a pletení

-         epidurální → blokáda kořenů míšních nervů

Subarachnoideální anestezie

-         intrathekální (uvnitř mozkových plen), míšní, spinální, lumbální anestezie

-         aplikace do páteřního kanálu, vždy bez vazokonstrikční přísady