23.9.2011
1
Antihypertenziva
PharmDr. Jan Juřica, Ph.D
Tento studijní materiál slouží výhradně pro výuku praktických cvičení
předmětu Farmakologie II studentů VL a ZL lékařské fakulty MU.
Představuje stručné podklady pro přípravu k probírané látce a osnovu pro záznam
vlastních poznámek ve výuce. Vysvětlující doplnění, aktuální údaje a prohloubení
obsahu jsou předmětem jednotlivých cvičení.
Arteriální hypertenze
• opakované zvýšení krevního tlaku
(TK) 140/90 mm Hg prokázané alespoň u 2 ze 3
měření TK, pořízených při nejméně 2 návštěvách u
lékaře
• prevalence v dospělé populaci 20-30 %
• Rizikový faktor:
Klasifikace hypertenze podle WHO a Mezinárodní
společnosti pro hypertenzi (pro dospělé)
STK
mm Hg
DTK
mm Hg
Optimální
Normální
Vyšší normální tlak
Mírná hypertenze
Středně těžká hypertenze
Těžká hypertenze
Izolovaná systolická hypertenze
< 120
< 130
130 - 139
140 - 159
160 - 179
> 180
ł 160
a
a
nebo
nebo
nebo
a
a
< 80
< 85
85 - 89
90 - 99
100 - 109
> 110
< 90
23.9.2011
2
Klasifikace arteriální hypertenze podle etiologie
• Primární (esenciální) – asi 95 % všech nemocných s
hypertenzí; multifaktoriální choroba bez známé organické
příčiny.
• Sekundární – onemocnění se zjistitelnou organickou
příčinou, jejímž důsledkem je zvýšení krevního tlaku.
-
-
-
-
Terapie
arteriální hypertenze
• Cíl: dosažení hodnot TK pod 140/90 mm Hg
u pac. s vysokým KVS rizikem nebo DM
pod 130/85 mm Hg
Nefarmakologické přístupy:
Změna životního stylu- omezení příjmu Na, kouření,
alkoholu, NSAIDs, kortikoidů
-
-
Farmakoterapie
hypertenze
1. ACE-inhibitory (ACE-I)
2. Blokátory receptorů angiotenzinu II
3. Inhibitory reninu
4. Blokátory Ca++ kanálů
5. Diuretika
6. Betablokátory
7. Látky působící centrálně
8. Alfa-blokátory
9. Látky s přímým vazodilatačním působením
10. Ganglioplegika
11. Látky blokující adrenergní neurony
23.9.2011
3
1. ACEi
Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu
1. ACEi
Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu
1. ACEi
Léčiva 1. volby v terapii hypertenze
Mechanismus účinku:
1) reverzibilní inhibice ACE
2) blok degradace bradykininu
Rozsah poklesu TK závisí na aktivitě RAA systému
před zásahem (množství Na, objem plasmy, podání diuretik)
23.9.2011
4
1. ACEi
Účinky:
Pokles TK -
↓
aldosteronu
Indikace:
hypertenze
…
…
…
1. ACEi neblokují lokální alternativní cesty syntézy AT-II
angiotenzinogen
angiotenzin I
angiotenzin II
renin
ACE
nonreninové proteázy
katepsin
t-PA
chymáza
CAGE
CAGE (chymostatin senzitivní AT-II generující enzym v cévách
t-PA – tkáňový aktivátor plazminu
katepsin – sérová proteáza
1. ACEi
Captopril
Enalapril
Perindopril
Quinapril
Lisinopril
Spirapril
Trandolapril
Ramipril
3x 12,5 - 50 mg
2x 5 - 20 mg
1x 4 - 8 mg
1 -2x 5 - 20 mg
1x 20 - 80 mg
1x 6 mg
1x 2 - 4 mg
1x 2,5 - 10 mg
Zástupci Dávkování
23.9.2011
5
1. ACEi
Kinetika: transportéry pro malé peptidy
jaterní mikrosomální metabolismus (enalapril = proDrug)
VARIABILNÍ POLOČAS
NÚ: hypotenze
suchý dráždivý kašel
KI: těhotenství, kojení
stenóza renálních arterií
primární hyperaldosteronismus
1. ACEi
lékem volby:
stav po AIM,CMP
remodelace srdce, cév-hypertrofie LK,
srdeční selhání,
DM, hyperlipoproteinémie
(nezhoršují metabolické poměry)
2. Inhibitory rcp. pro angiotenzin II
„Sartany“
Mechanismus účinku:
Kompetitivní antagonismus ATII na receptorech AT1
Neovlivňují rozklad bradykininu – nevyvolávají kašel ☺
Účinky:
-
-
-
-
-
-
23.9.2011
6
2. Inhibitory rcp. pro angiotenzin II
2. Inhibitory rcp. pro angiotenzin II
„Sartany“
Indikace:
hypertenze
srdeční nedostatečnost
AIM
Protektivní účinek na ledviny při mikroalbuminurii
2. Inhibitory rcp. pro angiotenzin II
0 6 12 18 24
Telmisartan
Irbesartan
Olmesartan
Candesartan
Valsartan
Losartan
Eprosartan
plasmatický poločas (hod.)
23.9.2011
7
2. Inhibitory rcp. pro angiotenzin II
Kinetika: dobrá dostupnost bez ohledu na jídlo
aktivní metabolity (většinou stačí 1x denně)
NÚ: hypotenze
KI: těhotenství, kojení
stenóza renálních arterií
primární hyperaldosteronismus
ženy ve fertilním věku bez antikoncepce (?)
3. Antagonisté reninu
Mechanismus účinku:
protilátky
peptidová analoga N-terminálního konce
angiotensinogenu, tzv.“renin inhibující peptid“
neodštěpitelná analoga
3. Antagonisté reninu
23.9.2011
8
3. Antagonisté reninu
Zástupci
Enalkiren
Remikiren
Aliskiren
Zankiren
Ciprokiren
SPP635
SPP1148
Kinetika: potrava neovlivňuje účinek léčiva
Kombinuje se nejčastěji s
hydrochlorothiazidem nebo i AT II
NÚ: průjem, angioedém
4. Blokátory vápníkových kanálů
Mechanismus účinku:
4. Blokátory vápníkových kanálů
SOC = store-operated channels
LTCC= L-Type Calcium Channel
K-Ch= K+ channel
23.9.2011
9
4. Blokátory vápníkových kanálů
Účinky:
snižují TK systémovou vasodilatací
nevyvolávají ortostatickou hypotenzi
nepůsobí retenci Na+ (na rozdíl od ostatních vazodilatancií) ☺
metabolicky neutrální
nevedou k bronchokonstrikci
vedou k regresi hypertrofie LK
4. Blokátory vápníkových kanálů - zástupci
Dihydropyridiny -
1.Generace – nifedipin
2.Generace
-felodipin, isradipin, nisoldipin, nitrendipin, nilvadipin, nimodipin
3.Generace
amlodipin, lacidipin, lerkanidipin, manidipin, barnidipin, benidipin
Non-dihydropyridiny
diltiazem
verapamil
4. Blokátory vápníkových kanálů
Indikace:
hypertenze
angina pectoris
Interakce:
chinidin - hypotenze
diltiazem, verapamil – ne současně s β blokátory
(bradykardie)
verapamil x digoxin !!
23.9.2011
10
4. Blokátory vápníkových kanálů
Kinetika: variabilní dostupnost (diltiazem jen cca 20%)
variabilní poločas eliminace
(nifedipin vs. Amlodipin – 2 vs. 40 h)
intenzivní vazba na proteiny plasmy
metabolizace CYP
NÚ: hypotenze, bolest hlavy, reflex. tachykardie (DH pyridiny)
bradykardie (Non-DH pyridiny)
obstipace
KI: AV blok, srdeční selhání (verapamil, diltiazem)
tachykardie (DH pyridiny)
5. Diuretika
Mechanismus antihypertenzivního účinku:
-
-
působí
několika mechanismy přímo v ledvinách na různých
místech nefronu
Nejdůležitější místa zásahu:
proximální tubulus
vzestupné raménko Henleho kličky
distální tubulus
sběrné kanálky
5. Diuretika
Inhibitory
karboanhydrázy
Kličková
diuretika
K+ šetřící
diuretika
diuretika
Thiazidová
diuretika
Henleho klička
23.9.2011
11
5. Diuretika
Thiazidy - i- resorpce Na+ a Cl- v distálním tubulu
hydrochlorothiazid
chlorthalidon (analog thiazidů)
indapamid
metipamid
méně
saluretické
5. Diuretika
Thiazidy
Farmakokinetika: dobrá absorbce,
vyloučení močí v proximálním tubulu
Diuréza přetrvává až 12 h,
hypotenzivní účinek s latencí 3-4 dnů, při vysazení opět latence.
Indikace:
5. Diuretika
Kličková
velmi silné, krátké působení
vazodilatační účinek
ztráty Na, Cl, K, Ca, Mg
Indikace:
HT
plicní edém
městnavé srdeční selhání
hyperkalcémie
23.9.2011
12
5. Diuretika
Kličková - zástupci
furosemid
torasemid
k. etakrynová
5. Diuretika
Kalium šetřící
slabší diuréza, menší ztráty K+
brání reabsorbci Na+
- triamteren, amilorid
- antagonista aldosteronu - spironolakton
Indikace: kombinovaná terapie HT
5. Diuretika
Proximálního tubulu - Inhibitory karboanhydrázy
- ne pro terapii HT
Osmotická
- „táhnou“ osmotický ekvivalent vody
- v léčbě HT nepoužívané
(mannitol)
23.9.2011
13
5. Diuretika
NÚ:
-
-
-
KI:
dna ( především thiazidy)
renální selhání, hyperkalémie (K+ šetřící)
Relativní: těhotenství, metabolický syndrom
5. Diuretika
Inhibitory
karboanhydrázy
Kličková
diuretika
K+ šetřící
diuretika
diuretika
Thiazidová
diuretika
Henleova klička
6. Antagonisté beta adrenergních rcp.
= „betablokátory“
Mechanismus působení:
antagonist
23.9.2011
14
6.
6. Antagonisté beta adrenergních rcp.
= „betablokátory“
Mechanismy HT účinku není zcela objasněn
– teorie:
• tlumí aktivitu sympatiku centrálně i periferně
• potlačení výdeje reninu
• zmenšení srdečního výdeje i venózního návratu
• nastavení baroreceptorů
• stimul tvorby vasodilatačních prostaglandinů
• ↑ANF
• blokáda presynaptických β receptorů ↓uvolňování NA
• ↓presorické odpovědi na katecholaminy při stresu a námaze
6. Antagonisté beta adrenergních rcp.
= „betablokátory“
Farmakologický účinek:
-
-
-
-
-
23.9.2011
15
6. Antagonisté beta adrenergních rcp.
= „betablokátory“
Kardioprotektivní účinky:
• antiischemický- snížení srdeční práce = snížení spotřeby O2
• antiarytmický- zvýšením fibrilačního prahu
• vlivem bradykardie se prodlužuje diastola a zlepší se koronární
průtok
6. Antagonisté beta adrenergních rcp.
= „betablokátory“
Klasifikace betablokátorů
1
metipranolol, propranolol, timolol, nadolol, sotalolol
2
metoprolol, atenolol, bisoprolol, betaxolol, esmolol
3.
pindolol, bopindolol, oxprenolol, carteolol (glaukom, lok.)
4.
acebutolol, celiprolol
5.Ostatní- β1, α1, α2, vasodilatace (β2 ISA) = celiprolol
β1, β2, α1-labetalol, carvedilol
6. Antagonisté beta adrenergních rcp.
= „betablokátory“
starší β1 či s ISA
mladší NS
ICHS,AIM ne se silnou ISA
ICHS, AP vhodné více než jiné skupiny
DM II. malé dávky β1, s ISA
těhotenství β1, alfa+beta
bradykardie pod 50 s ISA
srdeční selhání carve,bisopr,metopr
ICHDK β1, s ISA,vasodil.
Hyperliproteinémie s ISA
perioperační HT esmolol
Výběr konkrétní látky:
23.9.2011
16
6. Antagonisté beta adrenergních rcp.
= „betablokátory“
I: KI:
7. Centrálně působící antihypetenziva
Agonisté imidazolinových receptorů
imidazolinový receptor odlišný od α rcp. v prodl. míše
I1,I2-receptory, I1 v CNS a ledvinách
↓ semulace srdce + cév sympaekem
↓ sekrece reninu
↓ semulace ledvin sympaekem
↓ sekrece vasopresinu
moxonidin
rilmenidin
7. Centrálně působící antihypetenziva
Centrální α2 agonisté
α –metyldopa – falešný prekurzor NA / stimulace α2
neovlivňuje glomerul. filtraci
klonidin - stimulace α2
-rebound fenomén
Centrální + periferní α2 agonisté
urapidil
23.9.2011
17
8. Alfa blokátory
selektivní reverzibilní α1-lytika
neovlivňují α2rcp. - nezvyšují NA
NÚ:
prazosin
doxazosin
terazosin
9. Přímé vazodilatátory
MÚ: interference s Ca++
přímá vazodilatace (arteriol = ↓riziko ortostat. hypotenze)
↓ chronická účinnost (endokrinní, vegetaevní regulace)
↑ reninu = ↑ perif. cévní rezistence
nevhodné k monoterapii, jen kombinace s BB
hydralazin
minoxidil
diazoxid
nitroprusid sodný
10. Ganglioplegika
MÚ: blokáda S i PS
→ řada NÚ (posturální hypotenze, neostré vidění,
xerostomie, obstipace, retence moči, impotence
trimetafan
Jen při HT krizi nebo operacích
23.9.2011
18
11. Látky blokující adrenergní neurony
MÚ: snížení vyplavování NA
guanethidin – vyplavení NA → presorická odpověď →
→ snížení („vyčerpání“) NA → vymizení presorické odpovědi
NÚ: ortostat. hypotenze, snížená renál, splanchn. perfuze
reserpin - ↓ NA v adren. neuronech (i ukládání NA)
NÚ: deprese, noční můry, parkins. sy.
posturální hypotenze, kongesce sliznic,
I: HT krize
Snížení srdečního
výdeje
Snížení periferní cévní
rezistence
α2 agonisté
β blokátory
ACEi,
antag. AT II
antag. reninu
Blokátory Ca++
kanálů
α blokátory
Blokátory rcp
pro AT II
Antagonisté aldosteronu
(kalium šetřící diuretika)
Diuretika
Kombinace antihypertenziv (vhodné a nejčastější)