HypolipidemikaHypolipidemika Tento studijní materiál slouží výhradně pro výuku praktických cvičení předmětu Farmakologie II studentů VL a ZL Lékařské fakulty MU. Představuje stručné podklady pro přípravu k probírané látce a osnovu pro záznam vlastních poznámek ve výuce. Vysvětlující doplnění, aktuální údaje a prohloubení obsahu jsou předmětem jednotlivých cvičení. ZZáákladnkladníí krevnkrevníí lipoproteinylipoproteiny SloSložženeníí lipoproteinlipoproteinůů MetabolismusMetabolismus lipoproteinlipoproteinůů DyslipidDyslipidéémiemie •• zmzměěna koncentrace cholesterolu a/nebo TG a/nebona koncentrace cholesterolu a/nebo TG a/nebo HDL cholesteroluHDL cholesterolu –– detekce vzorkdetekce vzorkůů ssééra po 10ra po 10--ti hod lati hod laččnněěnníí •• pompoměěr Tr T--ChCh / HDL/ HDL--ChCh == aterogennaterogenníí indexindex –– ideideáálnlněě apoapo--B /B / apoapo--A1A1 –– optimoptimáálnlníí hodnotahodnota << 55 –– ((<< 4 u osob se4 u osob se ↑↑ KVS rizikem)KVS rizikem) •• ↑↑ ↑↑ kardiovaskulkardiovaskuláárnrníí rizikoriziko –– PLASMATICKPLASMATICKÉÉ HLADINY LIPIDHLADINY LIPIDŮŮ ((mmmolmol.. ll--11)) TCTC < 5. 2 5. 2< 5. 2 5. 2 -- 6. 5 66. 5 6.. 55 -- 7. 8 > 7. 87. 8 > 7. 8 TGTG < 2. 3< 2. 3 2, 02, 0 -- 2. 5 2. 52. 5 2. 5 -- 4. 6 > 4. 64. 6 > 4. 6 LDLLDL < 4. 1< 4. 1 4. 04. 0 -- 5. 0 5. 05. 0 5. 0 –– 5. 5 > 5. 55. 5 > 5. 5 HDLHDL žž > 1. 2> 1. 2 < 1. 0 < 0. 8< 1. 0 < 0. 8 HDL mHDL m > 1. 4> 1. 4 < 1. 2 < 1. 0< 1. 2 < 1. 0 HDLHDL LDLLDL normnormáálnlníí mmíírnrnéé ststřřednedníí ttěžěžkkéé rizikoriziko >> -- 00.. 2525 0. 20. 2 –– 0. 250. 25 < 0. 2< 0. 2 << 0. 2<< 0. 2 DyslipidDyslipidéémiemie •• primprimáárnrníí •• sekundsekundáárnrníí (zp(způůsobensobenéé jiným onemocnjiným onemocněěnníím)m) –– –– –– –– KlasifikaceKlasifikace hyperlipoproteinhyperlipoproteinéémimiíí TypTyp ↑↑ lipoproteinlipoprotein ↑↑ lipidlipid KlasifikaceKlasifikace Vztah kVztah k ICHSICHS I chylomikrony TG deficience LPL → Familiární hypertriacylglycerolémie Žádný IIa LDL Cholesterol defekt LDL-receptoru → Familiární hypercholesterolémie ↑ IIb LDL + VLDL Cholosterol + TG Familiární / kombinovaná hyperlipoproteinémie ↑ III β-VLDL Cholosterol + TG Familiární dysbetalipoproteinémie ↑ IV VLDL TG Familiární hypertriacylglycerolémie ↑ V VLDL + chylomikrony TG Smíšená hypertriacylglycerolémie ↑ ? ÚÚččelel aplikaplikaacece:: prevence infarktu myokarduprevence infarktu myokardu prevence dalprevence dalšíších komplikacch komplikacíí (iktus, ICH perifern(iktus, ICH periferníích cch céév)v) HlavnHlavníí úúččinek:inek: profylaktickprofylaktickéé snisnižžovováánníí tvorbytvorby aterosklerotickýchaterosklerotických plplááttůů zuzužžujujííccííchch ccéévnvníí lumenlumen RizikovRizikovéé faktory ufaktory u hyperlipidemiehyperlipidemie:: vysokvysokáá hladina CH a lipidhladina CH a lipidůů v krviv krvi (z diety,(z diety, syntsynt.. de novode novo)) vysoký TKvysoký TK koukouřřeneníí obezita, diabetes mellitusobezita, diabetes mellitus sedavý zpsedavý způůsobsob žživotaivota HYPOLIPIDEMIKAHYPOLIPIDEMIKA ReRežžimovimováá opatopatřřeneníí •• zzáákaz koukaz kouřřeneníí, pravideln, pravidelnáá fyzickfyzickáá aktivita a dietnaktivita a dietníí opatopatřřeneníí –– snsníížženeníí nadvnadvááhy, obsahu tukhy, obsahu tukůů ve stravve stravěě (p(přředevedevšíšímm žživoivoččiiššných)ných) a zvýa zvýššeneníí obsahu pobsahu přřijijíímanmanéé vlvláákninykniny LLééččivaiva dyslipiddyslipidéémimiíí 1.1. snisnižžujujííccíí plazmatický cholesterolplazmatický cholesterol –– snisnižžujujíí intestinintestináálnlníí (re)absorpci(re)absorpci žžluluččových kyselin/cholesteroluových kyselin/cholesterolu •• IONTOMIONTOMĚĚNINIČČE, EZETIMIBE, EZETIMIB –– inhibujinhibujííccíí syntsyntéézu cholesterolu a VLDLzu cholesterolu a VLDL •• STATINY, KYS. NIKOTINOVSTATINY, KYS. NIKOTINOVÁÁ –– zvyzvyššujujííccíí clearanceclearance cholesterolucholesterolu •• PROBUKOLPROBUKOL 2.2. snisnižžujujííccíí plazmatickplazmatickéé TGTG –– ovlivovlivňňujujííccíí syntsyntéézu VLDLzu VLDL •• KYS. NIKOTINOVKYS. NIKOTINOVÁÁ –– ovlivovlivňňujujííccíí konverzi plazmatickýchkonverzi plazmatických lipoproteinlipoproteinůů •• FIBRFIBRÁÁTYTY 1. L1. Lééččivaiva ↓↓↓↓↓↓↓↓ plazmatický CHplazmatický CH a. snižující intestinální (re)absorbci žlučových kyselin / CH IONTOMIONTOMĚĚNINIČČEE EZETIMIBEZETIMIB b. inhibující syntézu CH a VLDL STATINYSTATINY KYSELINA NIKOTINOVKYSELINA NIKOTINOVÁÁ c. zvyšující clearance CH PROBUKOLPROBUKOL IONTOMĚNIČE (pryskyřice) cholestyramincholestyramin,, colestipolcolestipol,, colesevelamcolesevelam synteticksyntetickéé pryskypryskyřřice, kterice, kteréé ve stve střřevnevníím lumm lumenen vváážžouou žžluluččovovéé kyselinykyseliny 1g nav1g naváážže 100 mge 100 mg →→ snsníížžený nený náávratvrat ŽŽKK do jaterdo jater →→ zvýzvýššenenáá syntsyntéézaza ŽŽK zK z cholesterolucholesterolu (aktivace 7(aktivace 7--αα--hydroxylhydroxyláázyzy)) →→ zvzvýýššenenéé vychytvychytáávváánníí LDL jLDL jáátrytry ((upup--regulace LDLregulace LDL--receptoru)receptoru) →→ mobilizace cholesterolu z tkmobilizace cholesterolu z tkáánníí a odstrana odstraněěnníí z krvez krve kombinace sekombinace se …… Iontoměniče (pryskyřice) FFKK:: nevstnevstřřebebáávajvajíí sese (1 mil.(1 mil. D)D), nemetabolizuj, nemetabolizujíí sese →→ NNÚÚ:: ččastastéé a komplikuja komplikujíí llééččbubu (hlavn(hlavněě spoluprspoluprááci pacienta)ci pacienta) •• zzáácpa, nadýmcpa, nadýmáánníí,, malabsorbcemalabsorbce vitvit. K,. K, suchsucháá,, olupujolupujííccíí sese kkůůžžee •• ↑↑↑↑↑↑↑↑ TAG, ALP,TAG, ALP, transamintransamináázz •• interakceinterakce sese sousouččasnasněě podanýmipodanými llééččivivyy -- ↓↓ biolbiol. dostupnosti. dostupnosti •• 1 hod p1 hod přřed nebo 4 hod po pryskyed nebo 4 hod po pryskyřřicicíích (vazba ve stch (vazba ve střřevevěě !)!) •• colesevelamcolesevelam mmáá nejninejnižžšíší NNÚÚ •• poupoužžititíí taktakéé ppřři obstrukcii obstrukci žžluluččových cestových cest propro ↓↓ koncentracekoncentrace ŽŽKK EZETIMIBEZETIMIB •• inhibitor stinhibitor střřevnevníí absorpceabsorpce vvššech sterolech sterolůů ((fytofyto-- a cholesterolu)a cholesterolu) prostprostřřednictvednictvíím blokm blokáády transportndy transportníího proteinu*ho proteinu*→→ snsníížžený pený přříísunsun cholesterolu ze stcholesterolu ze střřeva do jatereva do jater •• zzáákladnkladníí úúččinek:inek: snsníížženeníí LDLLDL •• synergie sesynergie se statinystatiny (p(přři soui souččasnasnéém podm podáánníí –– redukce LDL aredukce LDL ažž o 25%)o 25%) FK:FK: p.o. rychlp.o. rychláá absorpce, konjugovabsorpce, konjugováán na aktivnn na aktivníí glukuronidglukuronid –– enterohepatenterohepatáálnlníí cirkulacecirkulace -- dlouhý Tdlouhý T1/21/2 (22 hod), z 80% vylu(22 hod), z 80% vyluččovováánn žžluluččíí NNÚÚ:: bolesti hlavy, GITbolesti hlavy, GIT dyskomfortdyskomfort –– nelze kombinovat s iontomnelze kombinovat s iontoměěniniččii *Niemann Pick C1 Like 1 (NPC1L1) STATINYSTATINY simvastatinsimvastatin,, lovastatinlovastatin,, fluvastatinfluvastatin,, pravastatinpravastatin atorvastatinatorvastatin,, rosuvastatinrosuvastatin (dlouhodobé půs.) MMÚÚ:: ↓↓ cholesterolucholesterolu vv hepatocytechhepatocytech →→ ↑↑ syntsyntééza LDLza LDL--receptorreceptorůů v jv jáátrechtrech ((upup--regulace LDLregulace LDL recrec.).) →→ ↑↑ vychytvychytáávváánníí cholesterolu jcholesterolu jáátrytry →→ ↑↑ clearenceclearence LDLLDL SyntSyntééza cholesteroluza cholesterolu HMG-CoA-reduktáza STATINYSTATINY FKFK:: lovalova-- aa simvastatinsimvastatin prolprolééččivaiva 30% absorpce ze st30% absorpce ze střřevaeva výraznývýrazný firstfirst--passpass effecteffect v jv jáátrechtrech • metabolizovány hlavně CYP3A4 a 2C9 (u novějších) • inhibicí CYP3A4 (např. ketokonazolem, makrolidová ATB, fibráty…) → kumulace a projevy toxicity • simvastatin metabolizován pouze na CYP3A4 –↑ riziko interakcí ! koncentrovány v játrech vyluč. žlučí; pravastatin vylučován také ledvinami STATINYSTATINY I:I: hypercholesterolhypercholesteroléémiemie sese ↑↑LDLLDL (sni(snižžujujíí ppřřii monoterapiimonoterapii oo cca 40 %)cca 40 %) v kombinaci s iontomv kombinaci s iontoměěniniččii –– snsníížženeníí LDL aLDL ažž o 60%o 60% pleiotropnpleiotropníí ((extralipidovextralipidovéé)) úúččinky statininky statinůů:: KI:KI: gravidita, laktace, dgravidita, laktace, děěti (omezenti (omezenéé zkuzkuššenosti), jaternenosti), jaterníí onemoconemoc.. STATINYSTATINY NNÚÚ:: jaternjaterníí poruchy:poruchy: ↑↑ aktivity transaminaktivity transaminááz az a kreatinkinkreatinkináázy (nutno monitorovat!)zy (nutno monitorovat!) myozitidymyozitidy kosternkosterníích svalch svalůů (0,5% pacient(0,5% pacientůů) m) můžůžee vvéést ast ažž kk rhabdomyolýzerhabdomyolýze a selha selháánníí ledvinledvin (nejv(nejvíícece po kombinacipo kombinaci simvastatinsimvastatin ++ gemfibrozilgemfibrozil; obecn; obecněě ss FIBRFIBRÁÁTY a inhibitory CYP3A4)TY a inhibitory CYP3A4) interakce!!interakce!! INTERAKCE s lINTERAKCE s lééččivy, jeivy, ježž mohou ovlivnit koncentrace statinmohou ovlivnit koncentrace statinůů CYP 450CYP 450 úúččinekinek llééččivaiva ↑↑ plasmatplasmat.. konckonc.. cyklofosfamidcyklofosfamid,, cyklosporincyklosporin,, inhibice 3A4inhibice 3A4 statinstatinůů diazepamdiazepam,, ketokonazolketokonazol,, kodein,kodein, nifedipinnifedipin,, verapamilverapamil,, lidokainlidokain,, grapovýgrapový ddžžus . . .us . . . ↓↓↓↓↓↓↓↓ plasmatplasmat..konckonc.. barbiturbarbiturááty,ty, karbamazepinkarbamazepin,, indukce 3A4indukce 3A4 statinstatinůů fenytoinfenytoin,, rifampicinrifampicin,, primidonprimidon . . .. . . ↑↑ plasmatplasmat..konckonc.. amiodaron,amiodaron, cimetidincimetidin,, inhibice 2C9inhibice 2C9 fluvastatinufluvastatinu fluoxetinfluoxetin,, izoniazidizoniazid,, ketokonazolketokonazol,, metronidazolmetronidazol . . .. . . ↓↓↓↓↓↓↓↓ plasmatplasmat..konckonc.. barbiturbarbiturááty,ty, karbamazepinkarbamazepin,, indukce 2C9indukce 2C9 fluvastatinufluvastatinu fenytoinfenytoin,, rifampicinrifampicin . . .. . . KYSELINAKYSELINA NIKOTINOVNIKOTINOVÁÁ ((niacinniacin)) derivderiváátyty:: acipimoxacipimox,, xantinolxantinol nikotinnikotináátt MMÚÚ:: snsníížženeníí syntsyntéézy TG (azy TG (ažž o 60 %)o 60 %) –– ne plnne plněě objasnobjasněěnn ↓↓ VLDL z jaterVLDL z jater →→ nnááslednsledněě ii LDLLDL,, nutnnutnéé ↑↑↑↑ ddáávky nevky nežž ppřřii suplementacisuplementaci vitamvitamíínunu FK:FK: rozpustný ve vodrozpustný ve voděě, p.o. snadn, p.o. snadnáá absorpce,absorpce, mtbmtb. v. v jjáátrech, exkrece ledvinamitrech, exkrece ledvinami I:I: vvššechnyechny dyslipoproteindyslipoproteinéémiemie (sni(snižžuje hladinu TG auje hladinu TG ažž o 60%o 60% a CH o 15a CH o 15--30%)30%) KYSELINAKYSELINA NIKOTINOVNIKOTINOVÁÁ ((niacinniacin)) NNÚÚ:: typickýtypický rashrash fenomfenoméénn –– ččasem vymizasem vymizíí kokožžnníí zarudnutzarudnutíí (nejvýrazn(nejvýrazněějjšíší na hlavna hlavěě, krku a horn, krku a horníí ččáásti trupusti trupu -- uvolňování PGD2uvolňování PGD2)) prurituspruritus (m(míírnrníí podpodáánníí ASA)ASA) hyperurikhyperurikéémie (KI dna),mie (KI dna), GIT obtGIT obtíížže, hyperglyke, hyperglykéémie,mie, glykosurieglykosurie regreg. pouze. pouze kombinace s laropiprantem (antagonista(antagonista PGDPGD22 recrec.. -- zabrzabráánníí rashrash fenomfenoméénu!!!)nu!!!) PPROBUKOLROBUKOL MMÚÚ:: vytvvytváářříí strukturnstrukturněě pozmpozměěnněěný LDLný LDL →→ odstraodstraňňovováánn rychlejirychleji z obz oběěhuhu nenežž normnormáálnlníí LDLLDL antioxidantantioxidant --brbráánníí vzniku oxidovaných LDLvzniku oxidovaných LDL,, a ta tíímm vzniku pvzniku pěěnových bunnových buněěkk ↓↓ HDL!HDL! ssnníížženeníí LDLLDL--cholesterolu o 15cholesterolu o 15 –– 20%20% FFK:K: ššpatnpatnáá absorpce z GITabsorpce z GIT –– vysokvysokáá liposolubilitaliposolubilita →→ eliminaceeliminace nněěkolikkolik týdntýdnůů popo ukonukonččeneníí llééččbyby NNÚÚ:: GITGIT potpotíížžee ((prprůůjemjem ajaj.),.), bolestibolesti hlavyhlavy,, zzáávratvratěě 2. L2. Lééččivaiva ↓↓↓↓↓↓↓↓ plazmatickplazmatickéé TGTG a. ovlivňující syntézu VLDL KYS. NIKOTINOVÁ b. ovlivňující konverzi plazmatických lipoproteinů FIBRÁTY •• normnormáálnlníí plazmatickplazmatickéé koncentrace TGkoncentrace TG –– 22 mmolmmol/l (1,7)/l (1,7) •• ↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑ konckonc.. TGTG –– riziko pankreatitidyriziko pankreatitidy •• ststřřednedněě ↑↑↑↑↑↑↑↑ koncentrace TG v kombinaci s plazmatickoukoncentrace TG v kombinaci s plazmatickou koncentrackoncentracíí HDL pod 1HDL pod 1 mmolmmol/l/l –– riziko rozvoje aterosklerriziko rozvoje ateroskleróózyzy •• mmíírnrněě ↑↑↑↑↑↑↑↑ TGTG -- dieta +dieta + ωω3 PUFA3 PUFA FIBRFIBRÁÁTYTY fenofibrfenofibráátt,, ciprofibrciprofibráátt,, bezafibrbezafibráátt ((gemfibrozilgemfibrozil,, klofibrklofibráátt)) MMÚÚ:: agonistagonistéé jaderných PPARjaderných PPAR--αα** recrec.. -- inhibujinhibujíí produkci VLDL jprodukci VLDL jáátry atry a ↑↑ katabolismus VLDLkatabolismus VLDL (↑ aktivity LPL) ↓↓ cirkulujcirkulujííccíích VLDL (TG) o 35%ch VLDL (TG) o 35% →→ ↓↓ celkovcelkovéého a LDLho a LDL-- cholesterolucholesterolu mmíírnrněě ↑↑↑↑↑↑↑↑ HDLHDL (pokles TG uvoln(pokles TG uvolníí kapacitu HDL pro vazbu esterkapacitu HDL pro vazbu esterůů cholesterolu)cholesterolu) I:I: kromkroměě familifamiliáárnrníí hypertriglyceridhypertriglyceridéémiemie (typ I(typ I -- deficiencedeficience LPL)LPL) FK:FK: dobrdobráá absorpce ze stabsorpce ze střřeva,eva, ↑↑vazba navazba na bbíílklk.,., enterohepatenterohepatáálnlníí cirkulace, exkrece hlavn, exkrece hlavněě ledvinamiledvinami **peroxisomeperoxisome proliferatorproliferator--activatedactivated receptorsreceptors FIBRFIBRÁÁTYTY NNÚÚ:: nauzeanauzea, zvracen, zvraceníí, riziko vzniku, riziko vzniku žžlulučč. kamen. kamenůů ((↑↑CH veCH ve žžlulučči)i), myalgie,, myalgie, úúnavanava –– nebezpenebezpeččnnéé myozitidymyozitidy aažž rhabdomyolýzarhabdomyolýza,, arytmiearytmie –– ↑↑↑↑↑↑ riziko se statiny!riziko se statiny! –– klofibrklofibráátt-- chronickchronickáá toxicitatoxicita ((choleliticholelitiáázaza,, ↑↑↑↑↑↑↑↑ celkovcelkovéé mortality)mortality) KI:KI: jaternjaterníí postipostižženeníí,, ↓↓ renrenáálnlnííchch fcfcíí OOSTATNSTATNÍÍ HYPOLIPIDEMICKYHYPOLIPIDEMICKY ÚÚČČINNINNÉÉ LLÁÁTKYTKY •• ABSORBABSORBOVATELNOVATELNÉÉ –– esenesenciciáálnlníí ffososffolipidolipidyy –– vitaminvitaminyy C a EC a E –– magnesiummagnesium –– heparinoidheparinoidyy •• NNEEABSORBABSORBOVATELNOVATELNÉÉ:: –– neomycinneomycin –– rostlinnrostlinnéé sterolsterolyy –– sitosterolsitosterol,, sitostatolsitostatol –– medicinmedicináálnlníí uhluhlíí –– vlvláákniny v dietkniny v dietěě