Virové hepatitidy Prof. MUDr. Petr Husa, CSc. Klinika infekčních chorob, LF MU a FN Brno j0115884 Rozdělení virových hepatitid 1.Enterálně přenosné, nepřecházejí do chronicity •VH A •VH E – velmi vzácně do chronicity (IS) 2.Parenterálně přenosné, přecházejí do chronicity •VH B •VH C •VH D Zdravá játra Healthy Liver small Drawn Liver prezenční listina květen0011 Jaterní fibróza Fibrosis small Drawn Fibrosis prezenční listina květen0009 prezenční listina květen0010 Jaterní cirhóza Drawn Cirrhosis Cirrhosis prezenční listina květen0013 prezenční listina květen0014 Karcinom jater small Drawn Cancer Carcinoma cirhotik1 cirhotik3 cirhotik4 cirhotik5 CIH-VHC-caput medusae varixy6 varixy5 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 VH A 70 322 132 128 1648 1104 862 264 284 348 VH B 392 361 307 307 306 247 244 192 154 133 VH C 868 844 1022 980 974 836 709 812 794 873 VH E 36 37 35 43 65 99 72 163 258 218 Virové hepatitidy v ČR 2004-2013 j0178242 A B C D E genom RNA DNA RNA RNA RNA ID 15-50 30-180 15-180 30-180 15-60 enterálně ano ne ne ne ano krví vzácně ano ano ano ne sexuálně vzácně ano vzácně ano vzácně vertikálně ne ano vzácně ano ano chronicita ne ano ano ano vzácně (IS) vakcinace ano ano ne VH B ne imunoglob. ano ano ne VH B ne hepatitis a virus Virus hepatitidy A čeleď Picornaviridae, rod Hepatovirus – neobalený RNA, 27 nm Global_HepA_ITHRiskMap Zdroj: WHO 2008 Globální výskyt hepatitidy A Concentration of Hepatitis A Virus graph Koncentrace HAV v různých tělesných tekutinách Epidemiologie hepatitidy A •fekálně-orální cesta přenosu je rozhodující üznečištěné ruce nebo předměty denní potřeby ükontaminovaná pitná voda ükontaminované potraviny üparenterální nebo sexuální přenos je výjimečný •možnost vakcinace dlane VH A – epidemiologie •epidemie VH A pronásledují člověka od nepaměti, zejména v souvislosti s válečnými konflikty nebo přírodními katastrofami •největší známá epidemie – Šanghaj (1988) - více než 310 tisíc osob (konzumace sladkovodních měkkýšů) •ročně je celosvětově hlášeno asi 1,5 milionu klinicky manifestních hepatitid A, asymptomatických nebo nepoznaných infekcí je nesrovnatelně více •v České republice se v roce 1979 nakazilo ze zmrazených jahod (fekálně kontaminovaných) dovezených z Polska více než 40 tisíc lidí •v České republice byl v uplynulých 20 letech patrný stálý trend k poklesu incidence akutní hepatitidy A až na 70 případů v roce 2004 • • VH A v ČR •v letech 2008-2010 došlo k výraznému nárůstu počtu hlášených případů hepatitidy A (více než 1 tisíc případů ročně), s následným poklesem •v posledních desetiletích totiž významně klesla prevalence anamnestických protilátek proti viru hepatitidy A (anti-HAV IgG či celkových) v populaci, proto vznik epidemiologicky závažné situace (zejména prostřednictvím fekálně infikované vody či potravin, ale i vytvořením ohniska infekce v kolektivech s nižší hygienickou úrovní) bude pravděpodobně vést v naší republice k opakovaným epidemiím hepatitidy A •vakcinace proti HAV zatím stále není v České republice příliš častá, a proto zejména mladší skupiny obyvatelstva, které žily celý život v prostředí s minimálním výskytem infekce HAV, jsou vůči této infekci vysoce vnímavé • Prevence a profylace VH A •dobrá komunální a osobní hygiena üzajištění zásobování obyvatelstva nezávadnou pitnou vodou a potravinami a hygienické odstraňování splašků üdůkladné umývání rukou, zejména po použití sociálních zařízení •řada turisticky atraktivních zemí představuje z hlediska virových hepatitid A a E velké riziko. üdodržovat doporučení : „cook it, peeel it or forget it“ üinaktivované vakcíny ümožná je současná vakcinace proti hepatitidě A a B pomocí kombinované vakcíny ük zajištění dlouhodobé imunity proti hepatitidě A jsou nutné dvě dávky vakcíny podané v intervalu 6-12 měsíců Klinický obraz VH A •ID 15 – 50 dní •prodromy – hlavně horečka a GI symptomatologie •závažnost klinického průběhu závisí na věku (lehký průběh v dětství, těžší v dospělosti) •ikterická forma převažuje v dospělosti, anikterická v dětství •chronicita není možná • • j0209022 hepatitis a virus infection graph Sérologické nálezy u VH A Léčba akutních virových hepatitid •symptomatická ü tělesný a duševní klid ü dieta ü zákaz alkoholu a hepatoxických léků ü podpůrná terapie • j0318804 Hepatisi B Virus Virus hepatitidy B čeleď Hepadnaviridae, obalený DNA, 42 nm Virus hepatitidy B Obrázek1 Globální výskyt chronické infekce HBV Zdroj: WHO 2008 Virová hepatitida B ve světě •jeden z největších globálních zdravotnických problémů současnosti üvíce než 2 miliardy infikovaných během života ü350-400 miliónů chronicky infikovaných osob - Čína (125 milionů), Brazílie (3,7 milionu), Korea (2,6 milionů) , Japonsko (1,7 milionu), USA (více než 1 milion), Itálie (900 tisíc). ü50 tisíc úmrtí ročně na fulminantní hepatitidu, 0,5-1,0 milion na CIH nebo HCC üplošná vakcinace – 177 zemí světa (2008) • • j0186004 slide08.jpg slide06.png Epidemiologie VH B •Přenos infekce v rozvinutých zemích üsexuálním stykem ükontaminovanými jehlami a stříkačkami üorgánovými a tkáňovými transplantáty ükrví a krevními produkty üvertikálně •Kdo je především v riziku infekce v rozvinutých zemích? üpromiskuitní osoby üinjekční uživatelé drog • playmate_01 VH B v ČR •Česká republika patří mezi státy s nízkou prevalencí infekce HBV •v roce 2001 bylo virem hepatitidy B chronicky infikováno 0,56 % našich občanů – v současnosti? Určitě mnohem méně. •v posledních letech je u nás hlášeno 150-250 případů akutní hepatitidy B ročně, výkyvy jsou jen minimální a lze pozorovat trvalý trend k poklesu případů tohoto závažného onemocnění •je to důsledek dlouhodobé vakcinace významné části naší populace proti HBV üod roku 2001 se v naší republice plošně očkují děti - nejprve od 13. týdne života, od roku 2010 po zrušení očkování proti tuberkulóze od 9. týdne života, a 12leté děti (pokud nebyly očkovány již v kojeneckém věku) üpokračuje očkování rizikových skupin obyvatelstva (novorozenci HBsAg pozitivních matek, pacienti před zahájením hemodialyzační léčby, zdravotníci a další profese) započaté koncem 80. let minulého století • Prevence a profylaxe VH B •velmi účinná vakcinace proti infekci HBV je dlouhodobě dostupná ürekombinantní vakcíny üi kombinovaná vakcína proti HAV a HBV •hyperimunní imunoglobulin se podává novorozencům matek infikovaných HBV, po poranění neimunní osoby injekční jehlou či jiným předmětem kontaminovaným krví člověka s hepatitidou B a osobám s chronickou infekcí HBV, které podstoupily transplantaci jater Klinický obraz VH B •ID 30 – 180 dní (většinou 2 – 3 měsíce) •prodromy – hlavně chřipkové příznaky •ikterická forma: < 5 let < 10%, > 5 let (30–50%) •chronicita: novorozenci > 90%, děti 30-40%, dospělí 1-5% •fulminantní hepatitida: < 1% •mortalita na chronickou VH B: 15 – 25% j0136801 Outcome of Hepatitis B Virus Infection by Age at Infection (graph) Tíže onemocnění a pravděpodobnost přechodu do chronicity dle věku C:\Documents and Settings\admin\Desktop\slide_lib\png\Slide10.jpg C:\Documents and Settings\admin\Desktop\slide_lib\png\Slide11.jpg C:\Documents and Settings\admin\Desktop\slide_lib\png\Slide12.jpg S32584-031-f005 Downloaded from: Zakim and Boyer’s Hepatology (on 20 December 2006 12:53 PM) © 2005 Elsevier Přirozený vývoj chronické infekce HBV Léčba hepatitidy B Těžká protrahovaná nebo fulminantní akutní VH B •Antivirová léčba není většinou nutná •> 95% dospělých imunokompetentních pacientů se spontánně uzdraví •Několik malých studií ukázalo, že lamivudin zlepšuje přežití u pacientů s těžkou nebo fulminantní hepatitidou – většinou srovnání s historickými daty •Hlavní cíl léčby: zábrana vzniku jaterního selhání a nutnosti transplantace jater •Problém: nejednotná definice těžké nebo fulminantní hepatitidy B • Kondili LA, et al. J Viral Hepatitis 2004;11:427-431 Tillmann HL, et al. J Viral Hepatitis 2006;13:256-263 Hlavní cíl léčby chronické hepatitidy B •prodloužit délku života a zlepšit jeho kvalitu prostřednictvím prevence progrese do jaterní cirhózy, vzniku dekompenzace cirhózy a HCC •předpokladem pro dosažení tohoto cíle je trvalá suprese virové replikace spojená s redukcí histologické aktivity, což zmenšuje riziko vzniku cirhózy a HCC •infekce HBV nemůže být trvale eradikována vzhledem k persistenci cccDNA v jádrech infikovaných hepatocytů • EASL 2009, ČHS/SIL 2009 Současné možnosti léčby chronické hepatitidy B •Časově omezená léčba •pegylovaný interferon alfa-2a (Pegasys®) - 180 µg 1×týdně, 48 týdnů •konvenční interferon alfa-2a nebo alfa-2b (5MU denně, 10 MU 3 × týdně, 6 měsíců) Ømálo vhodných pacientů Ømenší účinnost u HBeAg negativních Ønevhodný u vysoké virémie a genotypů C a D Øřada kontraindikací a nežádoucích účinků Øcena Ø j0178242 j0286672 Současné možnosti léčby chronické hepatitidy B •Časově neomezená léčba, většinou trvalá üu HBeAg pozitivních 6-12 měsíců po sérokonverzi HBeAg/anti-HBe üu HBeAg negativních 6-12 měsíců po sérokonverzi HBsAg/anti-HBs •entecavir (Baraclude®) - 0,5 mg denně naivní, 1 mg denně rezistentní na LAM •tenofovir (Viread®) - 245 mg denně u naivních i LAM-rezistentních • Nárůst rezistence během léčby NA Studie měly různý design a různé cíle léčby EASL 2009, ČHS/SIL 2009 c_virus Virus hepatitidy C Čeleď Flaviviridae, rod Hepacivirus, obalený RNA virus 60 nm • Odhadem 160 milionů infikovaných HCV Evropa 8,9 millionu (1,3%) S. a J. Amerika 13,1 millionu (1,7%) Afrika 31,9 millionu (5,3%) Západní Pacifik 62,2 millionu (3,9%) Východní středomoři 21,3 millionu (4,6%) JV Asie 32,3 millionu (2,15%) HCV, hepatitis C virus. The World Health Organization has estimated that approximately 170 million persons are infected with HCV worldwide. The distribution of HCV infection is not uniform around the world. In most places, approximately 1% to 2% of the population is infected with HCV, but some regions, such as Egypt, are burdened with rates that range from 10% to 20%. HCV screening is the first step in identifying the 170 million HCV-infected persons worldwide. Epidemiologie HCV qCelosvětově üasi 160 milionů infikovaných üPrevalence 2,35% qEU ü7,3-8,8 milionů infikovaných ü2 × více než odhad v roce 1997 üprevalence 0,4-3,5% üvelké geografické rozdíly üvyšší výskyt na jihu a východě Evropy qČR ü2001 – prevalence 0,2%, každý 500. občan infikovaný • ü • Genotypy HCV •7 genotypů •Genotypy se vzájemně liší ve zhruba 30% sekvencí, subtypy ve 20% •G-1 – celosvětově nejčastější, Evropa 1b, USA 1a •G-2 – hlavně ve Středozemí •G -3a – v Evropě převládá mezi PWID (people who inject drugs) •G-4 – v Evropě narůstá výskyt mezi PWID •G-5,6 – v Evropě vzácné •G-7 – původ pravděpodobně ve Střední Africe, výskyt popsán v Kanadě a Belgii (již 2007) • • Distribuce genotypů HCV Epidemiologie hepatitidy C •přenos: ü krví a krevními produkty ü kontaminovanými jehlami a stříkačkami ü sexuálně (vzácně) ü vertikálně (vzácně) •Kdo je především v současnosti ohrožen VH C? ü injekční uživatelé drog •onemocnění je většinou diagnostikováno až v chronickém stadiu • j0281051 Pacienti se zvýšeným rizikem hepatitidy C Pnarkomani s parenterální aplikací drog (i když udávají třeba jen jednorázové experimentování s drogami) Ppříjemci krevních transfuzí a transplantátů před rokem 1992 (zejména hemofilici) Phemodialýzovaní pacienti Posoby operované před rokem 1992 - často dostaly krevní transfuzi a neví o tom (totéž platí i pro ženy, které rodily před tímto datem) Ptetovaní (zejména v amatérských podmínkách - na vojně, ve vězení), nebo s piercingem Ppo výkonu trestu odnětí svobody Pzdravotníci provádějící invazivní zákroky spojené s rizikem poranění a infikování od pacienta Posoby, které se poranily o pohozené injekční jehly nebo jiné nebezpečné nástroje s možnou kontaminací krví • Infekce HCV u IUD v ČR •2011 üodhad problémových uživatelů drog 40 200, z toho 38 600 injekčních ünárůst pervitinu (30 900), pokles opiátů (9 300) ünejvíce problémových uživatelů drog v Praze (8-10 000) a Ústeckém kraji (přes 6 000) üprevalence anti-HCV mezi IUD v ČR 15-70 % v závislosti na charakteristikách vyšetřovaných souborů, 15-40 % v nízkoprahových zařízeních üincidence HCV u IUD v minulém desetiletí 11-15 případů/100 sledovaných osob/1 rok Zdroj: Mravčík V, 2013 Incidence nově poznané infekce HCV mezi IUD v ČR Zdroj: Mravčík V, 2013 narkomani s VH0009 Dlhý J., Beneš Č. Interní medicína pro praxi 2007;9:462-464. Podíl IUD na celkovém počtu hlášených VH v různých krajích – EPIDAT 1996-2005 narkomani s VH0010 Dlhý J., Beneš Č. Interní medicína pro praxi 2007;9:462-464. Podíl osob ve výkonu trestu na celkovém počtu VH u IUD – EPIDAT 1996-2005 narkomani s VH0011 Dlhý J., Beneš Č. Interní medicína pro praxi 2007;9:462-464. Podíl IUD na celkovém počtu hlášených VH dle věku a dg – EPIDAT 1996-2005 Průběh virové hepatitidy C •Akutní hepatitida většinou asymptomatická - uniká pozornosti. •Pravděpodobnost přechodu do chronicity vysoká (40-50% až 90-100%). •Vyšší pravděpodobnost chronicity: avyšší věk avětší infekční dávka (transfuze versus injekční stříkačky) asoučasná infekce HBV, HIV aabusus alkohol aimunodeficity aasymptomatický, anikterický průběh akutní VH C, nízká maximální aktivita ALT, kolísání ALT. Průběh virové hepatitidy C ðu 10-20% pacientů s chronickou VH C se během 20-30 let vyvine cirhóza jaterní, u žen a infikovaných v dětství 1%-3% během 20-30 let ðdekompenzace CIH v 30% během 10 let, HCC vzniká ročně u 1-3 % cirhotiků, HCC bez CIH velmi vzácný ðvývoj do CIH závisí na řadě faktorů: üvěk (rychlejší progrese při infikování starších lidí) üalkohol üobezita üimunusuprese včetně koinfekce s HIV ükoinfekce s HBV ü j0084356 Serologic Pattern of Acute HCV Infection w/ Recovery Sérologické nálezy u akutní VH C Serologic Pattern of Acute HCV Infection w/ Progression to Chronic Infection Sérologické nálezy u chronické VH C Léčba hepatitidy C > • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Životní cyklus HCV a cíle pro DAA Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000. Vazba na receptor a endocytóza Fúze a odstranění obalu Transport a uvolňování (+) RNA Translation and polyprotein processing RNA replication Tvorba virionu Membranous web ER lumen • • • • • • • • • • LD • • • LD • • • • • • • • ER lumen LD • NS3/4 proteázové inhibitory NS5B polymerázové inhibitory Nukleosidové/nukleotidové Nenukleosidové *Role v životním cyklu HCV není zatím jasně známa NS5A* inhibitory Translace a tvorba polyproteinu DAAs, direct-acting antivirals; ER, endoplasmic reticulum; HCV, hepatitis C virus; LD, luminal domain. The elucidation of the life cycle of the hepatitis C virus (HCV) allowed for the identification of potential targets of antivirals that directly interrupt HCV replication. From the binding of the virus to the plasma membrane and its endocytosis through the membrane, all the way through uncoating and generating the membranous web to translation and replication, viral assembly, and transport and release again into the extracellular space, one may envision a variety of potential targets. The most obvious targets are the NS3/4 serine protease and the NS5B HCV polymerase. Therefore, our first DAAs have been protease inhibitors and nucleoside or nonnucleoside polymerase inhibitors. Also interesting was the recent discovery of NS5A inhibitors that are inhibitors of the NS5A protein. However, the function of this protein in the hepatitis C life cycle is not yet well understood. Therefore, the inhibitory drugs may help to elucidate the involvement of this protein in the HCV life cycle rather than vice versa. Léky pro léčbu infekce HCV üPEG-IFN alfa-2a, -2b üRibavirin üBoceprevir (BOC) – proteázový inhibitor 1. generace üTelaprevir (TVR) – proteázový inhibitor 1. generace üSofosbuvir (SOF) – od ledna 2014 – nukleotidový inhibitor NS5B polymerázy üSimeprevir (SMV) – od května 2014 – NS3/4A proteázový inhibitor – nová vlna 1. generace PI üDaclatasvir (DCV) - od srpna 2014 – NS5A inhibitor •Další léky budou pravděpodobně schváleny koncem roku 2014 nebo v roce 2015, což si vyžádá inovaci těchto doporučení. Současné možnosti léčby infekce HCV v ČR (září 2014) ünaivní pacienti – PEG +RBV üneúspěšně léčení pacienti – BOC nebo TVR + PEG + RBV – pouze v 17 centrech, limitovaný rozpočet üod 1.10.2014 velmi pravděpodobně trojkombinace i pro naivní pacienty ü ü •Tedy nedostupnost optimální terapie hepatitidy C v ČR! IFN-free režimy •Patří jim s velkou pravděpodobností budoucnost v léčbě chronické infekce HCV •Vysoká účinnost •Nízký výskyt nežádoucích účinků, a to zejména závažných •Krátká doba léčby •Již schválené kombinace üSOF+SMV, SOF+DCV – G1 üSOF+RBV – G2 üSOF+DCV – G3 • • Hepatitis D (Delta) Virus (photo and diagram) Virus hepatitidy D Satelitní virus, čeleď Deltaviridae, obalený RNA, 40 nm Epidemiologie VH D •samostatná virová hepatitida D neexistuje, vždy je nutná současná infekce HBV - vakcinace proti HBV chrání i před infekcí HDV •současná infekce je většinou závažnější než jen infekce HBV •HDV se přenáší parenterálně, především krví a krevními produkty a zvláště mezi injekčními uživateli drog, přenos HDV sexuálně nebo vertikálně je poměrně vzácný •vzhledem k rutinnímu vyšetřování dárců krve na infekci HBV a stále se rozšiřujícímu počtu osob vakcinovaných proti HBV je infekce HDV celosvětově na ústupu •infekce HDV v České republice vyskytuje jen výjimečně, ale je nutné na ni myslet u cizinců nebo našich občanů, kteří dlouhodobě pobývali v rizikových oblastech, zejména pokud tam dostali transfuze krve nebo podstoupili zákroky s rizikem přenosu HBV a/nebo HDV • Anti-HDV prevalence u HBsAg pozitivních osob (odhadem 15 000 000 osob s VH D) Rizzetto M. EASL 2009 Léčba hepatitidy D • •PEG-IFN nebo konveční IFN alfa, NA neúčinná •délka léčby pravděpodobně déle než 1 rok •kontrola účinnosti po 24 týdnech léčby kvantifikací HDV RNA •úspěšnost léčby není přesně známa •část pacientů se stane HDV RNA nebo dokonce HBsAg negativní a zlepší se jejich histologie • AASLD Guidelines 2009, EASL Guidelines 2009, ČR Guidelines 2009 Hepatitis E Virus (photo) Virus hepatitidy E Neobalený RNA virus, 27-34 nm, rod Hepevirus, čeleď Hepeviridae hepatitida E Rozšíření hepatitidy E Zdroj: CDC HEV0002 Genotypy HEV Purcell RH, Emerson SU. J Hepatol 48 (2008) 494-503 Epidemiologie VH E •genotypy 1 a 2 jsou striktně lidské üjsou virulentnější než ostatní genotypy HEV üpříčina sporadických onemocnění i velkých vodních epidemií v Asii, severní Africe (genotyp 1), Mexiku a centrální Africe (genotyp 2) üvůbec největší taková epidemie v novodobé historii je dokumentována z Číny - v letech 1986–1988 zde onemocnělo více než 120 000 lidí •genotypy 3 a 4 jsou lidské i zvířecí ürezervoárem infekce jsou především prasata, domácí i divoká, ale i jiná zvířata, například jeleni ügenotypy 3 a 4 jsou pravděpodobně méně virulentní než genotypy 1 a 2 üinfekce těmito genotypy viru probíhá u zvířat většinou asymptomaticky a klinický průběh onemocnění u lidí je zpravidla mírnější, než je tomu u infekcí genotypy 1 a 2 Epidemiologie VH E •sporadické infekce vyvolané genotypem 3 üEvropa (včetně ČR), Severní a Jižní Amerika, Japonsko, Tichomoří •infekce genotypem 4 üČína, Japonsko, Vietnam •jako 5. genotyp HEV se prozatímně označuje ptačí virus, jehož přenos na člověka nebyl dosud prokázán. •incidence hepatitidy E v naší republice kontinuálně narůstá – od 20 případů v roce 2003 až po více než 250 hlášených onemocnění v roce 2012 •přichází v ČR do úvahy jednak jako importovaná nákaza z rozvojových zemí, v současnosti však jasně převládají nákazy získané v tuzemsku •přenos kontaminovanou pitnou vodou nebo potravinami (zejména vepřové maso a zvěřina) • Covance 7 Promoření chovů prasat HEV Purcell R et al. Viral Hepatitis published by VHPB 2009; 18: 16-18 Rezistence HEV na teplo Teplota Čas Úprava masa Výsledek 56 °C 30´-60´ medium rare rezistence HEV 60 °C 60´ medium reziduální živý HEV 66 °C 10´-60´ medium well-cooked inaktivace HEV 70-71 °C 10´-60´ well done inaktivace HEV MC900411182[1] Feagins AR et al. Int J Food Microbiol 2008;123:32-37 Virová hepatitida E •HEV se může přenášet i vertikálně z matky na dítě, a to již intrauterinně •pravděpodobně se jedná o přenos ascendentní (ze stolice, přes porodní cesty na plod) a pravděpodobnost potratu, porodu mrtvého plodu či narození dítěte s vrozenou hepatitidou E je vysoká •velmi těžký průběh v těhotenství (mortalita matky nad 15-25 %) a u osob s těžkým chronickým jaterním onemocněním (hlavně u alkoholiků - mortalita 60-70 %) •zda existuje po prodělané VH E doživotní imunita není zatím známo •u imunosuprimovaných osob je možnost i chronické infekce (po transplantacích solidních orgánů, u onkohematologických pacientů při chemoterapii a HIV-pozitivních) •vakcinace ani pasivní imunizace nejsou zatím možné • • • • Snížení rizika infekce HEV •vakcína – pracuje se na ní, ale dosud není komerčně dostupná •běžná hygienická opatření – mytí rukou, nezávadná voda •nejíst nedostatečně tepelně zpracované maso üvepřové – známé epidemie v jižní Francii – klobásky „figatellu“ obsahující vepřová játra üzvěřina – jediný nezávislý faktor spojený s infekcí HEV v epidemii v Toulouse (38 případů infekce genotypem 3, 58 % chronicity, 68 % infikovaných jedlo zvěřinu vs. 47 % kontrol) Figatellu – játrová klobása (která to je?) gastronomie2 Figatellu – to je ona! Kliknutím na obrázek zavřete okno HEV Serology (graph) Sérologie VH E husa-tenisky Děkuji za pozornost! phusa@fnbrno.cz